Ebru ÜNSAL Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, ANKARA ÖZET Allerjik bronkopulmoner aspergilloz (ABPA) duyarlı kişilerde bronşiyal sekresyonlarda Aspergillus sporlarının yerleşmesi sonrası oluşan bir hipersensitivite reaksiyonudur. Olguların büyük bir kısmında etken Aspergillus fumigatus tur. Persistan astımlı veya kistik fibrozisli olgularda daha sık olarak görülür. Tanı klinik, radyolojik ve serolojik kriterlerle konur. Üst lobları etkileyen bronşektazi tanıda önemli bir kriterdir. ABPA beş klinik evrede değerlendirilir. Hastalığın şiddeti steroid bağımlı astım ve/veya yaygın fibrozisli bronşektazi ile yakından ilişkilidir. Sistemik steroidler tedavinin temelini oluşturur, ancak son yıllarda itrakonazolün de ABPA tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. ANAHTAR KELİMELER: ABPA, astım, kistik fibrozis SUMMARY ALLERGIC BRONCHOPULMONARY ASPERGILLOSIS Allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) is a hypersensitivity reaction occurring in sensitive patients after the colonization of Aspergillus spores in bronchial secretions. Aspergillus fumigatus is involved in the majority of ABPA cases. The disease is mostly seen in patients with persistent asthma or cystic fibrosis. Diagnosis of ABPA is based on clinical, radiological and serological criteria. Bronchiectasis in the upper lobes is an important criteria for the diagnosis. ABPA is observed in five clinical stages. The severity of the disease is related to steroid dependent asthma or/and diffuse bronchiectasis with fibrosis. Treatment is based on systemic steroid therapy. However, in the recent years it was shown that itraconazole is also effective in the treatment. KEY WORDS: ABPA, asthma, cystic fibrosis Allerjik bronkopulmoner aspergilloz (ABPA) duyarlı kişilerde bronşiyal sekresyonlarda Aspergillus sporlarının yerleşmesi sonrası oluşan bir hipersensitivite reaksiyonudur (1,2). Pepys tarafından tip 1 ve 3 immünolojik reaksiyon olarak öne sürülmüştür (3). Hastalık ilk olarak 1952 yılında, Hinson ve arkadaşları tarafından pulmoner infiltrasyonu, eozinofilisi ve balgamında Aspergillus hifaları olan astımlı hastalarda tariflenmiştir (4). ABPA persistan astımlı hastaların %1-2 sinde, kistik fibrozisli hastaların ise %10 unda görülmektedir (5,6). Aspergillus sporları doğada çürümüş organik materyaller, kirli alanlar ve otlar arasında yaygın olarak bulunur; kapalı ortamlarda ise nemli duvarlar ve tavanlarda bulunabilir ve 2-3 µ çapındaki sporların inhale edilmesi ve alveollere ulaşmasıyla pulmoner 99
Ünsal E. Aspergillus infeksiyonu başlayabilir (1,2). İnhale edilen sporlar tek başına hastalık oluşturmak için yeterli değildir, konakçının bağışıklık sistemi ve predispoze faktörler ABPA oluşumunda önemlidir. En sık etken Aspergillus fumigatus tur. A. niger, A. flavus, A. nidulans, A. oryzae, A. terreus ve diğer bazı mantarlar da nadiren ABPA gelişiminden sorumlu olabilir (1,7). İMMÜNOPATOGENEZ ABPA gelişiminde altta yatan faktörler halen net değildir. Genetik faktörler, mukus kalitesi, epitel hücre aktivasyonunun rolü ile Aspergillus un bronş penetrasyonu, oluşan inflamasyon ve destrüksiyon tam açıklanamamıştır. Genetik çalışmalar sonrasında HLA-DR2, HLA-DR5 genotipleri ABPA gelişimiyle ilişkili bulunurken, HLA-DQ2 pozitifliği olan kişilerde ise ABPA gelişimi için direnç olduğu bildirilmiştir (8,9). Ayrıca, kistik fibrozis transmembran iletkenlik regülatör [cystic fibrosis transmembrane conductor regulator (CFTR)] gen mutasyonu olan kistik fibrozisli hastalarda ABPA nın daha sık olduğu bulunmuştur (10). Aspergillus sporları inhale edildikten sonra bronşiyal sekresyonlarda çoğalır ve hifalar oluşturmaya başlar. Aspergillus antijenleri T ve B-hücreleri güçlü olarak aktive