Kistik fibrozis tedavisinde yenilikler Dr. Yasemin Gökdemir Marmara Üniversitesi Çocuk Göğüs Hastalıkları BD
Sunum Akış Planı 1-KF de geleneksel tedavi 2-Hava yolu sekresyonlarını azaltmaya yönelik tedavilerde yenilikler 3-İnfeksiyonların tedavisindeki yenilikler 4-Gen tedavisi 5-KFTR modülatörleri 6-Kişiye özel tedavi
Kistik fibrozis geleneksel tedavi 1-Solunum yolu tedavisi Havayolu temizliği Enfeksiyonların tedavisi Enflamasyonun tedavisi 2-Pankreas yetmezliği tedavisi Enzim replasmanı (Kreon) Yüksek kalorili diyet (kalori ihtiyacı yaşıtlarının %120-150 si) Yağda eriyen vitamin desteği, eser elementler Yetersiz tartı alımı: NG, ND besleme, PEG
KF de Havayolu Temizliği Tedavileri Göğüs fizyoterapisi Postural drenaj ve perküsyon PEP valve, flutter, acapella Fizyoterapi yelekleri Bronkodilatör tedavi (Salbutamol) Bronkodilatör etki ve siliyer fonksiyonlarda düzelme Havayolu mukusuna yönelik tedavi Dornase alpha Hipertonik salin
Mukolitik Tedavi N Asetil sistein etkisiz Tek mukolitik etkin ajan Dornase alpha Hastalık ağırlığından bağımsız olarak akciğer fonksiyonlarında iyileşme ve pulmoner alevlenme sıklığında azalma yapar Akciğer fonksiyon düşüşünü yavaşlatır Tedavi kesildiğinde ilaç etkisi devam etmez, bu nedenle tedavide devamlılık gereklidir J Cyst Fibros 2014
KF de enfeksiyonların tedavisi: KF da yaşa göre solunum mikroorganizmaları
KF de enfeksiyonların tedavisi Eradikasyon tedavisi: Kolonizasyonun geciktirilmesi ve akciğer hasarının önlenmesi Akut alevlenme bulguları varsa: İntravenöz betalaktam+aminoglikozid (2 hafta) tobramisin/kolistin nebul ve/veya siprofloksasin (3 ay) Akut alevlenme bulguları yoksa: Tobramisin nebul 28 gün Kolonizasyon tedavisi: Tobramisin/kolistin nebul
İnhale antibiyotik kullanımında optimal yaklaşım P. Aeruginosa ile infekte hastalar 28 günlük sikluslar şeklinde inhale antibiyotik alırlar. (0n-off) Bakteriyel supresyon için en uygun yaklaşım henüz bilinmemektedir. İnhale antibiyotik çeşidi arttıkça dönüşümlü kullanılması ile sürekli inhale antibiyotik tedavi imkanı ve direnç gelişiminin önlenmesi
KF de enflamasyon tedavisi Azitromisin Sistemik steroid İbuprofen
Azitromisin Mikrobiyolojik, immunmodülatör ve anti-inflamatuar, anti-viral, biyofilm oluşturmuş psödomonas ab duyarlılığını arttırır Kronik psödomonas kolonizasyonu olan hastalarda akciğer fonksiyonlarında iyileşme ve pulmoner alevlenme sıklığında azalma yapar P. Aeruginosa ile infekte olmayan 6 yaş altı çocuklarda da pulmoner alevlenme sıklığında azalma yapar. Kullanım süresi ile ilgili belirsizlikler ve dirençli mo.lar ile infeksiyon gelişme riski vardır.
