.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri KRON K VENÖZ YETERS ZL K Sempozyum Dizisi No: 56 Nisan 2007; s. 19-37 Derin Ven Trombozu Klinik ve Etyolojide Yer Alan Edinsel Faktörler Op. Dr. Abdullah Kemal Tuygun NS DANS Klinik olarak tan konulmufl akut derin ven trombozu (DVT) insidans Amerika Birleflik Devletleri nde 116-250000/y l olarak tahmin edilmektedir. Hastaneye yatan hastalar aras nda 56/100000, sa l kl gönüllülerde yap lan saha araflt rmalar nda 122/100000 oran nda bulunmufltur. Yine sveç te venografik olarak gösterilen DVT 160/100000/y l olarak bulunmufltur. Efllik eden risk faktörlerinin oldu u bireylerde bu insidanslarda art fl görülmesi do ald r. Birden çok risk faktörünün bir arada olmas tromboz geliflimi için sinerjistik bir etki yarat r. Semptomatik fakat hastanede tedavi alt nda olmayan hastalarda DVT için odds oran tek bir risk faktörü için 1,26 bulunmuflken 3 yada daha fazla risk olanlarda bu oran 3,88 olmaktad r. Hastanede herhangi bir nedenle yatmakta olan hastalarda DVT için ortalama risk faktörü 2 yada 3 risk faktörü varken %26 d r. Hastanede venöz tromboembolizmi olan hastalar n %80 ninde 3 yada daha fazla risk faktörü olurken, DVT tan s konulmufl ve hastanede yat r lmadan tedavi edilen olgular n ise ancak %30 unda 3 yada daha fazla risk faktörü tespit edilmifltir (1). Dahiliye kliniklerinde herhangi bir nedenle yatan hastalarda DVT prevelans %1,4, pulmoner emboli prevelans %0,17 bulunmufltur. Yine Fransa dan bir baflka çal flmada asemptomatik DVT insidans hastaneye baflvuranlarda %5,5 oran nda görülmüfltür. Ferrari ve ark. bildirdi ine göre hastaneye venöz tromboembolik hastal k nedeniyle yatan hastalarda % 52,3 19
Abdullah Kemal Tuygun oran nda DVT ve pulmoner tromboemboli bulunmufltur. Filebografik olarak DVT tan s konulan hastalar n sistematik olarak akci er sintigrafisi yap lmas sonras nda %40-50 oran nda pulmoner tromboemboli ile uyumlu görüntüler bulunmufltur. Pulmoner emboli tan s konulan hastalar n %82 sinde DVT vard r ve bunlarda %60 oran nda proksimal bölgede venöz trombus olufltu u görülmüfltür (2). DVT ye yönelik yap lan epidemiyolojik çal flmalarda uluslara göre de fark bulundu u tespit edilmifltir. Kanada dan bildirilen bir çal flmada 245/100000 olarak, sveç ve ABD den bildirilenlere göre daha yüksektir. Co rafi farklarda nedeni tam bilinmeden DVT insidans n etkilemektedir. Postoperatif devrede Avrupa ülkelerinde ABD ye göre daha fazla DVT geliflmekte, ABD iç bölgesinde yaflayanlarda k y bölgelerine göre daha fazla, Japonlarda ise nispeten daha az görülmektedir (3). Yine genifl otopsi çal flmalar na göre pulmoner tromboemboli oran %2,5-31,7; fatal pulmoner emboli oran ise %2,1-28,9 olarak bulunmufltur. Pulmoner tromboemboli olas l n hastaneye yatan hastalara uygulad m zda otopsi çal flmalar na göre %0,8-1,2 aras ndad r. DVT ve pulmoner tromboembolinin yafla ve cinsiyete ba l görülme olas l da farl l klar tafl r. Örne in 80 yafl civar erkek hastalarda %10,7 oran nda ortaya ç kabilmektedir (3). Do urganl k ça na kadar kad nlarda DVT daha s k görülürken, 45 yafl sonras erkeklerde daha