eder (Şekil 1). Özellikle CD4 Th2 lenfosit aktivasyonun ABPA nın patogenezinde rol oynadığı düşünülmektedir (2,8,11). Aspergillus a karşı oluşan immünolojik reaksiyon sonrası interlökin (IL)-4, IL-5 salınımı artar. İnterlökinlerin ise IgE, IgA ve IgG sentezini, mast hücre çoğalmasını ve eozinofil aktivasyonunu stimüle ettiği gösterilmiştir (12). Özellikle IL-4 ün lokal salınımıyla total IgE düzeyinin arttığı düşünülmektedir. Aspergillus spesifik IgE ve IgA düzeyleri bronkoalveoler lavaj (BAL) da serumdan yüksek bulunmuş ve bu antikorların lokal salınımı olabileceği de öne sürülmüştür (13). ABPA da bronşektazi nötrofil ve eozinofillerin lokal göçüyle de meydana gelir. Bronşektazinin yaygınlığı ise balgam eozinofil ve nötrofil sayısıyla koreledir (14). Ayrıca, eozinofillerden salınan majör bazik protein, eozinofil katyonik protein ve eozinofil peroksidaz direkt doku hasarına ve astım oluşumuna katkıda bulunur (15). Gibson ve arkadaşları, IL-8 in de ABPA da doku hasarı gelişiminde anahtar rol oynayabileceğini ileri sürmüşlerdir (16). Dokuların patolojik olarak incelenmesi tanı için gerekli değildir. Bronşiyal örnek alınan hastalarda ise bronş ağacının dilate ve makrofaj, eozinofil, Charcot-Leyden kristalleri içeren mukus tıkaçları ile dolu olduğu görülmüştür. Bronş duvarı inflamatuvar hücrelerle infiltre ve bazal membran kalındır (17). Genetik anomaliler Astım, kistik fibrozis Hücresel ve hümoral cevap AF CD4+Th-2 lenfositler Proteolitik enzim Aktive epitel hücresi Bronş lümeni AF nin bronş duvarına penetrasyonu IL-4, IL-13 GM-CSF CD23, CD86 B hücreler IL-5 Eozinofiller Nötrofil göçü Bronş hasarı IL-6, IL-8, MMP-9 IgG, IgA, IgE/AF AF: Aspergillus fumigatus. Şekil 1. ABPA da immünopatogenez (2). 100
KLİNİK, RADYOLOJİK ve LABORATUVAR BULGULARI ABPA en sık olarak genç erişkin dönemde ortaya çıkar. Çocukluk döneminde de bildirilen olgular vardır (18). Başlıca klinik bulgular; nefes darlığı, öksürük, mukus tıkaçları içeren balgam, ateş, göğüs ağrısı ve hemoptizidir (19). Hastalarda astım ve pnömoni atakları olabilir. Özellikle kistik fibrozisli hastalarda atak sırasında kilo kaybı, balgam miktarı ve pürülansında artış görülebilir. Hastaların çoğu rinit, konjunktivit, atopik dermatit gibi allerjik reaksiyonlar tarifler (2). ABPA da tanı klinik, serolojik ve radyolojik kriterlerle konur. Majör ve minör tanı kriterleri Tablo 1 de gösterilmiştir (15). Ancak son yıllarda başlıca sekiz tanı kriteri ileri sürülmüştür; astım, santral bronşektazi, pulmoner infiltrasyon, total serum IgE yüksekliği, Aspergillus spesifik IgE yüksekliği, Aspergillus a karşı presipitan antikor pozitifliği, periferik eozinofili ve Aspergillus a karşı erken cilt reaksiyonu. Ancak bu kriterlerden pulmoner infiltrasyon ve kan eozinofilisi esas tanı kriteri olmayıp, yalnızca hastalığın akut fazında ve atak sırasında bulunabileceği de belirtilmektedir (2). Kistik fibrozisli hastalarda ise son yıllarda ABPA tanı kriterleri şu şekilde belirtilmiştir (20): 1. Öksürük, balgam, egzersiz intoleransı veya solunum fonksiyon testlerinde azalma, 2. Aspergillus a karşı erken cilt reaksiyonu, 3. Total serum IgE > 1000 ng/ml, Tablo 1. ABPA için majör ve minör tanı kriterleri. Majör kriterler Astım Proksimal bronşektazi ve pulmoner infiltrasyon Perferik kan eozinofilisi Total IgE yüksekliği (> 1000 ng/ml) Aspergillus spesifik IgE ve IgG yüksekliği Aspergillus a karşı presipitan antikorlar Minör kriterler Aspergillus içeren mukoz tıkaç Geç deri reaksiyonu 4. Aspergillus a karşı presipitan antikor pozitifliği, 5. Akciğer grafisinde patolojik bulgu olması. Üst lobları etkileyen bronşektazi tanıda önemli bir kriterdir. Ancak tanı ve takip sırasında bronşektazisi olmayan olgular da mevcuttur, bunlar seropozitif ABPA