Senkron primer akciğer kanserleri: Dört olgu nedeni ile # İrfan UÇGUN 1, İlknur AKÇAYIR ŞAHİN 1, Muzaffer METİNTAŞ 1, Füsun ALATAŞ 1, Sinan ERGİNEL 1, Emine DÜNDAR 2 1 Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, 2 Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı, Eskişehir. ÖZET İki ayrı primer akciğer kanseri eş zamanlı olarak bulunuyorsa buna senkron tümör denir ve tüm akciğer kanserlerinin %0.1-1.6 sını oluşturur. Çalışmamızda, Haziran 1999-Mayıs 2002 tarihleri arasında tanı koyduğumuz dört senkron primer akciğer kanseri olgusunu sunduk. Hastaların tümü erkek olup yaş ortalaması 63 idi. Tüm hastalar ağır sigara içicisi idi (ortalama 58 paket/yıl). Tümör tipleri iki olguda skuamöz kanser-adeno kanser, bir olguda skuamöz kanser-küçük hücreli kanser ve bir olguda skuamöz kanser-skuamöz kanser idi. Tüm olgularda tümöral lezyonlar iki farklı akciğerde yerleşmişti, sistemik ve mediastinal yayılımları yoktu. İki olgunun direkt akciğer grafilerinde ikinci primer akciğer kanser lezyonu görülemedi. Bunların birinde lezyon bilgisayarlı tomografide, diğerinde ise sadece bronkoskopide görülebildi. Lezyon yerleşimleri sol alt, sağ alt, sağ orta ve sol üst lob-lingula bronşunda eşit sıklıkta (%25) idi. Tanı testlerinde ise bir olguda bronkoskopi yeterli olurken, üç olguda transtorasik akciğer aspirasyon biyopsisi gerekti. Her iki lezyonun da ayrı ayrı evrelemesi ve uygun olanlarda rezeksiyonu önerilirken, olgularımızda ileri yaş, küçük hücreli akciğer kanser varlığı ve hesaplanan cerrahi sonrası solunum rezervi yetersizliği nedenleri ile cerrahi uygulanamadı, sistemik kemoterapi verildi. Olguların üç tanesi öldü (ortalama sağkalım 11 ay). Bu çalışma nedeniyle, birden çok akciğer lezyonu olan hastalarda, multipl primer akciğer kanserleri (MPAK) olabileceği düşüncesi ile her lezyondan ayrı ayrı biyopsi yapılması ve tedaviye yönelik girişimlerin buna göre planlanması gerektiği vurgulandı. Anahtar Kelimeler: Senkron tümör, multipl primer kanser, akciğer. SUMMARY Synchronous primary lung cancers: due to the four cases Ucgun I, Akcayir Sahin I, Metintas M, Alatas F, Erginel S, Dundar E Pulmonary Diseases, Faculty of Medicine, Osmangazi University, Eskisehir, Turkey. If two primary lung cancers are present in the same time, it diagnosed as synchronous lung cancer. It constitutes 0.1-1.6% of all lung cancers. In this report, we described four cases diagnosed synchronous multiple primary lung cancers (MPLC) in between June 1999 and May 2002. Mean age was 63, and all of those were male. All patients were heavy smoker (mean 58 packet/year). Histology of lung cancers was squamous-adeno in two cases, squamous-small cell lung cancer in one case, and squamous-squamous in two cases. All patients had bilateral mass lesions and no mediastinal and systemic spre- Yazışma Adresi (Address for Correspondence): Dr. İrfan UÇGUN, Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, 26040 Meşelik, ESKİŞEHİR - TURKEY e-mail: irfanucgun@hotmail.com 262