fazla görülmektedir. Genel olarak erkeklerde kad nlara göre daha s k görülmektedir (1.2/1) (10). ETYOLOJ -ED NSEL NEDENLER MAL GN HASTALIKLAR 1861y l nda Trousseau büyük venlerde spontan ortaya ç kan trombozun kanserin belirtisi olabildi ini bildirmifltir. Tromboz olgular n n yaklafl k %20 sinde kanserli hastalar bulmak mümkündür, ancak kanserle tromboz aras ndaki iliflki tam olarak bilinememektedir. Otopsi bulgular na göre kanserli olgular n %50 sinde venöz tromboemboli görülmektedir (22). Kanserli trombus olgular nda yine Virchow triad na göre kanser hücrelerinin 20
Derin Ven Trombozu Klinik ve Etyolojide Yer Alan Edinsel Faktörler direk veya indirek olarak damar duvar nda yapt hasar, kan ak m ndaki ve koagülasyon sisteminde yapt bozulma söz konusu olabilir. Tromboemboli riski kanserli olgularda normal populasyona göre 4 kat daha fazlad r (8). Malign hastal klar 19 yafl alt çocuklarda 2,3/1000 oran nda görülür (7). Kanser olgular n n %50 sinden fazlas nda, metastatik kanserlerin %90 dan fazlas nda en az bir trombotik olay görülür. Malign beyin tümörleri, over, pankreas, akci er kanserlerinde trombotik olaylar daha s kt r. Kanser hastalar nda radyoterapi, kemoterapi, santral katater yerlefltirilmesi, hormonal tedavi, cerrahi nedenlere ba l olarak venöz tromboemboli riski yüksektir. Bunlardan hangisinin trombusa neden oldu unu veya kanserli hücrelerin kendisinin mi venöz tromboemboli nedeni oldu u bilinmemektedir. Kanser nedeniyle cerrahi tedavi uygulanan hastalarda postoperatif DVT riski 2-6 kat, fatal pulmoner tromboemboli riski kanser olmayan ve benzer cerrahi prosedürler uygulananlara göre 3 kat fazlad r (9). Kanser hastalar nda venografik olarak ispat edilmifl DVT %20-40, fatal PTE riski %1 dir. Talidomid, bevazicimub, tamoksifen, L-asparajinaz yada eritropoetin gibi bir tak m kemoterapotik yada hormonal ajanlar n tromboemboli riski fazlad r (11,12). Kemoterapiye ilave hormonal terapi yap lan baz kanser türlerinde sadece venöz de il ayn zamanda arteriyel trombozlarda görülebilmektedir. Kombine tedavi almayanlarda trombüs olas l %1,6 iken, alanlarda bu oran %5,4 dür. Tamoksifenle beraber hormon tedavisi alan hastalarda %13,6 sadece tamoksifen alanlarda %2,6 tromboembolik olay görülmektedir (22). Kemoterapi yap lan kanserli olgularda 1 y lda görülen venöz tromboemboli %11 dir. Aktif kanser nedeniyle cerrahi tedaviye giden 1 653 275 hastal k genifl bir seriyle yap lan çal flmada 13 533 (%0,8) venöz tromboemboli geliflmifl ve pulmoner tromboemboli 5049 hastada geliflmifltir (DVT olgular n n %37 si). Bu çal flmaya göre cerrahi tedaviyi DVT için düflük, orta, a r ve çok riskli olarak s n flamak mümkün olmufltur. Venöz tromboemboli riski cerrahi tipine, hastan n yafl, anestezi tipi, transfüzyon miktar na, genel perioperatif bak ma, mobilizasyon durumuna, s v dengesine göre de ifliklik gösterir. Cerrahi kanser hastas hiperkoagülasyon, vasküler endotel hasar ve venöz staz n oldu u venöz tromboemboli için klasik triada uygun olarak trombüs 21