olarak değerlendirilir ve tanı diğer kriterlere dayanarak konur (21). Ayrıca, astımlı olmayan ABPA olguları da vardır. Konjenital immünyetmezlik sendromlarında (hiper-ige sendromu), kronik granülomatöz hastalıklarda da ABPA gelişme riski artmıştır (22,23). ABPA da en belirgin radyolojik bulgular bronşektazi ve pulmoner infiltrasyondur. Bronşektazi sıklıkla silendirik, santral ve proksimaldir. Yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografinin bronşektazi tanısında duyarlılığı yüksektir. Pulmoner infiltrasyonlar ise geçicidir. Genellikle üst lob tutulumu olmakla birlikte alt loblar da etkilenebilir. Radyolojik olarak diğer bulgular ise sekresyonla dolu bronşların neden olduğu eldiven parmağı görünümü, tren rayı görünümü, lober kollaps ve lokal konsolidasyondur (24,25). Plevral efüzyon ve kalsifiye olan mukus tıkacı nadir olarak bildirilmiştir. Pulmoner fibrozis, pnömotoraks ve kaviteler ise son dönem ABPA da görülmektedir (25-27). Tanı ve hastalığın takibinde solunum fonksiyon testleri yararlıdır, ancak tedaviye cevabı değerlendirmede tek başına yeterli değildir. Hava yolu obstrüksiyon bulguları belirgindir. Ancak pulmoner fibrozis gelişen olgularda restriktif solunum fonksiyon bozukluğu ve difüzyon kapasitesinde düşme gözlenir (28). Kumar ve arkadaşları ABPA yı üç grup altında incelemişlerdir; bronşektazinin olmadığı seropozitif ABPA, santral bronşektazili ABPA ve santral bronşektaziyle birlikte diğer radyolojik bulguları içeren AB- PA. Solunum fonksiyon testleri ilk grupta hafif, ikinci grupta orta derece, son grupta ise ileri derecede bozulmuştur. Eozinofil sayısı ve spesifik IgE düzeyi üçüncü grupta en yüksek seyretmektedir. Böylece seropozitif ABPA hastalığın hafif formu olarak değerlendirilmiştir (29). EVRE ve TEDAVİ ABPA beş klinik evrede değerlendirilir. Hastalığın evreleri Tablo 2 de gösterilmiştir (30). Tedavi evreye göre değişmektedir. Sistemik steroidler tedavi- 101
Ünsal E. Tablo 2. ABPA da klinik evreler. Evreler Klinik bulgular Seroloji Radyoloji Evre I Nefes darlığı, öksürük, balgam, Total IgE (+++) Pulmoner infiltrasyon var ateş, göğüs ağrısı, hemoptizi (periferik eozinofili olabilir) Evre II Asemptomatik veya stabil astım Total IgE normal veya yüksek Pulmoner infiltrasyon yok Evre III Akut evre semptomları veya Total IgE (+++) Pulmoner infiltrasyon var asemptomatik (periferik eozinofili olabilir) Evre IV Persistan ciddi astım Total IgE normal veya yüksek Pulmoner infiltrasyon var/yok Evre V Ciddi dispne ve siyanoz Total IgE normal veya yüksek Yaygın bronşektazi, fibrozis, kavite nin temelini oluşturur. Önerilen tedavi; 0.5 mg/kg/gün prednizolon dozunu iki hafta süreyle vermek ve altı-sekiz haftada dozu azaltarak kesmektir (31). Hastalar tedavi süresince klinik ve radyolojik olarak takip edilmelidir. Ancak olguların 1/3 ünde klinik bulgular olmadan da infiltrasyon ortaya çıkabilir. Özellikle serumda total IgE düzeyi takibi önemlidir. İlk yıl altı-sekiz haftada bir takip önerilmektedir, çünkü total IgE düzeyi yüksek seyredenlerde atak riski daha fazladır. Akut dönemde kortikosteroidlere cevap iyidir ve erken tedaviyle bronş destrüksiyonu önlenebilir. Yüksek olan total IgE düzeyi altı haftalık sürede yavaş yavaş düşer (2). Steroidlerin ilerleyici bronş destrüksiyonunu engellediğine dair kanıt olmadığı için uzun dönem steroid tedavisi önerilmemektedir. Ayrıca, yüksek doz steroid tedavisi alırken atak gelişen ABPA olguları bildirilmiştir (32). Hastada altı aylık süre boyunca atak gelişmezse remisyon olarak kabul edilir. Evre IV te ise hastalarda steroid bağımlı astım vardır. Bu evrede hastayı stabilize edecek minimal steroid dozu verilmelidir. Ayrıca, steroide sekonder osteoporoz da akılda tutulmalıdır. Pulmoner fibrozis evresinde ise