DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARININ SINIFLAMASI VE EPİDEMİYOLOJİSİ

DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARININ SINIFLAMASI VE EPİDEMİYOLOJİSİ Prof. Dr. H. Gül ÖNGEN, Prof. Dr. Benan MÜSELLİM Diffüz Parankimal Akciğer Hastalıkları (DPAH) ve İnterstisyel akciğer hastalıkları (İAH) eş anlamlı tanımlamalardır. Hastalığı daha iyi tanımlayan ve daha yaygın olarak kabul edilen terminoloji diffüz parankimal akciğer hastalıklarıdır. Bu bir şemsiye tanımlama olup 200 den fazla hastalığı kapsamaktadırlar. Tüm bilinen ve bilinmeyen etyolojik faktörlerin etkilediği akciğer alanı, alveol epitel hücreleri ve bazal membranı ile pulmoner kapiler endotel hücreleri arasında kalan, bağ dokusu ve fibroblastlardan zengin olan akciğer parankimidir. Bu alanda oluşan inflamasyon bazen geçici değişikliklere neden olurken, bazen de fibrozis, bronş duvarlarında traksiyon bronşektazileri gibi kalıcı değişiklere yol açmaktadır. Böylesine kalabalık bir grubun sınıflamasının yapılması gereklilik olduğu kadar da zordur. Bu güne kadar etyolojik özellikler ve histopatolojik bulgular esas alınarak çeşitli sınıflamalar yapılmıştır. Bu hastalıkların bazılarında klinik ve radyolojik özellikler benzerdir. Sınıflama Diffüz parankimal akciğer hastalıkları için farklı kriterler esas alınarak değişik sınıflamalar yapılmıştır. Etyolojik, histopatolojik, radyolojik özelliklere göre yapılmış olan bu sınıflamaların her birinin yetersiz kaldığı noktalar vardır. Yeni etyolojik nedenlerin belirlenmesi ve hastalığın patogenezinin bilinmeyen yönlerinin aydınlanması ile sınıflamalar güncellenmektedir. İlk sınıflama 1969 da Liebow ve Carrington tarafından yapılmıştır. İdiyopatik interstisyel pnömoniler (İİP) olarak tanımlanmış ve hastalık, Usual İnterstisyel pnömoni (UIP), bronşiyolitis obliterans interstisyel pnömoni ve yaygın alveoler hasar, deskuamatif interstisyel pnömoni (DIP), lenfositik interstisyel pnömoni (LIP) ve giant cell interstisyel pnömoni (GIP) olmak üzere beş gruba ayrılmıştır. Muller ve Colby ile Katzenstein 1997 de bu sınıflamada güncelleme yapmışlar ve LIP lenfoproliferatif hastalıklara, GIP de metal pnömokonyozlara 1

2 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARININ SINIFLAMASI VE EPİDEMİYOLOJİSİ ikincil olarak ortaya çıktıkları gerekçesiyle sınıflamadan çıkarılmıştır. Daha sonra sınıflamaya akut İnterstisyel pnömoni (AIP) ve son olarak tanımlanan nonspesifik İnterstisyel pnömoni (NSIP) eklenmiştir. UIP ve DIP sınıflamadaki yerlerini korumuştur. Ancak histopatolojik özelliklerin daha iyi tanımlanması ile yeni bir sınıflama gereksinimi oluşturmuştur ve 2002 yılında ATS ve ERS, ortak olarak hazırladığı ve halen de kullanılmakta olan sınıflama yapılmıştır (Şekil 1). Buna göre DPAH öncelikle dört ana gruba ayrılmıştır; 1-Etyolojileri bilinen parankim hastalıkları; 2-İdiyopatik İnterstisyel pnömoniler (İİP); 3-Granülomatöz hastalıklar ve 4-Diğerleri. İİP ler ise 7 alt gruba ayrılmıştır; IPF, NSIP, LIP, AIP, DIP, respiratuar bronşiyolit-interstisyel akciğer hastalığı (RB-ILD) ve kriptojenik organize pnömoni (KOP). Bu sınıflamanın önemli özelliği klinik, patolojik ve radyolojik bulgular dikkate alınarak yapılmış bir sınıflama olmasıdır (Tablo 1). Epidemiyoloji DPAH nın dünyadaki ve ülkemizdeki insidensi, prevalansı ve mortalitesine ilişkin yeterli sayıda, geniş ölçekli, güvenilir veri oldukça azdır. Birçok ülkede epidemiyolojik veriler genellikle ulusal mortalite istatistiklerinden elde edilmektedir. Bu kaynaklardan yararlanmanın en önemli sakıncası, hastalığın ICD kodlarının hekimler tarafından her zaman doğru girilmiyor olmasıdır. Bu hastaların ölümü çoğunlukla solunum yetersizliği, infeksiyon veya kardiyak nedenlerle olduğundan, DPAH Bilinen nedenlere bağlı hastalıklar İdiyopatik interstisyel pnömoniler Granülomatöz hastalıklar Diğerleri IPF IPF dışı NSIP KOP AIP LIP DIP RB-ILD IPF: Idiyopatik interstisyel fibrozis; NSIP: Nonspesifik interstisyel pnömoni; KOP: kriptojenik organize pnömoni; AIP: akut interstisyel pnömoni; DIP: bronşiyolitis obliterans interstisyel pnömoni ve yaygın alveoler hasar, deskuamatif interstisyel pnömoni; LIP: Lenfositik interstisyel pnömoni; GIP: Giant cell interstisyel pnömoni; RB-ILD: Respiratuar bronşiyolit-interstisyel akciğer hastalığı Şekil 1. DPAH hastalıklarının sınıflaması

DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARININ SINIFLAMASI VE EPİDEMİYOLOJİSİ 3 Tablo 1. İdiyopatik interstisyel pnömonilerin klinik, radyolojik ve patolojik sınıflaması Histolojik patern Klinik-radyolojikpatolojik tanı UIP IPF NSIP NSIP Organize pnömoni KOP Diffüz alveoler hasar AIP Respiratuar bronşiyolit RB-ILD DIP DIP LIP LIP hekimler çoğunlukla ölüm nedeni olan bu hastalıkların kodunu girmektedir. Bu da ölüme asıl neden olan DPAH nın istatistiklere yansımasını engellemektedir. Hastalıklara ait sağlıklı epidemiyolojik veriler ancak toplumsal tarama yöntemi ile elde edilebilir. Ancak DPAH açısından bakıldığında sarkoidoz ve pnömokonyoz, silikoz gibi bazı önemli meslek hastalıkları dışında bu yöntemle elde edilmiş epidemiyolojik veri yok denecek kadar azdır. Kayıt çalışmaları; hekimler tarafından ulusal veri bankasına kaydedilen olguların değerlendirilmesi ile yapılır ve önemlidir. Bu yöntemle New Mexico, Belçika, Almanya ve İtalya da veri elde edilmiştir. Ancak kayıt çalışmaları dahi bazen gerçeği yansıtamamaktadır. Vakayı kaydeden hekimin göğüs hastalıkları uzmanı, iç hastalıkları uzmanı ya da pratisyen hekim olmasına göre verilerin güvenliği değişir (2). Görüldüğü gibi diffüz parankim hastalıkları konusunda yapılmış az sayıda epidemiyolojik çalışmanın verilerinin toplanmasında kesin bir doğruluktan söz etmek olanaksızdır. 1994'te yayınlanan Coultas ın çalışmasında New Mexico, Bernalillo da ekim 1988 ile eylül 1990 arasındaki DPAH olguları prospektif olarak kaydedilmiştir. Bu olgular 4 yolla saptanmıştır. Göğüs ve aile hekimlerinden, hastane taburculuk kayıtlarından, ölüm belgelerinden ve patoloji raporlarından (otopsi raporları dahil) olmak üzere. Tanısı ekim 1988'den önce konmuş olan 258 prevalan olgu ve tanısı ekim 1988 den sonra konan 202 insident olgu saptanmıştır (3). Ancak bu çalışmada hastaların sadece %7 sinde histopatolojik tanı vardır. Ayrıca tanı koyan hekimlerin önemli bir bölümü aile hekimidir, bu sebeple hastaların %30 unda ayırıcı tanı yapılmamıştır. Bu çalışmada sarkoidoz olguların %12'sinde görülmüşken, hipersensitivite pnömonisi hiç bildirilmemiştir. Avrupa ülkelerinde elde edilen epidemiyolojik veriler, New Mexico verilerinden farklılıklar göstermektedir. Fransa, Belçika, Hollanda da yapılan çalışmada standart sorgu formları göğüs hastalıkları merkezlerine gönderilmiş, prospektif olarak Ocak 1992 ile Haziran 1996 arasında 20 merkezden 362 olgu kaydedilmiştir (4). Almanya dan bir kayıt çalışması yeni tanı almış hastaların prospektif bildirilmeleri ilkesi ile yapılmış ve bir yıl içinde 26 merkezden 234 DPAH hastası belirlenmiştir. Sonra çalışma 6 yıl daha sürdürülmüş ve toplam 1184 olgu kaydedilmiştir.