Abdullah Kemal Tuygun fiekil 1. Kanserli hastada trombojenez mekanizmas (10) geliflir (11). Santral katater yada pacemaker implantasyonuna ba l üst ekstremite trombozu geliflimi 6 kat fazlad r. Üst ekstremite trombozu en s k nedeni santral katater olmas na ra men katater sonras tromboz 1,14/1000 katater günüdür (10) Kanser hücrelerinin koagülasyon sistemi üzerine olan etkisi tam olarak aç klanamamakla beraber, bir çok hipotezler öne sürülmüfltür. Koagülasyon sistemindeki afl r aktivasyon kompleks ve birbirinden ayr bir çok mekanizmayla oluflmaktad r (flekil 1). Bu aktivasyon plazma fibrin D-dimer ve çözülmüfl fibrin monomer kompleksleriyle belirgin hale gelir. Fibrin D dimer ve fibrin monomerleri intravasküler koagülasyon, fibrinolizis ve yayg n damar içi p ht laflman n bulgular d r. Düzensiz ço alan kanser hücrelerinin koagülasyon sistemini aktive eden prokoagülan ve doku faktörlerini üretebilmektedir. Doku faktörü asl nda bir çok solid tümör hücreleri, lösemi blast hücreleri, tümör ba ml makrofajlar ve endotel hücreleri taraf ndan salg lan r. Doku faktörünün salg lanmas 22
Derin Ven Trombozu Klinik ve Etyolojide Yer Alan Edinsel Faktörler fiekil 2. Kanserde tromboz mekanizmalar sitokinler taraf ndan düzenlenir. Hemostaza ilaveten doku faktörü anjiogenezis, tümör büyümesi ve baz kanserlerin metastatik potansiyelini art racak hücre sinyallerinin oluflumuna neden olur (flekil 2). Kanser prokoagülan sadece malin hücrelerde bulunur. Protein dizilimi ve CDNA kodlanmas kanser prokoagülan nd kesin belli olmamas na ra men, sistesin proteaza benzer ve FVIIa yoklu unda FX u aktive eder. Trombine benzer bir mekanizmada kanser prokoagulan doz ba ml platelet aktivasyonunu indükler. Akut promiyelositik blastlar taraf ndan salg lanan kanser prokoagülanlar malign transformasyon derecesindedir ve transretinoik asit cevap verir. Prokoagülan aktivite bir çok yolla olur. Tümör hücreleri inflamatuar sitokinler ve TNF-α, interlökin-1, VEGF gibi kemokinleri salg larlar. Bu maddeler lökositler ve endotel hücrelerinden doku faktörü sentez ve sal n m na, tromboza yol açacak vasküler adezyon moleküllerinin sal n m na yol açar. 23
Abdullah Kemal Tuygun Kanserli hastada kanser dokusunun venöz yap lara olan ekstrinsik bask s da trombüs oluflumuna yol açar. Damar içinde tümör embolisi yada tümör hücresinin metastaz na ba l oluflan oklüzyonlarda tromboembolik olaylar n nedenleri aras ndad r. Kanserli hastada venöz tromboemboli sonras yaflam beklentisi daha k sad r. Pulmoner tromboemboli geçiren hastalar n % 25 inde ilk bafllang ç semptomu ani ölümdür. Venöz tromboembolisi olan aktif kanser hastalar nda yaflam beklentisi cinsiyete göre de ifliklik gösterir. Kemoterapi almayan kanserli kad n hastalarda bir venöz tromboemboli sonras 1 hafta içinde ölüm oran 7 kat fazlad r. Kemoterapi alamayan erkek hastalarda ise bu oran 2 kat fazlad r. Ancak kemoterapi alan erkeklerde venöz tromboemboli sonras 1. haftada ölüm 8 kat, kad nlarda ise 4 kat fazlad r. Venöz tromboemboli geçiren kanserli hastada 1 y ll k sa kal m %12 iken venöz tromboemboli geçirmeyen hastada bu oran %36 olmaktad r (19). Bu hastalarda yaflam beklentisinin bu derece kötü olmas venöz tromboemboliye ba l geliflen