KIKIRDAK DOKU YENİLENMESİNDE DEVRİM YARATAN ÜRÜN

KIKIRDAK DOKU YENİLENMESİNDE DEVRİM YARATAN ÜRÜN

Kıkırdak dokunun yenilenmesini hızlandıran gelişmiş biyolojik doku iskelesi teknolojisi Tek basamaklı minimal invaziv kıkırdak yenileyici girişim Çoğu kıkırdak lezyonu vakalarında kullanıma uygun Mikrofraktür cerrahi tekniğine oranla daha fazla miktarda ve daha yüksek kalitede kıkırdak doku oluşumu Rendomize klinik çalışmalarda kıkırdak rejenerasyonunda gelinen en yüksek Standart

Kıkırdak rejenerasyonunu artıran BST-CarGel

BST-CarGel Tanımı BST-CarGel tek basamaklı kıkırdak doku tamiri esnasında tatbik edilen, kullanımı kolay hazır üründür BST-CarGel kitosan solüsyonu ve bir tamponlayıcıdan ibaret olacak şekilde hazırlanmış iki parça üründen oluşur. BST-CarGel ; Bone Marrow( kemik iliği) stimulasyonuyla uygulamaya hazır hale getirilmiş lezyona tatbik edilmeden önce hastanın kendi taze kanıyla karıştırılır.

BST-CarGel Ürün Hazırlaması ADD şişesinden.3 ml çekiniz. Çekilen solüsyonu damlalık mantığıyla MIX şişesinin içine koyunuz 1 ve 3. Basamaklar lezyon cerrahi olarak hazırlanırken steril olmayan hemşire tarafından yapılabilir. Kesinlikle çalkalamayın. Kımıldatmadan 1 dakika süreyle bekletin. Kıkırdak lezyonu hazır olduktan sonra 5ml taze hasta kanı çekilir. 6

Ö zel enjektör iğnesi yardımıyla hasta kanından tam 4.5ml. alarak MIX şişesine enjekte edilir. Hemen MIX şişesini 1sn çalkalayın. Kıkırdak lezyonuna damlalık mantığında aparatla yukarıdaki karışımdan ( taşırmadan) uygulayınız ve 15 dakika bekleyiniz, sonrasında bu karışımın kıkırdak lzyonunda tamamen implante olmasını sağlayını z İkinci bir enjektör iğnesi yardımıyla BST-CarGel ve hasta kanını içeren şişeden 4 ila 5 ml arasında çekiniz. BST-CarGel ile birlikte verilmeyen ama bulunması gerekli olan materyaller Üzerinde.1ml derecelendirmeler olan steril 1.ml lik enjektör ve 26 G enjektör Iğnesi 2 adet.2 μm filter membranlı yayma iğnesi ( dispensing needle).5 ml lik derecelendirmeye sahip 5.ml 2 adet steril enjektör Bir adet steril filebotomi iğnesi Bir adet 18G steril enjektör iğnesi Fizyoterapi Program Özeti Standart diz sabitleyici ilk 24 saat, ondan sonra da 14 gün boyunca geceleri ve tüm hareketler süresince 6-8 hafta arası işlem görmüş dizle ağırlık taşımanın yasaklanması 12 hafta boyunca sık fizyoterapi 12 ay boyunca da yüksek eforlu hareketlerden uzak kalma