Uçgun İ, Akçayır Şahin İ, Metintaş M, Alataş F, Erginel S, Dündar E. ad. Lesion of second primary lung cancer was unable to seen in two patient s chest X-ray. Their lesions were seen by computerized tomography in one case, and by bronchoscope only in the other case. Lesion site was left lower lobe, right lower lobe, right middle lobe, and left upper lobe (25% for each). Diagnosis of lung cancer was made by transthoracic needle biopsy in three lesion, and made by bronchoscopic biopsy in other lesions. While it is recommended that, all of MPLC lesions were staged separately and treated surgically, due to the advanced age, presence of small cell lung cancer, and inadequate post-operative respiratory reserve, surgical treatment could not apply to these patients and they received chemotherapy. Three of them was died (mean survival was 11 months). Due to the this report, we emphasized that diagnostic procedures should be done separately for each lesions in patients who had more than one lesion, and treatment should plane according to these results. Key Words: Synchronous tumour, multiple primary cancer, lung. # Bu çalışmanın bir bölümü Türk Toraks Derneği 4. Yıllık Olağan Kongresi (İzmir) nde sunulmuştur. Akciğer kanserlerinin birden fazla odakta gelişmesine multipl primer akciğer kanserleri (MPAK) denir. MPAK, eş zamanlı olarak bulunuyorsa senkron, farklı zamanlarda oluşmuşsa metakron kanser olarak tanımlanır (1,2). Nadir bir durum olan MPAK nin görülme sıklığı çeşitli çalışmalarda %0.5-3.9 olarak (ortalama %1.6) bildirilmiştir. Senkron akciğer kanserleri tüm MPAK nin %40 ını oluşturur ve sıklığı %0.1-1.6 dır (1-6). Günümüzde hala senkron akciğer kanseri tanı, evreleme ve tedavisinde sorunlar vardır. İlk primer akciğer kanseri lezyonunun tanısı sırasında ikinci bir lezyon görülmesi ve ikisinin de farklı histolojik tipte olması durumunda kolaylıkla senkron MPAK tanısı konulabilir. Tanıda asıl zorluk, iki lezyonun da aynı histolojik tipte olduğunda yaşanır. Senkron MPAK tedavisinde ise en uygun seçeneğin ne olduğu ve agresif cerrahi uygulanmasının gerekli olup olmadığı tartışmalıdır (6). Uluslararası TNM sınıflamasının senkron lezyonları M1 kabul etmesi nedeni ile evrelemeyi olduğundan yüksek gösterdiği yönünde eleştiriler vardır (7,8). Bu çalışmadaki amacımız, kliniğimizde tanı konulan beş senkron MPAK olgusuna ait verileri ve özellikleri değerlendirerek MPAK nin tanı, evreleme, tedavi ve prognozlarını literatür bilgisi ışığında tartışmaktır. Olgu 1 OLGU SUNUMLARI Ellidokuz yaşında erkek hasta; Kasım 2000 tarihinde göğüs ağrısı, öksürük, balgam, nefes darlığı şikayetleri ile başvurdu. Yüzyirmi paket-yılı sigara kullanım öyküsü; aktinolit, tremolit ve krizotil asbest ile hayat boyu temas öyküsü vardı. Solunum sistemi fizik muayenesinde iki taraflı sonor ronküsler ve seslerde azalma vardı. Akciğer grafisinde, sol üst zonda homojen dansite artışı ve sağ alt parakardiyak lokalizasyonda heterojen dansite artışı görüldü (Resim 1). Bilgisayarlı toraks tomografisinde, sol akciğer üst lob anterior segmentte yaklaşık 6 cm çapında bir kitle lezyonu ve ayrıca sağ alt lob posterior bazal segmentte 5 cm çapında ikinci bir lezyon daha görüldü. Soldaki lezyondan alınan transtorasik iğne aspirasyon biyopsisi (TTİAB) adenokanser olarak rapor edildi. Bronkoskopide sol bronş sisteminin normal olduğu, sağ ana bronşun daralmış, sağ orta lob bronşunun da tümö- Resim 1. Olgu 1 in PA akciğer grafisi. Sağ alt zonda, parakardiyak lokalizasyonda nonhomojen ve sol üst zonda periferik yerleşimli homojen iki adet dansite artışı. 263