hava yollarında Staphylococcus aureus ve/veya Pseudomonas aeruginosa kolonizasyonu ve tekrarlayan solunum sistemi infeksiyonları olabilir. Prognoz kötüdür. Steroid tedavisinin etkinliği ise düşüktür (2). Lee ve arkadaşları, 17 evre V ABPA lı hastayı beş yıl boyunca takip etmiştir. Tüm hastalarda astımı kontrol altına almak için uzun dönem steroid tedavisine gerek olduğunu ve FEV 1 düzeyi 800 ml nin altında olanlarda prognozun kötü olduğunu bildirmişlerdir (33). ABPA tedavisinde birçok antifungal ilaç (amfoterisin B, ketokonazol, nistatin, natamisin, klitromazol) denenmiş, ancak hiçbirinin tedavide etkinliği gösterilememiştir; aksine ciddi yan etkiler ortaya çıkmıştır (34). Ancak son yıllarda itrakonazol ABPA tedavisinde etkili olduğu gösterilmiş bir ilaçtır. İtrakonazolün hava yollarında antiinflamatuvar etkisi gösterilmiş, itrakonazol verilen hastalarda atak sıklığının azaldığı, steroid dozunun düştüğü görülmüştür (32,35,36). Son yıllarda yapılan bir metaanalizde ise itrakonazolün 200 mg/gün dozunda en az 16 hafta süreyle verilmesi önerilmektedir. Ancak uzun dönemde ilaca direnç gelişebileceği de belirtilmektedir (37). KAYNAKLAR 1. Zander DS. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: An overview. Arch Pathol Lab Med 2005;129:924-8. 2. Tillie-Leblond I, Tonnel AB. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Allergy 2005;60:1004-13. 3. Pepys A. Hypersensitivity diseases of the lung due to fungi and organic dusts. In: Karger S, ed. Monographs in allergy. Basel (Switzerland), 1969. 4. Hinson KF, Moon AJ, Plummer NS. Bronchopulmonary aspergillosis; a review and a report of eight new cases. Thorax 1952;7:317-33. 5. Greenberger PA, Patterson R. Allergic bronchopulmonary aspergillosis and the evaluation of the patient with asthma. J Allergy Clin Immunol 1988;81:646-50. 6. Knutsen A, Slavin RG. Allergic bronchopulmonary mycosis complicating cystic fibrosis. Semin Respir Infect 1992;7:179-92. 7. Chakrabarti A, Sethi S, Raman DS, Behera D. Eight-year study of allergic bronchopulmonary aspergillosis in an Indian teaching hospital. Mycoses 2002;45:295-9. 8. Chauhan B, Santiago L, Kirschmann DA, et al. The association of HLA-DR alleles and T cell activation with allergic bronchopulmonary aspergillosis. J Immunol 1997; 159:4072-6. 9. Chauhan B, Santiago L, Hutcheson PS, et al. Evidence for the involvement of two different MHC class II regions in susceptibility or protection in allergic broncho- 102
pulmonary aspergillosis. J Allergy Clin Immunol 2000; 106:723-9. 10. Marchand E, Verellen-Dumoulin C, Mairesse M, et al. Frequency of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene mutations and 5T allele in patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis. Chest 2001;119:762-7. 11. Walker CA, Fitzharris P, Longbottom JL, Taylor AJ. Lymphocyte sensitization to Aspergillus fumigatus in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Clin Exp Immunol 1989;76:34-40. 12. Schuyler M. The Th1/Th2 paradigm in allergic bronchopulmonary aspergillosis. J Lab Clin Med 1998;131:194-6. 13. Greenberger PA, Smith LJ, Hsu CC, et al. Analysis of bronchoalveolar lavage in allergic bronchopulmonary aspergillosis: Divergent responses of antigen-specific antibodies and total IgE. J Allergy Clin Immunol 1988;82:164-70. 14. Wark PA, Saltos N, Simpson J, et al. Induced sputum eosinophils and neutrophils and bronchiectasis severity in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Eur Respir J 2000;16:1095-101. 15. Rochester CL. The eosinophilic pneumonias. In: Fishman AP, ed. Pulmonary diseases and disorders. 3 rd ed. New York: Mc Graw Hill, 1998;1133-50. 16. Gibson PG, Wark PA, Simpson JL, et al. Induced sputum IL-8 gene expression, neutrophil influx and MMP-9 in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Eur Respir J 2003;21:582-8. 