Bone Marrow Stimulasyonunda Problemler Standart kemik iliği stimulasyonunun bazı temel aşamaları; kıkırdak doku rejenerasyonunun başarısını engelleyebilir: Kan pıhtılaşması orjinal volümün %5 si oranında geriye çekilir. Kıkırdak lezyonunda kan pıhtılaşmasının zayıflığı Yenileme süreci için gerekli olan kan bileşenlerinin yetersiz miktarda olması BST-CarGel Bilimsel dayanağı Kemik İliği Stimulasyonundan sonra volümlü,yapışkan ve fiziksel stabiliteye sahip kan pıhtılaşması temin etmek suretiyle kıkırdaktaki lezyonda kan pıhtılaşmasının miktarını artırarak ve varlığını geliştirmek kıkırdak dokunun yenilenmesini (tamirini)geliştirecektir. BST-CarGel;bir basamaklı bir işlemle ve kemik iliği stimulasyon prosesi ile birlikte kıkırdak doku tamirini sağlayan ilk seçenektir.biyopolimer kitosan içeren Bu doku iskelesi ; daha önceden tespit edilip hazırlamış kıkırdak lezyonuna;hastadan alınan kanla karıştırılarak implante edilir ve lezyonun büyüklüğü ya da şekline bağlı olmadan orada pıhtı oluşturarak kıkırdak doku tamiri gerçekleştirir. BST-CarGel ingeliştirilmiş yapışkanlığı; oluşan pıhtıya ilikteki erişim noktalarından hareketle iyileşme için gerekli olan kan komponentlerini temin edecek şekilde iyileşme sürecini aktive eder. BST-CarGel tedavisi cerrahların Standart Kemik İliği Stimulasyonsırasında karşılaşacakları tehlikeden kaçınmalarını sağlar.( pıhtılaşmanın başlangıçtaki miktarından kaynaklanan) Ve hyaline karakteristiklerinin daha da geliştirilmesiyle sonuçlanan,tamir görmüş kıkırdak doku miktarının artmasını sağlar. BST-CarGel a novel chitosan-based liquid bioscaffold that is mixed with fresh autologous whole blood prior to implantation in a debrided cartilage lesion that has been surgically prepared with Bone Marrow Stimulation.

BST-CarGel Temel Çalışma Prensibi BST-CarGel etki etme mekanizması 3 evrelidir: Kıkırdaktadaki lezyonun kan pıhtısını fiziksel olarak stabilize etmek üzere bir doku iskelesi gibi davranır. Normal pıhtılaşmanın yeniden oluşumuna izin verirken pıhtı retraksiyonunu( büzüşme) engeller Kıkırdak lezyon yüzeyine yapışır. Hoemann et al., Osteoarthritis Cartilage 27 Hoemann et al., J Bone Joint Surg Am 25 Geliştirlmiş ikincil iyileşme Vakaları Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar,bst-cargel in etki mekanizmasının etkjinliğini bilimsel olarak desteklerken aynı zamanda, bu mekanizmanın kıkırdak doku tamirinin ilk fazlarında; geleneksel yara iyileşme proseslerini de aşağıda görüleceği şekilde geliştirdiğini göstermektedir: Artan enflammatuar aktiviteyle birlikte, kemik iliği türevli stromal hücre toplanması. Tamir edilen kıkırdak dokuda kanlanmanın artması Subkondrial kemik yeniden biçimlenmesinin ve intramembranöz kemik formasyonunun artması. Chevrier et al., Osteoarthritis Cartilage 27 Bu etkiler,aralarında tavşanlar ve koyunların da olduğu birçok hayvan türünde BST-CarGel tedavisi sonrası gözlemlenmiş olup,aşağıdaki sonuçlar izlenmiştir: Daha iyi entegre edilmiş yenilenmiş kıkırdak dokusuyla daha fazla kıkırdak lezyonunda dolum sağlanması Kondrojenik fenotip hücrelerle beraber daha fazla sellüler kıkırdak doku tamiri Tamir edilen dokuda glikozamino glikanların varlığında artış Tamir edilen dokuda tip II kolajen dokusunda artış Daha gözenekli ve kanlanması artmış subkondrial kemik yapısı Chevrier et al., Osteoarthritis Cartilage 27 Hoemann et al., Osteoarthritis Cartilage 27 Hoemann et al., J Bone Joint Surg Am 25 BST-CarGel 6 aylık koyunlarda yapılan tedavi Shive et al., Oper Tech Orthop 26 Safranin-O/Fast Green Staining SZ: Superficial Zone, TZ: Transitional Zone DZ: Deep Zone, TM: Tidemark

BST-CarGel Uluslararası Klinik Çalışmaları Çalışma yapılan yerler Canada Halifax Calgar y New Westminster Vancouver Winnipeg Ottawa Oakvill Toronto Hamilton London Montreal Greenfield Park Quebec City St-Eustache Spain Madrid Barcelona Gijon South Korea Seoul