Senkron primer akciğer kanserleri: Dört olgu nedeni ile ral oluşumla tam tıkalı olduğu görüldü. Buradan alınan biyopsi sonucu skuamöz hücreli kanser olarak rapor edildi. Her iki lezyon da T 2 N 0 M 0 idi (Evre IB). Hastanın ileri derecede kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) nın olması ve cerrahi sonrası beklenen solunum rezervinin yeterli olmaması [FEV 1 = 1.35 L (%45), FVC= 1.65 L (%42)] nedeniyle cerrahi uygulanamadı. Hastaya altı kür sistemik kemoterapi verildi ve sağkalımı sekiz ay olarak belirlendi. Olgu 2 Yetmişaltı yaşında erkek hasta; Nisan 2001 tarihinde göğüs ağrısı, nefes darlığı ve hemoptizi şikayetleri ile başvurdu. Kırk paket-yılı sigara kullanım öyküsü vardı. Fizik muayenesinde bilateral sibilan ronküsler, sol alt zonda frotman ve parmaklarda çomaklaşma vardı. Akciğer grafisinde, sağ alt zonda homojen dansite artışı ve sol alt zonda, parakardiyak lokalizasyonda ikinci bir heterojen dansite artışı daha görüldü. Bilgisayarlı toraks tomografisinde, sağ orta lob lateral segmentte 5 x 5.5 cm boyutunda lobüle konturlu kitle lezyonu ve sol üst lob girişinde 7 cm çapında ikinci bir lezyon görüldü (Resim 2). Sağ akciğer orta lobdaki lezyonun TTİAB sonucu adenokanser olarak rapor edildi (Resim 3A). Bronkoskopide sol üst lob bronşunun tümöral infiltrasyonla daralmış olduğu görüldü, alınan biyopsi sonucu skuamöz hücreli kanser olarak rapor edildi (Resim 3B). Her iki lezyon da T 2 N 0 M 0 olarak evrelendi (Evre IB). Fakat hastanın yaşı- Resim 3A. Olgu 2 nin sağ akciğerdeki lezyonundan yapılan transtorasik biyopsi, adeno kanser. Resim 3B. Olgu 2 nin sol akciğerdeki lezyonundan yapılan bronkoskopik biyopsi, skuamöz hücreli akciğer kanseri. nın ileri olması ve önerilen cerrahiyi kabul etmemesi nedenleriyle kemoterapiyle izlenmesine karar verildi. Altı kür sistemik kemoterapi sonrası sağkalımı on ay olarak belirlendi. Olgu 3 Resim 2. Olgu 2 nin bilgisayarlı tomografi görünümü. Sağ alt lob lateral segmentte 5 x 5.5 cm boyutunda lobüle konturlu kitle lezyonu ve sol alt lob süperior segmentte 7 cm çaplı hipodens kitle (ok ile işaretli). Ellidört yaşında erkek hasta; Mayıs 2002 tarihinde öksürük, balgam, göğüs ağrısı şikayetleri ile tarafımıza başvurdu. Otuz paket-yılı sigara kullanım öyküsü vardı. Akciğerlerin fizik muayenesinde, sol akciğer solunuma daha az katılıyordu, sol altta submatite alındı ve dinlemekle bilateral yer yer sonor ronküsler duyuldu. Akciğer grafisinde sol orta ve alt zonda heterojen dansite artışı görüldü (Resim 4A). Tomografisinde sol ana bronşu çepeçevre saran ve karina çevresine uzanım gösteren 6 x 6 cm lik kitle lezyonu ve sol akciğerde az miktarda plevral sıvı saptandı (Resim 4B,C). Hastaya bronkoskopi yapıldığında, 264

Uçgun İ, Akçayır Şahin İ, Metintaş M, Alataş F, Erginel S, Dündar E. Resim 4A. Olgu 3 ün akciğer grafisi: Sol parakardiyak bölgeden perifere doğru uzanan heterojen dansite artışı ve sol akciğerde volüm kaybı. Resim 4C. Olgu 3 ün bilgisayarlı toraks tomografisi (parankim penceresi). Sağ akciğer alt lob posterior segment girişindeki lezyon net olarak görülebiliyor. Olgu 4 Resim 4B. Olgu 3 ün bilgisayarlı toraks tomografisi (mediasten penceresi). Sol alt lob bronşu çevresinde yer kaplayan kitle lezyonu. Sağ akciğer alt lob posterior segment girişindeki lezyon net seçilemiyor. karinanın sol ana bronştaki tümöral lezyonla infiltre olduğu gözlendi. Ayrıca