4 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARININ SINIFLAMASI VE EPİDEMİYOLOJİSİ İspanya da 1998-2000 yılları arasında, 29 devlet hastanesinden 34 göğüs hastalıkları uzmanının katıldığı prospektif çalışmada, hekimlere basit sorgu formu gönderilmiş ve bu yolla 807 olgu kaydedilmiştir (5). 2003 sonunda Yunanistan da Hellenic Thoracic Society diffüz parankim akciğer hastalığı ile özellikle ilgilenen göğüs hastalıkları merkezleri ile ilişkiye geçerek hem önceden tanı konulmuş yaşayan olguları, hem de yeni tanı koydukları vakaları standart sorgu formu ile bildirmelerini istemiştir. Bir yıl içinde 967 olgu kaydedilmiştir (6). Bu çalışmalardan sadece New Mexico ve Yunanistan çalışmasında diffüz parankim akciğer hastalıklarının prevalansı ile ilgili veri mevcuttur. New Mexico çalışmasında erkek ve kadın cinsiyet için ayrı prevalans değerleri verilmiş (sırasıyla 100000 de 81 ve 67), ancak genel prevalans verilmemiştir. Yunanistan çalışmasından elde edilen DPAH prevalansı ise 100000 de 17.3 tür (6). New Mexico da insidens erkeklerde 100000 de 32, kadınlarda 26 iken, İspanya çalışmasında genel insidens 100000 de 3.62, Yunanistan çalışmasında ise 4.63 bulunmuştur. Diffüz parankim hastalıkları içinde, en çok epidemiyolojik verinin, IPF ve sarkoidoz hastalığına ait olmasına karşın, bu hastalıklar için bile yapılmış büyük ölçekli çalışma yoktur. New Mexico çalışmasına göre IPF insidansının erkeklerde yılda 100000 de 10.7, kadınlarda 7.4 olduğu tahmin edilmektedir (7). Bir diğer epidemiyolojik çalışmada, İngiltere de 920 idiyopatik İnterstisyel fibroz olgusunun yaş ortalamasının 71 ve bunların %62 sinin erkek cinsiyette olduğu; 1019 sarkoidoz hastasının ise yaş ortalamasının 47 ve bunların %47 sinin erkek olduğu saptanmıştır. Bu kayıt çalışmasına göre İngiltere de IPF insidansının 100000 de 4.6, sarkoidoz insidansının ise 100000 de 5.0 olduğu sonucuna varılmıştır (8). Tahmini IPF prevelansı ise yılda 100000 de 2-29 arasında değişmektedir (6,9,10). Amerika Birleşik Devletleri nde ise tahmini IPF prevelansı 100000 de 14.0-42.7 olarak bildirilmiştir (11). IPF insidensi ve prevelansının etnik, coğrafik, kültürel ve ırksal faktörlerden etkilenip etkilenmediği de halen bilinmemektedir (7). Yakın bir geçmişe kadar, diffüz parankim akciğer hastalıkları insidansına ilişkin ülkemize ait hiçbir veri yoktur. Ancak Türk Toraks Derneği, Klinik Sorunlar Çalışma Grubu önderliğinde düzenlenen prospektif, çok merkezli (12 il, 24 araştırıcı) bir çalışmada 293 sarkoidoz olgusu bildirilmiş ve ülkemizde sarkoidoz insidansının 100000 de 4 olduğu saptanmıştır (12). Yine aynı ekibin düzenlediği bir diğer çalışma ise ülkemizde diffüz parankim akciğer hastalıklarının genel insidansını saptamak ve dağılımını öğrenmek amacı ile düzenlenmiştir. Bu kayıt çalışmasının veri derleme, değerlendirme süreci tamamlanmış ve şu an yayın aşamasındadır. Çalışmaya 19 ilden 33 merkez katılmıştır.

DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARININ SINIFLAMASI VE EPİDEMİYOLOJİSİ 5 Bu büyük ölçekli çalışmanın henüz yayınlanmamış sonuçlarına göre, tanısı yeni konmuş 2245 DPAH olgu bildirimi yapılmıştır. Olguların dağılımı ise şöyledir: nedeni bilinen parankim hastalıkları 535 (%23.8); granülomatöz hastalıklar 884 (%39.4); idiyopatik İnterstisyel pnömoni 532 (%23.7) ve diğer parankim hastalıkları 99 (%4.4). Ayrıca sarkoidoz olgularının % 37 ve IPF olgularının ise %19.9 olduğu saptanmıştır (13). KAYNAKLAR 1. American Thoracic Society/European Respiratory Society international multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Crit Care Med 2002; 165: 277-304. 2. Demedts M, Wells AU, Anto JM, et al. Interstitial lung diseases: an epidemiological overview. Eur Respir J 2001; 18: 2-16. 3. Coultas DB, Zumwalt RE, Black WC, Sobonya RE. The epidemiology of interstitial lung diseases. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 967-72. 4. Thomeer MJ, Costabel U, Rizzato G, et al. Comparison of registries of interstitial lung diseases in three European countries. Eur Respir J 2001; 18: 114-8. 5. Lopez-Campos JL, Becerra ER. Incidence of interstitial lung diseases in south of Spain 1998-2000: The RENIA study. Eur J of Epidemiol 2004; 19: 155-61. 6. Karakatsani A, Papakosta D, Rapti A, et al. Epidemiology of interstitial lung diseases in Greece. Respir Med 2009; 103: 1122-9. 7. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 788-824. 8. Gribbin J, Hubbard RB, Le Jeune I, et al. Incidence and mortality of idiopathic pulmonary fibrosis and sarcoidosis in the UK. Thorax 2006; 61: 980-5. 9. Iwai K, Mori T, Yamada N, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis. Epidemiologic approaches to occupational exposure. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 670-5. 10. von Plessen C, Grinde O, Gulsvik A. Incidence and prevalence of cryptogenic fibrosing alveolitis in a Norwegian community. Respir Med 2003; 97: 428-35. 11. Raghu G, Weycker D, Edelsberg J, et al. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 810-6. 12. Musellim B, Kumbasar OO, Ongen G, et al. Epidemiological features of Turkish patients with sarcoidosis. Respir med 2009; 103: 907-12. 13. Müsellim B, Okumuş G, Uzaslan E, et al. The epidemiological features and disturbution of interstitial lung diseases in Turkey, Yayın aşamasında)

DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA PATOGENEZ Prof. Dr. Oya KAYACAN Yaklaşık 150 farklı isimle anılan Diffüz Parankimal Akciğer Hastalıkları veya İnterstisyel Akciğer Hastalıkları (İAH) çok farklı etyolojik nedenlerle farklı patofizyolojik gelişim gösterse de benzer klinik, radyolojik, fizyolojik ve patolojik görünümlere sahiptir. İAH, kollagen vasküler hastalıklara bağlı veya ilaçlar, inorganik (asbest, silika, vb.) veya organik (kuş proteinleri, termofilik bakteriler, vb.) tozlara maruziyet sonucunda gelişebilir. Bunun yanı sıra, adı üstünde, İdiyopatik İnterstisyel Pnömoniler (IIP) de olduğu gibi nedensiz de olabilir. Bu hastalıklar halen idiyopatik kabul edilmekle birlikte patolojik, moleküler ve genetik araştırmalar devam etmekte ve tedavi olanakları açısından ümit vaadetmektedir (1). Bu bölümde başlıca üç hastalığın, idiyopatik pulmoner fibrozis (İPF), sarkoidoz ve hipersensitivite pnömonisinin patogenezinden söz edilecektir. İdiyopatik pulmoner fibrozis İdiyopatik pulmoner fibrozis (İPF) İAH içinde en agresif gidişlisi olup tanıdan 3-5 yıl sonra hastalar kaybedilir. Bu hastaların akciğerlerinin patolojik incelemesinde saptanan, miyofibroblastların toplandığı fibroblastik odaklar, alveol epitelinin hasar ve onarım alanına yakın olacak şekilde subepitelyal alanlara yerleşmiştir. Bu nedenle İPF patobiyolojisinde epitelyal-mezenşimal iletişimin bozukluğunun rol oynadığı düşünülmektedir. Alveol hücrelerinden tip II pnömositlerin tekrarlayan hasar ve onarımı büyüme faktörlerinin çarpık aktivasyonuna ve bu da fibrotik yanıtın ilerlemesine yol açar. Sonuç olarak İPF düzensiz veya çarpık bir onarım süreci ile gelişmektedir (1). İdiyopatik pulmoner fibrozis eskiden beri yanmış-yıkılmış ve geri dönüşümsüz bir fibrozisle sonuçlanmış akciğer olarak kabul edilmiştir. Ancak son yıllarda İPF li akciğerde, çarpık gelişimsel aktivite gösteren veya düzeni bozulmuş genler saptanmıştır. Örneğin Fibroblast Büyüme Faktörü (fibroblast growth factor- FGF) epitelyal ve mezenşimal gelişim için önemli bir faktör olarak akciğer gelişiminde rol oynar. FGF-10 yoksa akciğer gelişemez ve bu faktörü azalmış farelerin 6

DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA PATOGENEZ 7 akciğerleri hipoplastik kalır (1). Deneysel olarak FGF-10 un alveol hasarını önlediği gösterilmiştir (1,2). Fibroblastik odaklar aktif fibrogenez alanları kabul edilmektedir. Ancak buradaki mezenşimal hücrelerin kaynağı hâlâ tartışma konusudur. Bu aktive miyofibroblast kaynağı konusunda üç görüş vardır: 1) Fibrojenik sitokin ve büyüme faktörlerinin etkisi ile dokudaki mevcut mezenşimal hücreler prolifere olarak fibroblast havuzunu arttırırlar. 2) Kemik iliğinden köken alan öncü hücreler (fibrositler) hasarlanmış akciğere koşarak fibroblast öncüllerini oluştururlar. 3) Mevcut tip II pnömositler Epitelyal-Mezenşimal Değişime (epitelyal-mesenchymal transformation-emt) uğrayarak fibroblast benzeri hücrelere dönüşürler. Tip II pnömositlerde EMT gelişebilmesi için bu hücrelerin hücre-hücre ve hücre-matriks adezyon bağlarını değiştirmesi, aktin hücre iskeletini düzenlemesi ve hareketlilik kazanması gerekir. Bu süreç sıkı bir transkripsiyonel kontrola tabidir. Ayrıca Ebstein-Barr virüsü gibi infeksiyonlardan da etkilendiği gösterilmiştir (1). Deneysel pulmoner fibroziste epitelyal progenitörlerin akciğeri koruyucu etkisi saptanmıştır (1,3). Tüm bu çalışmalara karşın pulmoner fibrozis gelişiminde EMT nin yeri hâlâ belirsizliğini korumaktadır. Epigenetik, gen fonksiyonlarının düzenlenmesi için çok önemli bir süreçtir. DNA diziliminde değişiklik olmaksızın kromozom değişiklikleri sonucunda gelişen ve sabit bir şekilde sonraki nesle aktarılabilen bir fenotipe epigenetik adı verilir. Son yıllarda İPF deki fibroblastlarının epigenetik modifikasyonlar sonucunda aktifleştiği ve profibrotik (fibrozis oluşturmaya yatkın) bir fenotip kazandıklarını varsayan çalışmalar yayınlanmıştır (1,4-6). Bu çalışmalarda fibroblastların miyofibroblastlara dönüşümünü ve fibrojenik aktiviteyi engelleyen Thy-1 reseptörünün epigenetik olarak sessiz leştiği, böylece İPF de fibroblastların profibrotik özellik kazandığı gösterilmiştir. Aynı zamanda İPF de COX-2 gen transkripsiyonunun azalmasıyla siklooksijenaz 2 (cyclooxygenase 2; COX-2) ekspresyonunun düştüğü, buna bağlı olarak antifibrojenik aktivitesi olan prostoglandin-e2 yapımının azaldığı ve fibrozis geliştiği saptanmıştır (5). Bir başka çalışmada, normal insan akciğer fibroblastlarının miyofibroblasta dönüşmesinin histon deasetilaz a (HDCA- 4) bağlı olduğu ve Akt fosfolilasyonuna ihtiyaç gösterdiği gösterilmiştir. TGFβ1 ile stimüle edilen akciğer fibroblastları fibrojenik maddeler üretirler. Ancak HDCA nın inhibisyonu ile bağ dokusu büyüme faktörü ve TGF- β1 üretiminin önlenemediği bu nedenle de TGF- β1 ya bağlı her olayın bu epigenetik değişime bağlı olmadığı düşünülmüştür (6). İdiyopatik pulmoner fibrozis patogenezinde alveol epitel hücrelerinin anormal yanıtının önemli olduğu bilmektedir. Bunu önlemeye yönelik tedavi olanakları deneysel pulmoner fibrozisi modellerinde denenmektedir. Antifibrotik büyüme faktörü FGF-10 un bleomisinle oluşturulan akciğer hasarında fibrozisi azalttığı göstermiştir. Prostoglandin F sinyalizasyonunun önlenmesi de bleomisine bağlı pulmoner fibrozisinde iyi bir tedavi yöntemi olabilir. Ayrıca NADPH oksidaz 4 ün

8 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA PATOGENEZ hedeflenmesinin de hayvan modellerinde fibrozisi azalttığı gösterilmiştir. Bunlar ve Wnt sinyalizasyonu, koagülasyon sistemindeki dengesizlik, tedavi yollarının geliştirilmesinde önemli olanaklar sağlayacaktır (1,2). Normal vücutta, yara iyileşmesinde fibroblastlar yara yerine göç edip prolifere olmaya başlarlar. Salgıladıkları α-düz kas aktini sayesinde miyofibroblasta dönüşürler. Fibroblastlar ve miyofibroblastlar ekstraselüler matriks (extracellular matrix, ECM) salgılarlar, ECM içinde pek çok protein, en çok da kollajen bulunur. ECM içinde fibroblastlar, miyofibroblastlar, makrofajlar ve diğer hücreler prolifere olarak granülasyon dokusunu oluştururlar. Ayrıca bu dokuda anjiogenez yoluyla yeni kan damarları oluşur. Normal yara iyileşmesinde miyofibroblastların kontraktil özellikleri ECM in güçlenerek yeniden yapılanmasına yol açarlar. Daha sonra fibroblast ve miyofibroblastlar söner, kollajen yapımı durur ve apoptozise uğrarlar. Sonra, organ fonksiyonları normal bir şekilde devam eder (7). Endotelin-1 (ET-1) yara iyileşmesinin inflamatuar döneminde ve daha ileri aşamasında çeşitli hücrelere etki ederek yara iyileşmesine katkıda bulunur. ET-1 nötrofil ve makrofajlara etki ederek çeşitli sitokinlerin salınmasına ve fibroblast kemotaksisi ve proliferasyonu ile prokollajen yapımına yol açar. Hayvan modelleri ve insan çalışmalarında pulmoner fibroziste ET-1 in önemli rol oynadığı saptanmıştır. İPF de havayolu epiteli, endotel hücreleri, prolifere olan tip II pnömositler ve yangı hücrelerinde preproendotelin-1 mesenger RNA sının arttığı gösterilmiştir. Bazı bağ dokusu hastalıklarında endotel hücre hasarı inflamasyon ve fibrozisin öncülü olabilir. Bu hastalıklardaki endotel hücre hasarının ET-1 salımına yol açtığı, böylece inflamatuar olayları ve fibrozisi tetiklediği düşünülür. Buna karşın Sklerodermaya bağlı İAH da dual endotelin reseptör antagonisti bosentan başarısız bulunmuştur (7,8). BUILD3 çalışmasında ise aynı ilaç, İPF olgularında denenmiş ancak beklenen başarı elde edilememiştir (9,10). Bir başka endotelin reseptör antagonisti macitentan da İPF de birincil sonlanım noktası olan zorlu vital kapasitenin artışı hedefini ve ikincil sonlanım noktası olan hastalığın hızını yavaşlatmak ve ölümü geciktirme hedefini gerçekleştirememiştir (11). Tirozin kinaz inhibitörü, halen İPF de solunum fonksiyonlarının bozulmasını ve akut alevlenmeleri önlemek ve ölümü geciktirmek amacıyla, Türkiye nin de katılımıyla, çok merkezli olarak incelenmektedir (11). Sarkoidoz Sarkoidoz, birçok sistemi tutan granülomatöz bir hastalıktır. İPF ye göre çok farklı klinik ve radyolojik özellikleri olan bu hastalık da etyolojisi ve patogenezi tam olarak bilinmeyen bir interstisyel hastalıktır. Spontan remisyon göstermesi ve kortikosteroide yanıt vermesiyle İPF den daha yüz güldürücü bir klinik gidiş gösterir. Sarkoidoz gelişimi ve klinik gidişinin farklılıklarıyla ilgili çeşitli araştırmalar yapılmıştır. Irksal, etnik ve genetik ilişkiler araştırılmıştır. Bazı ülkelerde, örneğin

DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA PATOGENEZ 9 İrlanda da ailesel sarkoidoz olguları bir birikim göstermektedir. Bu olgular en sık kardeşler arasında, daha sonra da anne-çocuk arasında görülmektedir. Bazı genetik özelliklerin, bazı etnik gruplardaki farklı klinik gidişle ilişkili olduğu gözlenmiştir. İnsan lökosit antijenlerinden HLA tip A1/B8/Cw7/DR3 akut gidişli hastalık ve iyi prognoz göstergesidir. Japonlar HLA B13 ve Afroamerikalılarda ise BW15, kronik hastalığa işaret eder. Ayrıca proinflamatuar sitokinlerde (ör: TNF-α) görülen gen polimorfizmi hastalığın ortaya çıkışıyla ilintili olabilir. Sarkoidozla ilintili olabilecek bir başka gen polimorfizmi de anjiyotensin konverting enzim (ACE) geninde görülendir. D vitamini reseptör gen polimorfizmi de araştırılan bir başka genetik özelliktir (12). Sarkoidozda antijenle tetiklenen hücresel bir immün yanıt oluşur. Salınan sitokinler incelendiğinde Th1 aracılı bir immün yanıt olduğu düşünülür. Sarkoidozun ortaya çıkışındaki mevsim, coğrafya ve meslek (hemşire ve sağlık personeli) ilişkisi infeksiyöz etkenleri akla getirmektedir. Çeşitli virüs (insan herpes virüsü, retrovirüs, Epstein Barr virüsü), bakteri (Propionibacterium acnes, Borrelia burgdorferi, Mikoplazma, Klamidya, Nokardiya) ve mikobakteriler (Mycobacterium tuberculosis, Mycobacteria paratuberculosis, hücre duvarı bulunmayan mikobakteriler) bulaşıcı çevresel etkenleri akla getirmiş ve bu konuda araştırmalar yapılmıştır. Çeşitli mikobakterin nükleik asidlerinin polimeraz zincir reaksiyonu ile incelendiği araştırmaların bir metanalizinde sarkoidozlu olgularda normallere göre 10-20 kat fazla mikobakteri sinyali saptanmıştır (12,13). Ancak sarkoidozda etyolojik neden olarak infeksiyöz bir etken tam olarak gösterilememiştir. Sarkoidozda CD4+ Th1 hücreler ve inflamasyonun belirgin olduğu alanlarda, özellikle akciğerlerde makrofajlar toplanır. Bu hücrelerin salgıladıkları sitokinlerle granülom oluşur. Makrofajlarda majör histokompatibilite kompleksi MHC-classII ve diğer uyarıcı ek moleküller belirir. Uyarıcı ek moleküllerin fonksiyonu CD54 ve CD80 belirmesiyle (ekspresyonuyla) ortaya çıkar. Sarkoidozun antijen/antijenlerine maruz kalan makrofajların antijen sunma kapasiteleri artar. Makrofajlar bu antijenleri işleyerek Th1 lere sunarlar. Aktive olan sarkoid makrofajları IL-12 salgılarlar bu da Th1 leri arttırıp T hücrelerinden IFN-γ salınmasına yol açar. IFN-γ makrofajları active eder. Aktive T hücrelerinden salınan IL-2 ise çeşitli T hücresi klonlarını arttırır. Proinflamatuar makrofaj sitokinleri olan IL-1, IL-6 ve TNF-α sarkoidozda artarken antiinflamatuar sitokin olan IL-10 artmaz. Ayrıca aktive makrofajlar fibroblast büyüme faktörleri salgılayarak granülom evresinden fibrozis evresine geçişe yol açabilirler. T hücresi antijen reseptörlerinin de sarkoidozda rol oynayabileceği yönünde çalışmalar da vardır (12). Hipersensitivite pnömonisi Hipersensitivite pnömonisi (HP) veya diğer adıyla ekstrensek alerjik alveolit çok ince dağılım gösteren çeşitli antijenlerin tekrarlayan inhalasyonuyla ortaya

10 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA PATOGENEZ çıkan bir sendromdur. Bu antijenler memeli, kuş, mantar, termofilik bakteriler ve bazı kimyasal bileşiklerdir. Küflü ortamlardaki değişik kaynaklardan gelen antijenler immün kompleks oluşturarak akciğerde inflamasyona yol açarlar. Patogenezde T-hücrelerine bağlı gecikmiş hipersensitivite rol oynar. Hastalığın akut formunda ise hümoral mekanizmalar rol oynar. Antijene maruz kalan kişilerden sadece bazılarında hastalık gelişmesi, antijen maruziyeti ile hastalığın ortaya çıkışı arasındaki sürenin çok değişken olması, hastalanan bireylerin hastalıklarının iyileşme veya progresif hastalığa yakalanmalarının farklı olması, antijen maruziyeti yanı sıra kişisel faktörlerin de patogenezde rolü olduğunu düşündürmektedir. Örneğin güvercin besleyicisi hastalığında MHC nin ve TNFα nın hastalık gelişiminde destekleyici bir faktör (promoting factor) olduğu gösterilmiştir. Akut olgularda immün kompleks ve oksijen metabolitleri ve proteinazlar salgılayan nötrofiller gibi hümoral mekanizmalar rol oynar. Antiproteinaz ve antioksidan savunma mekanizmalarını harab eden bu moleküller önemli akciğer hasarına yol açar. Akut progresif ve kronik olgularda ise abartılı bir T-hücre aracılı yanıtın rol oynadığı görülmektedir. Burada lenfosit ve antijen sunan hücreler arasında bir adhezyon olduğu düşünülmektedir. HP hastalarının makrofajlarında intraselüler adhezyon molekülü ICAM-1 in arttığı gösterilmiştir. Bu olgularda T-hücresi aracılı granülomatöz akciğer inflamasyonu oluşur. Hastalığı geriletici faktörleri (regression factors) olan olgularda iyileşme, ilerletici faktörleri (progression factors) olanlarda ise fibrozis gelişir. Antiinflamatur mekanizmalar, spesifik antioksidan ve atiprotezlardan oluşur. Antijenden uzaklaşma ve kortikosteroid tedavisi de hastalığı geriletici faktörlerdir. Güvercin besleyicisi hastalığında alveoler makrofaj ve akciğer epitel hücrelerinin platelet kaynaklı büyüme faktörü salgılayarak fibroblastlara mitojen etki gösterdiği ayrıca akciğer lenfositlerinin fibroblastlardan kollajen yapımını arttırdığı gösterilmiştir. Deneysel HP de akciğerde transforming büyüme faktörü (TGF)-β ve doku metalloproteinaz inhibitörü (TIMP)-1 salgılayarak ve kollajenazı inhibe ederek ektraselüler matriks gelişimine ve kollajen sentezine yol açtığı görülmüştür (14). Çok geniş bir hastalıklar yelpazesine sahip İnterstisyel Akciğer Hastalıklarında farklı etken ve oluşum mekanizmaları rol oynar. Her hastalığın patogenezini aydınlatmak için birçok araştırma yapılmaktadır. Okuyucuya İAH patogenezi hakkında daha geniş bilgi için 15 no lu kaynağı okumalarını öneririm. KAYNAKLAR 1. Eickelberg O, Selman M. Update in diffuse parenchymal lung disease 2009. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 883-8. 2. Guppte VV, Ramasamy SK, Reddy R, et al. Overexpression of fibroblast grawth factor-10 during both inflammatory and fibrotic phases attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 424-36.

DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA PATOGENEZ 11 3. Germano D, Blyszczuk P, Valaperti A, et al. Prominin-1/CD133+ lung epithelial progenitors protect from bleomycin-induced pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: 939-49. 4. Sanders YY, Pardo A, Selman M, et al. Thy-1 promotor hypermethylation: a novel epigenetic, pathogenetic mechanism in pulmonary fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol 2008; 39: 610-8. 5. Coward WR, Watts K, Feghali-Bostwick CA, et al. Defective histone acetylation is responsible for the diminished expression of cyclooxygenase 2 in idiopathic pulmonary fibrosis. Mol Cell Biol 2009; 29: 4325-39. 6. Guo W, Shan B, Klinsberg RC, et al. Abrogation of TGF-β1-induced fibroblastmyofibroblast differentiation by histone deacetylase inhibition. Am J Physiol 2009; 229: 864-70. 7. Swigris JJ, Brown KK. The role of endotelin-1 in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis. Bio Drugs 2010; 24: 49-54. 8. Seibold JR, Black CM, Denton CP, et al. Bosentan versus placebo in interstitial lung disease secondary to systemic sclerosis: the BUILD 2 study. Proc Am Thor Soc 2006; 3: 243. 9. King TE Jr, Brown KK, Raghu G, et al. BUILD 3: a randomized, controlled trial of bosentan in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 92-9. 10. Noble PW, Richeldi L, Kaminski N. End of an ERA: Lessons from the clinical trials in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 4-5. 11. www.clinicaltrials.gov 12. Costabel U. Sarcoidosis: clinical update. Eur Respir J 2001; 18: 56-68. 13. Gupta D, Agarwal R, Aggarwal AN,et al. Molecular evidence for the role of mycobacteria in sarcoidosis: a meta-analisis. Eur Respir J 2007; 30: 508-16. 14. Selman M. Hypersensitivity pneumonitis. In: Schwarz MI, King TE Jr. Eds. Interstitial Lung Disease. BC Decker Inc, Hamilton, London. 2003; 452-84. 15. Riche DWH, Worten GS, Augustin A, et al. Inflammation in the pathogenesis of interstitial lung diseases. In: Schwarz MI, King TE Jr. Eds. Interstitial Lung Disease. BC Decker Inc, Hamilton, London. 2003; 187-220.

DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINA GENEL YAKLAŞIM Prof. Dr. Göksel KITER Diffüz parankimal akciğer hastalıkları (DPAH), Hastalarınızla konuşun; size tanıyı söyleyeceklerdir uyarısının en geçerli olduğu hastalık gruplarından biridir. Klinik, radyolojik ve patolojik değerlendirmelerinde bazı ortak ya da benzeşen özellikler taşıyan hastalıkların bir arada olduğu heterojen büyük bir gruptan söz edilmekte ve artan ilgi yanında bilimsel çalışmaların sonucu olarak bu hastalık grubunda sıklıkla yeni düzenlemeler yapılmaktadır. Ortak bir dil geliştirilmesi hem bu çalışmaların sonuçlarını yorumlamada hem de tedavi sürecini planlamada önem taşımaktadır. Tanı için radyolojik ve patolojik bulgular yol gösterici olsa da ayrıntılı anamnez alınmaksızın idiyopatik veya ikincil hastalık kararı verilmesi, altta yatan nedenin açıklığa kavuşturulması olanaksızdır. Bu durumda da korunma ve tedavi uygulamaları gerçekleştirilemez. DPAH a genel yaklaşım konusu kapsamında ele alınan noktalar, hangi durumlarda bu hastalıkların ayırıcı tanı yelpazesi içinde yer alması gerektiği ve kesin tanının konmasına yardımcı olabilecek klinik değerlendirme ipuçlarıdır. TIBBİ ÖYKÜ Yakınmalar En sık yakınma, tablonun akut, subakut ya da kronik oluşuna bağlı olarak değişen biçimde ani başlayan ya da uzun sürede ilerleyici nefes darlığıdır (1,2). Kronik DPAH da (örneğin İPF, kronik hipersensitivite pnömonisi gibi) dispne başlangıçta ağır egzersizlerle ortaya çıkarken 3-6 ay sürede hafif eforla ortaya çıkar. Kuru öksürük, dispneye eşlik eden en sık ikinci yakınmadır (1,2). Bu yakınmaları olan hastalar değerlendirilirken sorunun her zaman hava yolu hastalığı kaynaklı değil parankimal kaynaklı da olabileceği akla getirilmelidir. Bu hastalarda, fizik muayenede akciğerlerin oskültasyonunda velcro ralleri duyulması, solunum fonksiyon testlerinde restriktif patern saptanması ve akciğer radyogramında çizgisel veya nodüler dansiteler, tüllenme alanları görülmesi durumunda ileri tetkike yönlenilmelidir (1). Özellikle de kapsamlı meslek öyküsü DPAH açısından riskli bir 12

DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINA GENEL YAKLAŞIM 13 işkolunu kapsıyorsa, akciğer tutulumu yaptığı bilinen bir sistemik hastalığı varsa (özellikle bağ dokusu hastalıkları), ilaç akciğeri nedeni olduğu bilinen ilaç kullanım öyküsü varsa bu başlangıç tetkikleri yapılmalıdır. Sözü geçen ve DPAH kuşkusu olan hastalarda, başlangıç klinik değerlendirmesi çok önemlidir. Değerlendirme kapsamında aşağıdaki bilgiler ayırıcı tanıda yönlenmeye olanak tanır: Yaş ve cinsiyet Bazı DPAH ları belli yaş gruplarında daha sık görülür ve bazıları bir cinsiyette daha sıktır. Örneğin, sarkoidoz, kollajen doku hastalıkları ile ilişkili interstisyel akciğer hastalıkları (İAH), lenfanjioleyomiyomatozis, pulmoner Langerhans hücreli histiyositoz, ailesel interstisyel akciğer hastalıkları 20-40 yaş arasında daha sık iken idiyopatik pulmoner fibrozis (İPF) sıklıkla 50 yaş üzerinde görülür (1-3). Lenfanjioleyomiyomatozis ve tuberosklerozun akciğer tutulumu premenapozal kadınlarda daha sıktır. Pnömokonyozlar, mesleksel karşılaşmanın daha fazla olmasından da kaynaklanacak şekilde daha çok erkeklerde görülmektedir. Romatoid artrit ile ilişkili DPAH erkeklerde daha sık iken diğer kollajen doku hastalıkları ile ilişkili DPAH ları ve lenfositik interstisyel pnömoni kadınlarda biraz daha sıktır. Kadın ve çocuklarda, eş veya babalarının iş giysilerinden kaynaklanan temasla asbestozis ve berilyozis gelişebileceği gösterilmiştir. Yakınmaların başlangıcı Yakınmaların ne kadar süredir devam ettiği ayırıcı tanı için yardımcı olabilir. IPF, sarkoidoz ve pnömokonyozlarda kronik ve yavaş ilerleyici bir tablo söz konusudur. Akut eozinofilik pnömoni, kriptojenik organize pnömoni ve kollajen doku hastalıkları ile ilişkili veya ilaç ile ilişkili DPAH larında akut ya da subakut bir gidiş görülür. Hipersensitivite pnömonisinde akut, subakut ya da kronik seyir olabilir (1-4). ÖZGEÇMİŞ a. Eşlik eden hastalık: DPAH ların bir kısmı idiyopatik olmayıp eşlik eden hastalık varlığı (Bağ dokusu hastalığı, kolitis ülseroza, malignensi gibi) bu büyük heterojen grup içinde ayırıcı tanı için önemli ipucu sağlar. Bu hastalıklar ya da tedavisinde kullanılan ilaçların bazıları DPAH a yol açabilir (1-4). Öyküde astım ve nazal semptomların bulunması kronik eozinofilik pnömoni ya da Churg-Strauss Sendromuna işaret edebilir. Bağışıklığı baskılanmış kişilerde DPAH nedeninin enfeksiyöz olabileceği akılda bulundurulmalıdır. b. İlaçlar: Kalp hastalıklarında kullanılan ilaçların da (örneğin Amiodaron) DPAH a yol açabileceği bilinmektedir. Bazı kemoterapi ilaçları akciğerlerde interstisyel tutulum yapabilir. Tıbbi öykü alma sırasında hastanın kullanıldığı öğ-