BST-CarGel Uluslararası çalışmalar planlaması Kıkırdak tamiri konusunda ilki temsil eden bu randomize çalışmada en ileri metodolojilerle yapılan çalışmalar, buna 3 boyutlu kantitatif manyetik rezonans görüntülemede dahildir(mri). 12 aydaki Yapısal co-primer sınırlar Kıkırdak lezyonda kıkırdak doku tamirine bağlı dolma yüzdesi T2 mapping ile yenilenen kıkırdak doku kalitesi 12 aydaki sekonder sınırlamalar Western Ontario ve McMaster universitesi Artirit Indeksiyle belirtilen klinik gelişme Advers vakaların kaydedilme güvenlikleri Üçüncü dönem sınırlamalar( 12 ay) SF-36 ile yaşam kalitesi Destekleyici Yapısal Data Yenilenen kıkırdak dokunun T2 katmanlaşması 2. kontrol ve biyopsi Uluslararası kıkırdak doku tamiri birliği (ICRS) nin 2. Bakış artroskopisinin mikroskopik görüntüsü ICRS nin sellüler, komposizyon ve yapısal parametrelerle histolojik biopsileri

Kollojen organizasyonunda polarize ışık mikroskopisi Hastalar- Temel Karakteristikler 2 grupta toplanmış 8 hastanın demografik baz karakteristikleri benzerdi. Yaş, ırk, BMI, sigara içme alışkalığı ve aktivite benzerlikleri gibi 12 haftalık rehabilitasyon programına uyumda benzerdi. Her iki grupta aynı hasta karakterleri DEMOGRAPHI CS (n=8) BST-CarGel (n=41) Microfracture (n=39) yaş (years) Mean (SD) 35.1 (9.63) 37.2 (1.62) Min, Max 2-52 18-55 Cinsiyet, n (%) Male 23 (56.1%) 25 (64.1%) Female 18 (43.9%) 14 (35.9%) BMI (kg/m 2 ) Mean (SD) 27. (3.31) 25.2 (3.4) Fizyoterapi uyumu (12 hafta) Mean (SD) 28.4 (7.4) 27. (7.6) Lezyonların temel karakteristikleri Kantitatif MRI ile BST-CarGel daha büyük lezyonlara sahipti. Lezyon volümü Endpoint analizi için önceden belirlenmiş öncül değişkendi Lezyon alanı(cm 2 ) Lezyon Volum(cm 3 ) (cartilage+bone) 2 2.32 2 1.95 1 1.95.7 BST-CarGel Microfracture BST-CarGel Microfracture Maximum Lezyon Alanı BST-CarGel : 6.76 cm 2 Microfracture: 4.45 cm 2 BST-CarGel : n=41, Microfracture:

n=37

Co-Primer Endpoints S o n u ç l a r ı : M i k t a r İlk co-polimer sonuçlar BST-CarGel kıkırdak doku tamir miktarı 12 ayda miktar olarak yüksek bulundu 1 p=.15 95 Le si on % Fi ll 9 85 92.81 85.22 8 BST-CarGel Microfracture Co-Primer Endpoints S o n u ç l a r : Kalite Ikinci co-primer End-point sonucunda BST-Cargel kıkırdak doku 12 ay sonunda T2 MRI tarafından dogal kıkırdak yapısına yakın bulundu 9 85.4 T2 R el ax ati on Ti m e ( 7 7.46 5 p=.33 Reference Control T2 ~5ms 3 BST-CarGel Microfracture

BST-CarGel ile daha dayanıklı kıkırdak doku tamiri Microfracture grubu BST-Cargel e göre 5 kat daha fazla başarısızlık gösterir (Lesyon %dolu 8%) BST-CarGel Microfracture 35 35 N u m b er of pa tie 3 3 25 25 2 2 15 15 1 5 4.9% N u m b er of pa tie 1 5 24.3% 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 % Fill Distribution % Fill Distribution BST-CarGel için size önemli değildir Yapısal bir analiz sonucuna görekıkırdak lezyon boyutlari 2 cm2üstünde ve altında 2 ye ayrılır. BST-Cargel tedavisinde miktar ve alan önemli değildir, bu tedavi kalitesini etkilemez, özellikle 2 cm 2. Lesion % Fill Distributions Le si on > 2 c 14 12 1 8 6 4 n=22 14 12 1 8 6 4 n=16 Yenilenmiş doku miktarı Microfracture metoduna göre lezyon dolma oranı %8 daha fazla bulunmuştur. 2 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 BST-CarGel Lesion Fill (%) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 Microfracture Repair Tissue T2 Distributions Le si on > 2 c m 2 1 8 6 4 2 n=21 1 8 6 4 2 n=13 Yenilenen kıkırdak doku kalitesi T2 MRI değerleriyle oluşturulan histogramda da görüleceği gibi 2cm2 nin üstündede ( lezyon büyüklüğü) ; 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 The vertical dashed red line represents the control cartilage MRI T2 Value. T2 Relaxation Time (ms) Lezyonlarda benzer sonuçlar görüldü 2 cm 2.