sağ alt lob posterior segment girişinde ikinci bir lezyon daha görüldü. Sağdaki lezyondan alınan biyopsi skuamöz hücreli kanser, soldaki lezyondan alınan biyopsi küçük hücreli kanser olarak rapor edildi. Soldaki lezyon sınırlı hastalık, sağdaki lezyon T 1 N 0 M 0 (Evre IA) kabul edildi. Küçük hücreli kanser olduğundan hastaya kemoterapi önerildi. Altı kür sistemik kemoterapi sonrası hastalık tam cevaplı kabul edildi ve hasta poliklinik kontrollerinde izleniyor. Altmışdört yaşında erkek hasta; Haziran 1999 tarihinde halsizlik, kilo kaybı şikayetleri ile başvurdu. Kırk paket-yılı sigara kullanımı ve 25 yıl asbest temas öyküsü vardı. Fizik muayenesinde herhangi bir özellik yoktu. Akciğer grafisinde sol alt zonda heterojen dansite artışı görüldü. Bilgisayarlı toraks tomografisinde, sol alt lobda 3 cm çaplı kitle lezyonu ve sağ orta lobda plevra ile komşuluk gösteren ikinci bir kitle lezyonu daha görüldü. Bronkoskopisinde sol alt lob anterior ve lateral segment ayrımında tümöral lezyon görüldü. Alınan biyopsi sonucu skuamöz hücreli kanser olarak rapor edildi. Sağdaki plevral tabanlı lezyondan alınan TTİAB sonucu da skuamöz hücreli kanser olarak rapor edildi. Sistemik taramalarında herhangi bir uzak organ metastazı saptanmadı. Hastanın her iki lezyonu da T 1 N 0 M 0 (Evre IA) olarak evrelendi. Hesaplanan cerrahi sonrası solunum rezervi yeterli olmadığından kemoterapi önerildi. Altı kür sistemik kemoterapi verilen hastanın sağkalımı 15 ay olarak belirlendi. TARTIŞMA MPAK nin %40 ı eş zamanlı bulunur (senkron) ve tüm akciğer kanserlerinin %0.1-1.6 sını oluşturur (2,4,9,10). Metakron akciğer kanserleri ise daha sık gözlenir. Histolojik tip, evre ve sağkalıma bağlı olarak bu hastalarda metakron akciğer 265

Senkron primer akciğer kanserleri: Dört olgu nedeni ile kanseri gelişme riskinin %1 den %25 e kadar değişebileceği bildirilmiştir (11,12). MPAK lerin tanı, evreleme ve tedavilerinde bazı güçlükler vardır. Tanıda ilk kullanılan kriterler 1975 yılında Martini ve Melamed tarafından ortaya konmuştur (13). Daha sonra, 1995 yılında Antakli ve arkadaşları tarafından geliştirilmiş ve 2003 yılında da Detterbeck ve arkadaşları tarafından küçük değişikliklerle kesin tanımları yapılmıştır (2,14). Tanıda en çok karışıklık, satellit nodül ve hematojen yayılmış pulmoner metastazdan ayrımı konusunda ortaya çıkmaktadır. MPAK için tanı kriterleri: 1. Eş zamanlı gelişmiş iki farklı lezyon aynı histolojik yapıda ise; lezyonların farklı loblarda olması (aynı lobda ise satellit nodül denir) ve sistemik metastaz veya N2-3 lenf nodunun olmaması (senkron kanser); 2. Aynı histolojik yapıda, dört yılı aşkın bir zamandan sonra ortaya çıkmış yeni lezyon ve sistemik yayılımı yok (metakron kanser); 3. Farklı histolojik yapıda veya farklı moleküler genetik yapıda birden fazla lezyon varlığı. Hematojen yayılmış pulmoner metastaz tanımı için: 1. Aynı histolojik yapıda ve çok sayıda sistemik yayılımın olması, 2. Aynı histolojik yapı ve farklı lobda yerleşmesine rağmen N2-3 lenf nodu olması veya iki lezyon gelişimi arasında iki yıldan az bir sürenin olması gerekir (14). Bizim olgularımızın üçünde tümörler farklı histolojik tipte, birinde aynı histolojik tipte idi. Farklı histolojik yapıya sahip olgularda tanı açısından herhangi bir sorun yoktur, iki lezyon da eş zamanlı geliştiği