14 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINA GENEL YAKLAŞIM renilen reçeteli ya da reçetesiz ilaçların DPAH nedeni olup olmadığı mutlaka araştırılmalıdır; bu amaçla kullanılabilecek bir internet sitesi olan www.pneumotox.com adresinden hem etken madde hem de radyolojik patern sorgulaması yapılabilmektedir. İlaca bağlı İAH ların ilacın kesilmesinden sonra da ortaya çıkabileceği bilinmektedir (5). Radyasyonla ilişkili akciğer hastalıkları açısından öyküde radyoterapi alınıp alınmadığı, akciğerin ne kadarının radyasyon alanına girdiği ve kümülatif doz sorgulanmalıdır. Akut radyasyon pnömonisi ile ilişkili yakınmalar 4-12 hafta sonra ortaya çıkarken geç veya fibrotik radyasyon pnömonisi ile ilişkili yakınmalar 6-12 ay sonra görülür. Bazı antineoplastik ilaçlarla (etoposid, gemsitabin gibi) tedavinin, önceden akciğerlere radyasyon uygulandığı durumunda aylar ya da yıllar sonra radyasyon pnömonisi oluşturabileceği akılda tutulmalıdır (1-4). c. Sigara öyküsü: Sigara içme durumu ayırıcı tanıda çok önemlidir. Pulmoner Langerhans hücreli histiyositoz, deskuamatif interstisyel pnömoni, respiratuvar bronşiyolit ile ilişkili İAH ve IPF sigara içenlerde ya da içip bırakmış olanlarda görülürken hipersensitivite pnömonisi ve sarkoidoz hiç sigara içmemiş olanlarda daha sıktır. Ayrıca sigara içimi, Good Pasture Sendromunda alveoler hemoraji komplikasyonunun ortaya çıkma olasılığını artırır. Asbest işçilerinden sigara içenlerde asbestozis gelişme olasılığı içmeyenlerden 13 kat daha fazladır. d. Mesleksel ve çevresel temas: Meslek öyküsünün ayrıntılı alınması DPAH listesinde yer alan bir grup hastalığın tanısında zorunludur. Pnömkonyoz ve hipersensitivite pnömonisi tanıları, hastanın sırasıyla inorganik ve organik tozlarla temasının olduğu ortaya konmadıkça gerçekleşemez. Yakın zamandaki bir temas dışında özellikle pnömokonyozlarda temas ile yakınmaların ortaya çıkması arasında çok uzun yıllara ulaşan bir sessiz dönem bulunabilmektedir. Bu nedenle çıraklık dönemi şeklinde de olsa çalışılan bütün işler, zamansal sıralamayla, özellikle toz, duman ve kimyasallara temasın varlığı, temas edilen düzey, temasın süresi, yakınmalar nedeniyle işin bırakılma durumu, işyerinde benzer yakınmalara sahip kişilerin bulunup bulunmadığı sorgulanmalıdır. Hipersensitivite pnömonisi, çiftçi akciğeri olarak da bilinmektedir. Meslek olarak çiftçi olduğunu bildiren hastalarda buğday, arpa tarımı sorgulanmalı ve bu ürünlerin depolanma sırasında küflenmeleri ile ilgili bilgi özellikle alınmalıdır. Yine hobi olarak güvercin besleyen kişiler, organik toz teması ile hipersensitivite pnömonisi gelişimi için risk altındadır (6). Çevresel temas açısından ülkemizin asbest haritasını bilerek yaşanan yerleri bu açıdan değerlendirmek, ev koşullarında evcil hayvan (özellikle kuş), havalandırma sistemlerinin, nemlendiricilerin, duvarda su sızıntısına bağlı küf oluşumunun olup olmadığını sorgulamak tanı için önemlidir. Ayrıca aile bireylerinin de söz konusu etkenlere pasif temas nedeni ile risk grubuna girebilecekleri akılda tutulmalıdır.

DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINA GENEL YAKLAŞIM 15 AİLE ÖYKÜSÜ Bazı DPAH ları aile bireyleri arasında sık görülebildiği (IPF, Nonspesifik interstisyel pnömoni, sarkoidoz gibi) ve DPAH larının bazılarında otozomal dominat tipte ailesel geçiş kanıtlandığı (Ailesel IPF, tuberoskleroz, nörofibromatozis) için aile öyküsü önemlidir. Hermansky Pudlak Sendromu, Niemann Pick Hastalığı ve Gaucher Hastalığında otozomal resesif kalıtım geçerlidir (4). YAKINMALAR a. Nefes darlığı: Özgün bir yakınma olmayıp akciğer ve kalp sorunu olan hastalarda çok sık ortaya çıkan bir yakınmadır (1-4). Hastalar, egzersizde ortaya çıkan ve sinsi seyir gösteren nefes darlığını genellikle yaşla, kilo alışıyla, kondisyonsuzluk ya da yeni geçirilen bir enfeksiyon hastalığı ile ilişkilendirilme eğilimindedirler. Kimi zaman aktivite kısıtlaması yaparak bir süreliğine bu yakınmayı göz ardı edebilirler. Nefes darlığı, göreceli bir yakınma olduğu için objektif veri elde edebilmek için çeşitli ölçeklerle değerlendirilmesi hem şiddetini ortaya koymada hem de zaman içindeki seyrini belirlemede yardımcı olmaktadır. Bazı DPAH ında, son 1 ay içinde nefes darlığında artış olması akut alevlenme anlamına gelebilmektedir ve enfeksiyon eklenmesinden, kalp yetmezliğinden ayırt edilmesi gerekir. Öte yandan sarkoidoz, silikoz, pulmoner Langerhans hücreli histiyositozisi olan bazı hastalar, yaygın akciğer tutulumları olmasına karşın belirgin bir nefes darlığı hissetmeyebilirler. Nefes darlığı zaman içinde aniden şiddetlenir ve aynı zamanda batıcı göğüs ağrısı da olursa akla pnömotoraks gelmelidir. Lenfanjioleyoiyomatozis, pulmoner Langerhans hücreli histiyositozis gibi kistik DPAH larında spontan pnömotoraks görülebilmektedir (1-4). b. Öksürük: Kuru öksürük de sık bir yakınmadır ve çok rahatsız edici olabilir. Sarkoidoz, hipersensitivite pnömonisi, idiyopatik interstisyel pnömoniler, bronşiyolitis obliterans organize pnömoni, respiratuvar bronşiyolit, lenfanjitis karsinomatoza ve pulmoner Langerhans hücreli histiyositoziste görülebilir. Balgam çıkarılması DPAH larında nadirdir, kronik eozinofilik pnömoni ve alerjik bronkopulmoner aspergillozda görülür. Kömür işçileri pnömokonyozunda siyah renkte balgam, alveoler proteinoziste beyaz, yapışkan, koyu kıvamlı bir balgam söz konusudur (1-4). c. Hemoptizi: Diffüz alveoler hemoraji sendromlarında (Good Pasture Sendromu, sistemik lupus eritematozus gibi), lenfanjiyoleyomiyomatoziste, veno-oklüziv hastalıkta, granülomatöz vaskülitlerde belirgin kan tükürme ya da balgamla karışık kan gelmesi şeklinde hemoptizi görülebilmektedir. Bazı alveoler hemorajili hastalarda nefes darlığı, hematokritte düşme, demir eksikliği anemisi, akciğerlerde yaygın infiltrasyonlar görülmesine karşın hemoptizi olmayabilir. Öte yandan tanılı DPAH larında yeni başlayan hemoptizi, eklenen bir akciğer kanserinin habercisi olabilir (1-4).