KLINIK YARARLARI BST-CarGel ile 12 ayda WOMAC rakamlarına göre post-operative klinik gelişme sağlanmıştır. W O M A C Sc or e (M ax 3 72% Improvement Baseline Post-Op W 2 O 1 M A p.1 C Sc 1 or 5 e (M ax 15 38% Improvement p.1 Baseline Post-Op Ağrı Dayanıklılık 9 W O M A C Sc or e (M ax 6 3 69% Improvement p.1 Baseline Post-Op Fonksiyonel sınırlamalar Güvenlik BST-CarGel in kullanım güvenliği,kayıt altına alınmış advers vakalarının Microfracture dekilerle kıyaslanması olmuştur.

Biopsi Histolojisi Yapısal Parametreler BST-CarGel tedavisinin sonunda kıkırdak yapının13 ayda gösterdiği ve ICRS biyopsi histolojik değerlendirmesiyle bulunan gelişim değerleri Number of Improved ICRS I, 4 of 6 ICRS II, 1 of 14 ICRS Parameters Superior Structure Parameters BST-CarGel : n=2 Microfracture: n=17 Safranin-O Collagen II Collagen I Biopsy Histolojisi Hucresel Parametreler BST-CarGel tedavisinin sonunda kıkırdak yapının 13 ayda gösterdiği ve ICRS biyopsi histolojik değerlendirmesi gelişimi Superficial Zone (SZ) SZ Transitional Zone (TZ) BST-CarGel vs Microfracture TZ Number ICRS I, 4 of 6 of Improved ICRS II, 1 of 14 ICRS Parameters Deep Zone (DZ) DZ Superior Cellular Parameters BST-CarGel : n=2 Microfracture: n=17 Cell Viability Cell Distribution Cell Morphology

Hematoxylin/Eosin

Biopsy Collagen Organizasyonu Polorize ışık Mikroskopi yöntemiyle derecelendirilen ve 13 ayda kıkırdak dokusunda tespit edilen kolajen oluşumdaki gelişme 3.5 3. 2.5 P L M Sc or 2. 1.5 p=.3 1..5. BST-CarGel BST-CarGel : n=2 Microfracture: n=17 Microfracture BST-CarGel Vaka Raporu 41-year-erkek, BMI: 27 Chronic chondral lesion Lezyon buyuklüğü: 3.85 cm 2 Kıkırdak lezyon Debridman sonrası Microfracture sonrası Sayısal MRI sonuçları Lezyon % dolu: 97% Ortalama yenilenen doku T2: 58 ms 13 aylık 2. bakış

BST-CarGel s a t line therapy isfir a fir for most cartilage lesion sizes Novel scaffold-based BST-CarGel treatment results in superior cartilage repair Intended Use BST-CarGel is a medical device intended to promote hyaline cartilage regeneration when used in conjunction with the bone marrow stimulation technique for the repair of focal articular cartilage lesions. Treatment with BST-CarGel should be a one-time application administered through a mini-arthrotomy or by arthroscopic delivery performed by an orthopaedic surgeon properly trained in the technique.

\/&'.. Piramal I Life Sciences Y knowledge action care Piramal Healthcare!Canada) Ltd. I Bio-Orthopaedics Division 475 boul. Armand-Frappier, Laval, Quebec, H7V 483, CANADA Phone:+1 45 686-2437 I Fax:+1 45 686-8952 www.bst-cargel.com C"X >

\al v