Sunum Akış Planı 1-KF de geleneksel tedavi 2-Hava yolu sekresyonlarını azaltmaya yönelik tedavilerde yenilikler 3-İnfeksiyonların tedavisindeki yenilikler 4-Gen tedavisi 5-KFTR modülatörleri 6-Kişiye özel tedavi
Hava yolu sekresyonlarını azaltmaya yönelik tedavilerde yenilikler
Hipertonik Salin (%7)
Hypertonic saline in CF pulmonary exacerbations Elkins et al., NEJM 2006
4 ml 2x1 Hipertonik Salin (%7) ABD de 6 yaş üzerinde %66 sı kullanıyor Bronkospasm riski nedeniyle öncesinde ventolin inhalasyonu yapılmalı Ülkemizde mevcut ancak, SGK geri ödemesi yok
Inhaled Saline Infant Study (ISIS) KF infant ve 6 yaş altı çok merkezli çift kör randomize kontrollü çalışma 158 hasta, 12 ay 7 % ile 0.9 % salin Primer sonlanım noktası : Antibiyotik gerektiren pulmoner alevlenme İnfant pulmoner fonksiyon testi Sonuç: Pulmoner alevlenmede fark yok FEV0.5 de anlamlı fark var Tek merkezde LCI uygulandı. Hipertonik salin grubunda 48 haftalık tedavi sonrası izotonik saline göre anlamlı düzelme saptandı!! Arm 1 Arm 2 Isotonic saline Hypertonic saline month 0 2 4 6 8 10 12 ipft FTRosenfield M, JAMA. 2012
Kuru toz mannitol Mannitol 6 aydan uzun kullanımda FEV1 de artış QoL artışı ile ilgili kanıt yok. Mannitol tek başına veya Dornaz alfa ya ek olarak kullanıldığında faydalı olabilir. İleri çalışmalara ihtiyaç vardır. Nolan SJ, et al., Cochrane Database Syst Rev.2015
Kuru toz mannitol (Bronchitol) >6 yaş, 2x400 mg 40 mg kapsül (Sabah akşam 10 ar adet) Avrupa ve Avustralya da kullanılıyor Amerika da FDA onay vermedi Türkiye de endikasyon dışı rapor ile temin mümkün Tedaviye başlamadan önce mannitol tolerans testi Öncesinde bronkodilatör
Sunum Akış Planı 1-KF de geleneksel tedavi 2-Hava yolu sekresyonlarını azaltmaya yönelik tedavilerde yenilikler 3-İnfeksiyonların tedavisindeki yenilikler 4-Gen tedavisi 5-KFTR modülatörleri 6-Kişiye özel tedavi
KF akciğer infeksiyonun tedavisinde yenilikler 1- Yeni inhalasyon ve nebulizer cihazlar Akciğerde yüksek ilaç konsantrasyonu Tedavi süresinin kısalması 2-Yeni inhale antibiyotikler
KF de yeni anti-infektif tedaviler
FEV1 % Predicted Actual Change from Baseline (SE) İnhale Aztreonam 6 4 AZLI TIS 2 0-2 -4 Week: 0 2 4 8 12 16 20 24 AZLI/ TIS 28 Days AZLI/ TIS 28 Days AZLI/ TIS 28 Days
Aztreonam (Cayston) FDA onayı 2010, >6 yaş 75 mg (1 ml), 3x1 TOBI ile dönüşümlü Altera handset (1dak) ile kullanılıyor ABD de hastaların %42 si kullanıyor
Kuru toz tobramisin 6-21 yaş 95 hasta 2x1, 112 mg Plaseboya göre FEV1 de anlamlı artış
553 hasta 3 siklus halinde TIS veya TIP Benzer etkinlik ve güvenilirlik Hasta memnuniyeti TIP da 2 kat fazla
Kuru toz tobramisin (TOBI Podhaler) FDA onayı 2013 28 mg kapsül 2x4 kapsül En sık YE:öksürük
Colistimethate sodium kuru toz ve tobramisin nebul çalışması (Freedom çalışması) >6 yaş stabil 380 hasta 24 hafta %FEV1 6-12 yaş değişimi arası hastaların %80.6sı colobreathe tedavi modelini tercih ettiğini bildirdi!! Hasta memnuniyeti QoL (CFQ-R) Güvenilirlik Schuster A et al., Thorax 2013
Kuru toz kolistin (Colobreathe) 125 mg tb, 2x1 >6 yaş Günlük tedavi süresi 1 dakikadan az Turbospin ile 2012-Avrupa 2013-Amerika da onay aldı.
LS mean (± SE) İnhale Levofloksasin : Primer sonlanım noktası- Başlangıca göre FEV 1 % değişim 8.00 MP-376 240 mg BID TIS 6.00 4.00 2.00 0.00 2.00 4.00 Baseline Day 28 Day 56 Day 84 Day 112 Day 140 Day 168 Time (days) 28. günde TIS ile benzer etki LS mean difference 1.86, 95% CI (-0.66, 4.39) Elborn, J Cyst Fibros 2015
İnhale Levofloksasin (Quinsair, Aeroquin) 240 mg ampul, Zirela nebulizatör sistem ile Mart 2015-Avrupa Haziran 2015-Kanada onay aldı US-2016 ilk yarısında onaylanması bekleniyor. Yan etki: Öksürük, ağızda tat değişikliği
İnhale amikasin (Arikace) Faz 2 ve faz 3 çalışmaları tamamlandı
Vankomisin kuru toz (Aerovanc) Faz 2 çalışma devam ediyor 32 veya 64 mg 2x1
Sunum Akış Planı 1-KF de geleneksel tedavi 2-Hava yolu sekresyonlarını azaltmaya yönelik tedavilerde yenilikler 3-İnfeksiyonların tedavisindeki yenilikler 4-Gen tedavisi 5-KFTR modülatörleri 6-Kişiye özel tedavi
KFTR Defekt Tipleri Yok Prematür Regülasyon Cl iletimi Azalmış parçalanma bozuk bozuk sayı
KFTR mutasyonları gruplara göre dağılım Bosch B, Eur J Pediatr 2016
Gen tedavisinin amacı altta yatan temel defekti düzeltmektir!