16 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINA GENEL YAKLAŞIM d. Hırıltı: DPAH larında sık görülen bir yakınma olmayıp lenfanjitis karsinomatoza, kronik eozinofilik pnömoni, Churg-Strauss Sendromu, respiratuvar bronşiyolitte görülebilir (1-4). e. Göğüs ağrısı: Sık rastlanmayan yakınmalardandır. Ani başlaması pnömotoraksı akla getirirken plöretik nitelikteki göğüs ağrısının romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus, mikst bağ doku hastalığı ve bazı ilaca bağlı DPAH larında görülebileceği, sarkoidozda retrosternal baskı hissi ya da ağrının sık olduğu bilinmektedir (1-4). f. Akciğer dışı yakınmalar: Kas-iskelet ağrısı, halsizlik, yorgunluk, ateş, eklem ağrısı ve şişliği, ışığa duyarlılık, Raynaud fenomeni, ağız kuruması, kuru göz gibi yakınmalar altta yatan bir bağ dokusu hastalığına işaret edebilir. Yine bulanık görme de önemli bir yakınmadır. Akciğer dışı bu yakınmalar için bilinmesi gereken nokta, olmamalarının tanıyı dışlatmayacağı, bağ dokusu hastalıklarından özellikle romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus ve polimiyozit/dermatomiyozitin akciğer tutulumundan aylar hatta yıllar sonra açığa çıkabileceğidir (1-4). FİZİK MUAYENE BULGULARI a. Akciğer muayenesi: Birçok DPAH formunda akciğerlerin oskültasyonunda inspiryum sonunda (velcro raller) duyulur. IPF li hastaların %90 ında, asbestozisli hastaların %50 sinde bu bulgu saptanır. Kimi zaman radyografik bulgu ortaya çıkmasından önceki erken dönemlerde, bazallerde, arka koltuk altı çizgisinde lokalize olarak duyulurlar. Raller, sarkoidoz ve Wegener granulomatozisi gibi granülomatöz DPAH larında ise seyrek olarak duyulurlar. Bu hastalıklar havayollarının duvarında da granülom oluşması nedeniyle ronküs duyulmasına yol açabilirler. İnspiratuvar ronküs şeklindeki martı sesi (squake) hipersensitivite pnömonisi ve bronşiyolitte duyulan bir patolojik solunum sesidir. Hırıltı, kronik eozinofilik pnömoni, Churg-Strauss Sendromunda duyulabilir (1-4). b. Platipne-ortodeoksi: Özellikle akciğerlerin bazallerinde ileri derecede fibrozis olduğunda görülen bir bulgu olup yatarken nefes darlığının geçmesi, oturur pozisyonda ortaya çıkması (platipne) ve oturur duruma geçildiğinde oksijen satürasyonunun düşmesi (ortodeoksi) durumudur. c. Plevral efüzyon bulguları: Sarkoidozda %0.8-1 oranında transuda ya da eksuda niteliğinde olabilen, lenfositten zengin, bazen eozinofillerin görüldüğü, biyopsi örneğinde nonkazeifiye granülomların saptandığı plörezi olabilmektedir. Ayrıca romatoid artritte (%25), sistemik lupus eritematozusta (%50), Sjögren sendromu, üremik akciğer ve bazı ilaca bağlı DPAH da da plörezi bulunur. Churg Strauss Sendromunda plevral sıvısında eozinofil baskınlığı vardır. Lenfanjiyoleyomiyomatoziste şilöz nitelikte sıvı bulunabilir (1-4). d. Kalp muayenesi: İleri derecede pulmoner fibrozisi gelişmesi ve uzun süreli hipoksemik solunum yetmezliği pulmoner hipertansiyon ve kor pulmonaleye yol

DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINA GENEL YAKLAŞIM 17 açarak kardiyak muayene bulgusu verebilir (S2 pulmoner bileşeninde sertleşme, sağ kalp kaynaklı galop ritmi). Pulmoner hipertansiyon aynı zamanda, pulmoner arterit tutulumu ile özellikle Progresif sistemik sklerozisin primer bulgusu olabilir. Kor pulmonale DPAH da sık değildir ve ileri dönem hastalığa eşlik eder. Sol kalp yetmezliği, saptanan yaygın raller ve radyografik olarak yaygın interstisyel görünüm ile DPAH dan ayırıcı tanısı gereken bir tablodur. e. Parmak çomaklaşması: Parmak uçlarında tanbur görünümün olduğu bu bulgu, IPF, asbestoziste sık görülen, sarkoidoz, hipersensitivite pnömonisi, pulmoner Langerhans hücreli histiyositozda seyrek rastlanan bir bulgudur (7). Akciğer kanserinde sık görüldüğü akılda bulundurularak önceden DPAH tanısı ile izlenen bir hastada yeni ortaya çıkan çomak parmak varlığında kanser yönünden araştırma yapılmalıdır. Kistik fibrozis, inflamatuvar barsak hastalıkları, pulmoner arteriyovenöz malformasyon, siyanotik kalp hastalıkları bu bulgunun görüldüğü diğer hastalıklardır. Sistemik skleroziste görülmemesinin nedeni bu hastalıkta sklerodaktili adı verilen bir başka bulgunun olmasıdır. f. Cilt bulguları: Sarkoidoz, pulmoner Langerhans hücreli histiyositozis, skleroderma, sistemik lupus eritematozis, dermatomiyozit, tuberoskleroz, nörofibromatoz ve Wegener granulomatozisinde tanıya yardımcıdır. Sarkoidozda görülen cilt bulguları eritema nodozum, lupus perniyö, küçük plaklar ve nodüler lezyonlardır. Sklerodermada deri atrofiktir ve balmumu görünümünü almıştır. Sistemik lupus eritematoziste yüzde kelebek raş bulunabilir. Tuberoskleroza özgü cilt bulgusu yüzde, burun kanatlarının yan tarafı ve yanaklarda görülen adenoma sebaseumdur. Nörofibromatoziste ciltte çok sayıda nörofibromlar ve sütlü kahverengi lekeler (cafe au lait) bulunabilir. Wegener granulomatozisinde da deride nekroz ve ülserasyonlar gelişebilir. Raynaud fenomeni, sıklıkla sistemik sklerozis ve Sjögren sendromunda görülen, soğukta ellerde görülen ağrı ve duyu kaybı ile birlikte solukluk, ardından morarma ve sonra da kızarma şeklinde renk değişikliğidir (1-4). g. Bağ Dokusu Hastalıkları ile ilişkili bulgular: Artrit, artralji, Raynaud fenomeni, keratokonjuktivitis sicca h. Üveit ve sklerit: Sarkoidoz, vaskülitler i. Periferik lenfadenopati, hepatomegali: Sarkoidoz Özetle; ilerleyici nefes darlığı ve öksürük yakınması olup akciğer röntgenogramında interstisyel işaretler ve solunum fonksiyon testlerinde restriktif tipte anormallik saptanan kişilerde DPAH dan kuşkulanılması en sık senaryodur. Oysa akciğer röntgenogramında patoloji saptanmayan ya da nefes darlığından yakındığı halde radyolojik bulgu olsun ya da olmasın solunum fonksiyon testi normal olan DPAH olguları bulunabilir. Özellikle yüksek riskli gruplarda (örneğin skleroderma tanılı bir kadın, asbest işinde çalışan bir işçi ya da hipersensitivite pnömonisi için etken