için senkron MPAK tanısı konmuştur. Aynı histolojik tipte olan olguda ise N2-3 lenf nodunun olmaması ve sistemik taramalarında herhangi bir uzak organ metastazının bulunamamış olması, bu iki lezyonun senkron gelişmiş MPAK olduğunu doğrulamaktadır. Senkron ve metakron akciğer kanseri ayrımında önceki çalışmalarda bazı zaman sınırları belirtilmiş olmasına karşın, günümüzde buna gerek olmadığı şeklinde görüşler vardır (6). Detterbeck ve arkadaşlarının belirttiği en son kriterlere göre de, lezyonların eş zamanlı bulunması durumunda senkron akciğer kanseri denir. Farklı zamanda gelişen iki lezyon, farklı histolojik yapıda ise, arada geçen zamana bakılmaksızın metakron kanser olarak tanımlanması gerekir. Farklı zamanlarda gelişen aynı histolojik yapıdaki iki lezyon varlığında, eğer yapılabiliyorsa genetik özelliklerine bakmak gerekir, yapılamıyorsa arada geçen süreye göre karar vermek gerekir. İlk kanserin tanısından sonraki ilk iki yılda gelişenlerin çoğunlukla eski lezyonun nüksü veya hematojen yayımı olabileceği, iki-dört yıl arasında gelişenlerin metastaz ile metakron kanser sıklıklarının eşit olduğu, dört yıldan sonra gelişen yeni lezyonların ise metakron akciğer kanseri olarak tanımlanmasının daha doğru olacağı belirtilmiştir (6-14). MPAK, birçok karsinojen maddenin bronş ağacında değişik bölgelerde premalign olay ve karsinoma in situ başlatmasıyla ortaya çıkar (15). Sigarayı bırakmayanlarda ikinci kanserin ortaya çıkması riski daha yüksektir. Günlük içilen sigara miktarı ile MPAK nin görülme sıklığının ilişkili olduğu bilinmektedir. Çoğu çalışmada asbestoz ve uranyum gibi endüstriyel maddeler ile de MPAK ilişkisi bulunmuştur (16). Bizim olgularımızda da yoğun sigara içme öyküsü (ortalama 58 paket/yıl) ve iki olguda uzun süreli aktinolit, tremolit ve krizotil asbest ile temas öyküsünün olması, bu risk faktörlerinin etkili olabileceğini düşündürmektedir. MPAK için erkek/kadın oranı 3/1 bildirilmiştir, bizim olgularımızın ise tümü erkekti. Ortalama görülme yaşı da en sık altıncı dekad olarak bildirilmiştir, bizim olgularımızın ise yaş ortalaması da 63 bulundu (17). Senkron tümörlerde en sık rastlanan hücre tipi %60 sıklıkla skuamöz hücreli akciğer kanseridir (9,15,18). Olgularımızda ise tümör tipleri iki olguda skuamöz kanser-adeno kanser, bir olguda skuamöz kanser-küçük hücreli kanser ve bir olguda skuamöz kanser-skuamöz kanser idi (skuamöz kanser %62.5). Senkron tümörlerin büyük kısmında her iki tümör de Evre I dir (9,18,19). MPAK olgularında 266

Uçgun İ, Akçayır Şahin İ, Metintaş M, Alataş F, Erginel S, Dündar E. prognoz, tümör tiplerine, tümörün senkron veya metakron oluşuna, evresine ve uygulanan tedaviye göre değişmektedir (2,10,12). İki ayrı primer lezyonu da skuamöz kanser olan hastalarda sağkalım, diğer hastalardan daha iyi bulunmuştur (20). Erken evrelerde agresif cerrahi tedavi, ilk tercih edilmesi gereken seçenektir. Her iki lezyon için de küratif cerrahi rezeksiyon sonrasında uzun süreli sağkalım sağlanabilir (2,10,14,17,18). Senkron tümörlü hastalar, evreleri bakımından benzer gruptaki hastalara göre daha kötü prognoza sahiptir (14,21). Metakron tümörlerde ise prognoz, senkron veya rekürren hastalıktan daha iyidir (1,10,17). Bizim olgularımızın tedavisinde ise ileri yaş, küçük hücreli akciğer kanseri varlığı veya cerrahi sonrası