Gen tedavisi Tüm mutasyon grupları için tedavi amaçlanıyor. Sağlıklı genin bir vektör aracılığı ile akciğere nebul yolu ile ulaştırılması planlanıyor. Aracı vektör-gen bileşiminin akciğerde küçük havayollarına ulaşmasında sorun var! Kalın balgam tabakası, mikrobiyolojik üremeler sağlam genin küçük hava yoluna ulaşımını engelliyor.
12 yaş ve üzeri 130 hasta Nebulize gen-lipozom kompleks veya %9 salin (plasebo) Her 28 günde 1 1 yıl süresince Primer sonlanım noktası: FEV1 deki % değişim
Sunum Akış Planı 1-KF de geleneksel tedavi 2-Hava yolu sekresyonlarını azaltmaya yönelik tedavilerde yenilikler 3-İnfeksiyonların tedavisindeki yenilikler 4-Gen tedavisi 5-KFTR modülatörleri 6-Kişiye özel tedavi
KFTR modifiye edici tedaviler Hücre yüzeyine ulaşan KFTR kanal sayısının arttırılması Potansiyatör tedavi Düzeltici tedavi
KFTR modülatörleri
G551D mutasyonunda ivakaftor tedavisi Plazma memranında zaten varolan ancak işlevi bozuk olan KFTR kanallarının çalışmasını arttırır. AJRCCM 2013
34 hasta. 50 mg (<14 kg) veya 75 mg ( 14 kg) 2X1 Part A: 4 gün Part B: 24 hafta Primer outcome: Güvenlik Sekonder outcome: Ter testi, tartı, BMI ve boy Z-skor Ter testi, tartı ve BMI Z-skor da anlamlı düzelme 6 (%18) hasta ciddi kc enzim artışı Davis JC, Lancet Respir Med. 2016 Jan 20
Ivacaftor (VX-770) Kalydeco FDA onaylı (Şubat 2012) 6 yaş tb (2 x 150 mg) 2-6 yaş granül (2x 50-75mg) 311.000 $ /yıl
Potentiators (specific therapies for class III and IV mutations) for cystic fibrosis. 24 ve 48 haftalık her iki G551D faz 3 çalışması ile (n = 219) ivacaftor un 6 yaş üzerinde klinik üzerine iyileştirici etkisi olduğu kanıtlanmıştır Ivacaftor ΔF508 mutasyon (class II) (n = 140) da kullanımını destekleyecek kanıt yoktur. Ivacaftor un başka mutasyonlarda etkinlik çalışmaları devam etmektedir. Patel S, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Mar
G551D dışı Grup III Mutasyonlarda Ivacaftor (KONNECTION çalışması) KONNECTION study design De Boeck K, J Cyst Fibros.2014
G551D dışı Grup III Mutasyonlarda Ivacaftor (KONNECTION çalışması) De Boeck K, J Cyst Fibros. 2014
Kalydeco (Ivacaftor-VX 770) FDA Onayı alınan mutasyonlar: G551D G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P, G1349D. R117H
Ivacaftor diğer grup 4 mutasyonlarında etkin mi? Case report : P67L/F508del KFTR mutasyonlu erişkin > 1 yıl ivacaftor tedavisi sonrası belirgin klinik iyileşme Spirometrinin normale dönmesi Radyolojik yapısal değişikliklerde iyileşme Shatha Y et al Chest. 2015
6 yaş ve G551D-KFTR mutasyon FEV1 40%, 2X150 mg Primer sonlanım noktası: Yan etkiler Sekonder sonlanım noktası:akciğer fonksiyonları ve tartı 24 hafta kullanım: FEV1:5.5% ve 3.3 kg artış İyi tolere edildi
Ivacaftor tedavisi uyum 6 pediatrik, 6 yetişkin 11/12 tedavi kullanım hasta bildirimi = 100% Eczane verileri = 84% Elektronik monitor = 61% Doz aralığı = 16.9 saat Weekly EM medication dosing Weekly dosing Interval Siracusa, C et al. J Cyst Fibros 2015)
F508del-CFTR chloride transport (% of normal CFTR) Lumacaftor KFTR Düzelticisidir ve F508del/F508del mutasyonda KFTR nin membrana taşınmasını sağlar F508del-CFTR + CFTR corrector 40 30 P=0.0119 P=0.0288 + CFTR potentiator 20 10 P=0.0189 P=0.0033 0 No drug ivacaftor Alone lumacaftor Alone lumacaftor + ivacaftor Modified from Van Goor et al. PNAS 2011 53
F508del homozigot mutasyonda Lumacaftor ve İvacaftor tedavisi FEV1 de %2.6-4 artış, alevlenme sıklığında %20 azalma, tartı alımında anlamlı artış Wainwright C et al., NEJM 2015
Lumacaftor (VX-809) ve Ivacaftor(VX-770) Orkambi Mayıs 2015 te 12 yaş üzeri FDA onayı ve US da kullanılmaya başlandı 20 Kasım 2015 Avrupa da onay aldı
Lumacaftor-Ivacaftor kombine tedavisi ile ilgili 18 çalışma devam ediyor!!