17. Fraser R, Muller N, Colman N, Paré P. Fungi and actinomyces. In: Fraser RS, Paré PD, eds. Diagnosis of diseases of the chest. Philadelphia: Saunders Company, 1999;875-978. 18. Slavin RG, Laird TS, Cherry JD. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in a child. J Pediatr 1970;76:416-21. 19. Tonnel AB, Gosset P, Wallaert B. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. In: Michel FB, Bousquet J, Godard P, eds. Highlights in asthmology. Berlin: Springer-Verlag, 1987;58-65. 20. Stevens DA, Moss RB, Kurup VP, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis-state of the art: Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference. Clin Infect Dis 2003;37:225-64. 21. Greenberger PA, Miller TP, Roberts M, Smith LL. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with and without evidence of bronchiectasis. Ann Allergy 1993;70:333-8. 22. Berkin KE, Vernon DR, Kerr JW. Lung collapse caused by allergic bronchopulmonary aspergillosis in nonasthmatic patients. Br Med J (Clin Res Ed) 1982;285:552-3. 23. Eppinger TM, Greenberger PA, White DA, et al. Sensitization to Aspergillus species in the congenital neutrophil disorders chronic granulomatous disease and hyper-ige syndrome. J Allergy Clin Immunol 1999;104:1265-72. 24. Reiff DB, Wells AU, Carr DH, et al. CT findings in bronchiectasis: Limited value in distinguishing between idiopathic and specific types. Am J Roentgenol 1995; 165:261-7. 25. Mintzer RA, Rogers LF, Kruglik GD, et al. The spectrum of radiologic findings in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Radiology 1978;127:301-7. 26. Murphy D, Lane DJ. Pleural effusion in allergic bronchopulmonary aspergillosis: Two case reports. Br J Dis Chest 1981;75:91-5. 27. Neeld DA, Goodman LR, Gurney JW, et al. Computerized tomography in the evaluation of allergic bronchopulmonary aspergilllosis. Am Rev Respir Dis 1990;142:1200-5. 28. Nichols D, Dopico GA, Braun S, et al. Acute and chronic pulmonary function changes in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Am J Med 1979;67:631-7. 29. Kumar R. Mild, moderate and severe forms of allergic bronchopulmonary aspergillosis: A clinical and serologic evaluation. Chest 2003;124:890-2. 30. Patterson R, Greenberger PA, Radin RC, Roberts M. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: Staging as aid to management. Ann Intern Med 1982;96:286-91. 31. Safirstein BH, D'souza MF, Simon G, et al. Five-year follow-up of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Am Rev Respir Dis 1973;108:450-9. 32. Salez F, Brichet A, Desurmont S, et al. Effects of itraconazole therapy in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Chest 1999;116:1665-8. 33. Lee TM, Greenberger PA, Patterson R, et al. Stage V (fibrotic) allergic bronchopulmonary aspergillosis. A review of 17 cases followed from diagnosis. Arch Intern Med 1987;147:319-23. 34. Fournier EC. Trial of ketoconazole in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Thorax 1987;42:831. 35. Stevens DA, Schwartz HJ, Lee JY, et al. A randomized trial of itraconazole in allergic bronchopulmonary aspergillosis. N Engl J Med 2000;342:756-62. 36. Wark PA, Hensley MJ, Saltos N, et al. Anti-inflammatory effect of itraconazole in stable allergic bronchopulmonary aspergillosis: A randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2003;111:952-7. 37. Wark PA, Gibson PG, Wilson AJ. Azoles for allergic bronchopulmonary aspergillosis associated with asthma. Cochrane Database Syst Rex 2003;3:CD001108. Yazışma Adresi Ebru ÜNSAL Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Keçiören-ANKARA e-mail: unsalebru73@yahoo.co 103