18 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINA GENEL YAKLAŞIM olabilecek antijenlerle temasta bir çiftçi gibi) ilişkili bir yakınma varlığında rutin radyolojik inceleme ya da solunum fonksiyon testi normal olsa da bilgisayarlı tomografi, egzersiz testi, diffüzyon testi, bronkoalveoler lavaj ya da akciğer biyopsisi gibi ileri incelemelere gidilmelidir. Bunun için de ayrıntılı bir tıbbi öykü ve sistematik bir fizik muayeneden önemli ipuçları elde edileceği unutulmamalıdır. KAYNAKLAR 1. Raghu G, Brown KK. Intertitial lung disease: Clinical evaluation and keys to an accurate diagnosis. Clin Chest Med 2004; 25: 409-19. 2. Tabak L. Akciğer Parankimal Hastalıkları. İç: Özlü T, Metintaş M, Karadağ M, Kaya A; ed. Solunum Sistemi ve Hastalıkları. İstanbul: İstanbul Medikal Yayıncılık; 2010: 1053-62. 3. Erdoğan Y, Ergün P. Klinik ve fizik muayene bulguları. İç: Erdoğan Y, Samurkaşoğlu B; ed. İnterstisyel akciğer hastalıkları: Genel Yaklaşım. Ankara: Güneş Kitabevi; 2002: 95-106. 4. King TE. Approach to the adult with interstitial lung disease: Clinical evaluation. Flaherthy K; Section ed. UpToDate (last updated 16 Ağustos 2010). 5. Camus P, Bonniaud P, Fanton A, et al. Drug-induced and iatrogenic infiltrative lung disease. Clin Chest Med 2004; 25: 479-519. 6. Glazer CS, Newman LS. Occupational interstitial lung disease. Clin Chest Med 2004; 25: 467-78. 7. Spicknall KE, Zirwas MJ, English JC 3rd. Clubbing: an update on diagnosis, differential diagnosis, pathophysiology, and clinical relevance. J Am Acad Dermatol 2005; 52: 1020-8.

DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA SOLUNUM FONKSİYON TESTLERİ VE KARDİYOPULMONER EGZERSİZ TESTİ Uzm. Dr. Aslı DİLEKTAŞLI, Doç. Dr. Gaye ULUBAY Solunum fonksiyon testleri (SFT), diffüz parankimal akciğer hastalıkları (DPAH) tanısında hastalık ağırlığı ve prognozun belirlenmesinde, tedaviye cevabın değerlendirilmesinde ve takibinde kullanılır (1). Fonksiyonel olarak, restriktif tipte ventilasyon defekti ve egzersiz toleransında azalma tipiktir. SFT de restriktif ventilasyon kusurunda izlenen bulgular Tablo 1 de özetlenmiştir (2). DPAH da gelişen akciğer volümlerinde azalma, alveol esnekliğinde kayıp, alveoler hacimde azalma, surfaktan anormalliğine bağlı alveol yüzey geriliminde artış nedeniyle akciğer mekanik fonksiyonları etkilenir (3). Akciğer parankim esnekliğinin kaybı tidal volümde (TV) azalmaya yol açar. Bu nedenle, yeterli ventilasyon ancak solunum sıklığı arttırılarak sağlanabilir (4). Hastalık şiddetlendikçe solunum sayısı artar ve solunum yüzeyselleşir (5). Tablo 1. SFT de restriktif ventilasyon defektlerinde izlenen bulgular (2) VC de azalma Normal ekspiratuar akım hızları TLC de azalma Normal MVV Akciğer kompliansında azalma Kronik alveoler hiperventilasyon P (A-a) O 2 de artış İnspire edilen gazın anormal dağılımı VC: vital kapasite, TLC: total akciğer kapasitesi, MVV: maksimal istemli ventilasyon, P (A-a)O 2 : alveolo-arteriyel PO 2 gradiyenti Spirometri ve Tepe Ekspiratuar Akım DPAH da diğer restriktif akciğer hastalıklarında olduğu gibi SFT de öncelikle total akciğer kapasitesinde (TLC), rezidüel volümde (RV) ve vital kapasitede (VC) azalma ile FEV 1 /FVC oranında artış ve karbonmonoksid diffüzyon (DLCO) kapasitesinde azalma görülür. Bu azalma fibrozise bağlı olarak akciğerlerin sertleşmesine ve elastik özelliklerini kaybetmesine bağlı ortaya çıkar (6). Bazı hastalıklarda hava yolu tutulumu da 19

20 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA SOLUNUM FONKSİYON TESTLERİ VE KARDİYOPULMONER EGZERSİZ TESTİ görülebildiği için SFT de obstrüksiyon bulguları da izlenebilir (3,7). Sarkoidoz, lenfanjioleiomyomatozis, Langerhans hücreli histiyositozis, konstriktif bronşiyolit, respiratuar bronşiyolit-interstisyel akciğer hastalığı ve hipersensitivite pnömonisi bu hastalıklara örnektir. İleri derecede havayolu distorsiyonu gelişen sarkoidoz olgularında gelişen hava yolu obstrüksiyonu ileri düzeyde olabilir (8). Ayrıca, DPAH ile birlikte astım veya kronik obstrüktif akciğer hastalığı varlığında solunum fonksiyon testlerinde hem obstrüktif hem restriktif patern görülebilir ve akciğer volümleri normale yakın değerlerde olabilir (6,7). DPAH larında toraks ve akciğerlerde elastik rezistansda artış ve sertleşme olur bu nedenle akciğer kompliansı azalır. Bu nedenle volümde artış sağlanması için daha yüksek basınç gradiyenti gereklidir. Akciğer kompliansındaki düşüş, DPAH ın en erken bulgularından biri olabilir. Basınç-hacim eğrileri akciğer komplians ölçümünde yardımcıdır (2). Pek çok DPAH bulunan hastanın volüm-basınç grafiğinde eğrinin eğiminin azaldığı (düşük komplians nedeniyle) ve basınç-hacim eğrisinin sağa ve aşağı kaydığı izlenir (2,9). Hastalığın erken dönemlerinde, havayollarında artan traksiyona bağlı olarak zorlu ekspirasyon manevrasının sağlanabilmesi nedeniyle maksimal ekspiratuar akımlar korunur. Ancak hastalık ilerledikçe TLC, FRC ile VC azalır ve öncelikle ekspiratuar manevradaki maksimal akımlar düşer (10). Fibrozisin ön planda olduğu durumlarda, artmış elastik recoil nedeniyle hava yolu çaplarının normal akciğerlere göre artmış olduğu saptanır. Bu durum, bilgisayarlı tomografilerde izlenen traksiyon bronşektazilerinin nedenidir (8). DPAH da statik akciğer volümlerinin tamamı azalmaz. VC de azalma FRC ve rezidüel volümden (RV) daha fazladır. TLC genellikle VC den daha az düşmekte ve RV/TLC oranı normale göre artmaktadır. TLC ve VC nin azalarak, FRC nin korunduğu ve RV de artış izlendiği A B C D durumlarda restriktif ve obstrüktif ventilasyon kusurunun birlikte yer aldığı durumlardır (Şekil 1). Normal Restriksiyon Obstrüksiyon Miks Şekil 1. TLC, VC, FRC ve RV düzeylerini gösteren bar grafikler A) Normal birey B) Restriktif ventilatuvar defekt varlığında C) Obstrüktif ventilatuvar defekt varlığında D) Obstrüktif ve restriktif defektin birlikte yeraldığı durum (2 nolu kaynaktan uyarlanmıştır) Küçük hava yolları fibrozis veya inflamatuar infiltratlar nedeniyle daralırken, ileri derecede hava yolu traksiyonu gelişmeyen DPAH da büyük hava yolları genellikle korunmaktadır ve FVC deki düşme FEV 1 deki düşmeye göre daha fazladır. Bu nedenle 1. saniyedeki zorlu ekspiratuar volum (FEV 1 )/FVC