hesaplanan solunum rezerv yetersizliği nedenleri ile hastaların hiçbirine cerrahi uygulanamadı, sistemik kemoterapi uygulandı. Olguların bir tanesi sağ ve poliklinik kontrollerinde izlenmektedir. Diğer üç hasta için ortalama sağkalım 11 ay olarak hesaplandı. Birden fazla akciğer lezyonuna sahip olgularda MPAK olasılığının göz önünde bulundurulup, her lezyondan ayrı ayrı biyopsi yapılması; MPAK tanısına ulaşılırsa, iki lezyonun da ayrı ayrı evrelemesinin yapılıp, erken evrelerde agresif cerrahi planlanması gerekir. Bu hastalarda sağkalım, tek primer akciğer kanseri tanılı olgulara göre daha kötüdür, ancak M1 olgulara göre daha iyidir. KAYNAKLAR 1. Ferguson MK, DeMeester TR, DesLauriers J, et al. Diagnosis and management of synchronous lung cancers. J Thorac Cardiovasc Surg 1985; 89: 378-85. 2. Antakli T, Schaefer RF, Rutherford JE, et al. Second primary lung cancer. Ann Thorac Surg 1995; 59: 863-7. 3. Yılmaz A, Bayramgürler B, Ünver E ve ark. Senkron primer akciğer kanseri. Toraks 2001; 2: 53-5. 4. Heijsteeg M, Splinter TAW, Zondervan PE. Synchronous presentation of two primary bronchogenic carcinomas. Respiration 1985; 48: 183-7. 5. Shankar PS. Synchronous dual primary lung carcinomas. J Am Geriatr Soc 1981; 29: 328-30. 6. Paci M, Sgarbi G, Annessi V, et al. Multiple primary lung cancers: Comment of current opinions. Lung Cancer 2003; 39: 349. 7. Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 1997; 111: 1711-7. 8. Paci M, Sgarbi G, Ferrari G, et al. Controversies over UICC-TNM classification of non-small cell lung cancer. Model for a diagnostic path. Chest 2002; 122: 754. 9. Ferguson MK. Synchronous primary lung cancers. Chest 1993; 103: 398-400. 10. Deschamps C, Pairolero PC, Trastek VF, Payne WS. Multipl primary lung cancers: Results of surgical treatment. J Thorac Cardiovasc Surg 1990; 99: 769-78. 11. Johnson BE. Second lung cancers in patients after treatment for an initial lung cancer. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1335. 12. Rosengart TK, Martini N, Ghosn P, et al. Multiple primary lung carcinomas prognosis and treatment. Ann Thorac Surg 1991; 52: 773-8. 13. Martini N, Melamed MR. Multiple primary lung cancers. J Thorac Cardiovasc Surg 1975; 70: 606-12. 14. Detterbeck FC, Jones DR, Kernstein KH, Naunheim KS. Special treatment issues. Chest 2003; 123: 244-58. 15. Stark P. Multiple independent bronchogenic carcinomas. Radiology 1982; 145: 599-601. 16. Bewtra C. Multiple primary bronchogenic carcinomas, with a review of the literature. J Surg Oncol 1984; 25: 207-13. 17. Adebonojo SA, Moritz DM, Danby CA. The results of modern surgical therapy for multiple primary lung cancers. Chest 1997; 112: 693-701. 18. Pommier RF, Vetto JT, Lee JT, et al. Synchronous nonsmall cell lung cancers. Am J Surg 1996; 171: 521-4. 19. Okada M, Tsubota N, Yoshimura M, et al. Evaluation of TMN classification for lung carcinoma with ipsilateral intrapulmonary metastasis. Ann Thorac Surg 1999; 68: 326-31. 20. Vasteenkiste JF, Belie BD, Deneffe GJ, et al. Practical approach to patients presenting with multiple synchronous suspect lung lesions. Lung Cancer 2001; 34: 169-75. 21. van Rens MT, Zanen P, Brutel De La Riviere A, et al. Survival in synchronous vs single lung cancer: Upstaging better reflects prognosis. Chest 2000; 118: 952-8. 267