Ataluren (PTC124): Premature Stop Codon (Grup I mutasyonlara) etkili Ribosome Productive translation 5 PTC +PTC124 -PTC124 Truncated protein Stop codon mrna 3 Ataluren Protein Ekspesyonunu Arttırır Schmitz A & Famulok M Nature 2007
Ataluren faz 3 çalışması sonuçları Relative Change in %FEV 1, Mean, SE 2 0-2 -4-6 -8 Week 48 = 3.0% p = 0.124 Ataluren (N=116) Placebo (N=116) 0 8 16 24 32 40 48-2.5% = 3.0% -5.5% Relative Change in %FEV 1, Mean, SE 2 0-2 -4-6 -8 Time, weeks Rowe S et al., Lancet Respir Med 2014
Grup I mutasyonda Ataluren faz 3 çalışması No Inhaled Antibiotics Week 48 = 6.7% p = 0.013* Any Inhaled Antibiotics Week 48 = 0.0% p = 0.88* 6 6 Ataluren (N=52) Ataluren (N=64) 4 Placebo (N=63) 4 Placebo (N=53) Yeni Çalışma: İnhale aminoglikozit kullanmayan KF li hastalarda 2 2 Change in %-Predicted FEV 1, Mean 0 0-0.2% Ataluren faz 3 etkinlik ve güvenilirlik çalışması başlandı -2-2 -4-6 -8 BL 8 16 24 32 40 48 Time, weeks = 6.7% -6.9% -4-6 -8 BL 8 16 24 32 40 48 Time, weeks -4.4% -4.4% Rowe S et al., Lancet Respir Med 2014
Kombine tedavi çalışmaları F508/F508 F508/gating F508/function F508/nonfunction VX-661 phase 3 program (Vertex) Ivacaftor-VX661 CFTR Corrector: VX-661 www.clinicaltrials.gov 60 Lumacaftor ile benzer etki mekanizması Yarı ömrü daha uzun Lumacaftora göre ilaç etkileşimi daha az Erken dönem nefes darlığına dair kanıt yok
Sunum Akış Planı 1-KF de geleneksel tedavi 2-Hava yolu sekresyonlarını azaltmaya yönelik tedavilerde yenilikler 3-İnfeksiyonların tedavisindeki yenilikler 4-Gen tedavisi 5-KFTR modülatörleri 6-Kişiye özel tedavi
Change in FEV1 Kişiye özel tedavi seçilmesi neden önemli? Lumacaftor + ivacaftor Bir hasta tedaviye cevap verirken diğer hasta neden cevap vermiyor?? Tedaviye yanıt veren hastaların ortak özellikleri belirlenmeli F508/F508 subjects, phase 2 study Boyle MP et al. Lancet Respir Med 2014 Nov;2(11):902-910 F508/F508 subjects, phase 2 study Boyle MP et al. Lancet Respir Med 2014):902-91
Kişiye özel tedavi modelleri Organoidler GI doku Havayolu hücreleri nasal hücreler Kök hücreler KF epiteli ile kaplanmış hasta hücresi 63
Kişiye özel tedavi Aplikasyon: Aktivite, semptom ve tedavi takibi Poliklinik takibi öncesi tedavi planlaması Araya giren faktörlerin monitörize edilmesi Hasta aktivasyonu ve uyum konusunda pozitif etki
Age (years) Sonuç: KF tanı ve tedavisindeki gelişmeler ile birlikte sağkalım artmaktadır... Kanada: 49.7 yaş Amerika: 41.1 yaş İngiltere: 43.5 yaş Centre care RCTs Personalized Medicine for CF 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1st pathologic description Mist tents Sweat chloride test developed Discovery of high salt in sweat 1st successful pregnancy Neonatal screening NPD and Cl transport CF gene identified HTS Azithromycin Inhaled Tobramycin rhdnase Inhaled colistin antipseudomonal antibiotics antistaphylococcal antibiotics Airway clearance Pancreatic Enzymes Ivacaftor Colobreathe Bronchitol TIP AZLI
Teşekkür ederim