komplikasyonlar sonucu erken ölüm yada agresif kanserin habercisi olmas ile aç klanabilir. Ancak venöz tromboemboli olay, bazen sessiz (occult) seyreden bir kanserin de belirtisi olabilir. Aktif kanser venöz tromboemboli için ba ms z bir risk faktörüdür. Kanserli hastalarda tekrarlayan venöz tromboemboliye ba l hastaneye yat fl oran kanserli olmayan hastalara göre daha fazlad r. Tekrarlayan venöz tromboemboli için di er ba ms z risk faktörleri aras nda ileri yafl, vücut kitle indeksindeki fazlal k, ekstremite parezisiyle giden kronik nörolojik hastal k gelmektedir. Tekrarlayan venöz tromboembolik olay riski 2 y lda %17,5, 5 y l sonra %24,6, 8 y l sonra %30,3 dür. Post trombotik sendrom riski 2y l sonra %22,8, 5 y l sonra %28, 8 y l sonra %29,1 düzeyindedir (22). YOLCULUKLAR Hava yolculu u sonras DVT ortaya ç k fl na ait ilk bildiri 1954 y l nda yay nlanm flt r. Heatrow hava liman nda var fl ve kalk fla ait bölümlerdeki ani ölümler incelendi inde var fl bölümlerinde ölümlerin daha fazla oldu u görülmüfltür. Yine uzak mesafe hava yolculuklar nda pulmoner emboli riskinin daha fazla oldu u bilinmektedir. Hava yolu ile seyahat edenlerde 24
Derin Ven Trombozu Klinik ve Etyolojide Yer Alan Edinsel Faktörler Tablo 1. Yolculuk sonras 12 hafta içinde tromboz geliflimi kontrol grubuna göre 2-4 kat daha fazla venöz tromboemboli riski oldu u bildirilmifltir ve özellikle bu risk 2 haftaya kadar sürebilmektedir (25-26). On saat yap lan yolculuklarda yolcular n en az %1-2,8 inde, sekiz saatlik yolculuklarda ise %1 oran nda DVT görülmektedir. Bunun nedeni tam olarak aç klanamamaktad r, sadece hava yolculu undan m, yoksa uzun süreli seyahatin buna etkisi var m tam bilinememektedir (6). Tromboz oluflumuna etki eden di er faktörlerin varl da risk art fl na sebep olabilmektedir (25). Multiple Enviromental and Genetic Assestment Study (MEGA) venöz tromboza ait çevresel faktörler ve genetik faktörlerin incelenmesi amaçlanm fl ve hastalara tromboz öncesi bir yolculuk öyküsü olup olmad da sorulmufltur. Bu çal flma halen devam etmektedir. Bu bir çok araflt r c ya göre yolculuklar n tromboz geliflimi için bir risk faktörü oldu unu düflündüklerini göstermesi bak m ndan ilginçtir. Yolculu un süresinden çok kendisinin tromboz geliflimi üzerinde anlaml rol oynad n MEGA çal flmas nda bildirilmektedir. DVT geçiren ve öyküsünde 8 haftal k bir süre içinde seyahat bulunan hastalar n %29 unda seyahat sonras 1 hafta içinde DVT geliflti i görülmektedir (Tablo1) (6). 25
Abdullah Kemal Tuygun Vücut kitle indeksi 30kg/m2 olan ve araba ile seyahat edenlerde DVT riski 10 kat artmaktad r, ancak bu hava yolu ile seyahat edenlerde anlaml bir art fla sebep olmamaktad r. Boy uzunlu u yolculuklarda vücut postürü üzerinde etkili oldu undan tromboz gelifliminde rolü olabilmektedir. Normal boy oran na sahip kifliler (1,60-1,90) k sa boylu kiflilere göre(<1,60) DVT riski yolculuk s ras nda daha düflük, uzun boylu kiflilerle(>1,90) ise ayn oranda bulunmufltur. Burada yap lan yolculuklar en az 4 saat olarak kabul edilerek de erlendirilmifltir. Otobüs, tren yada arabayla yolculuk yapan uzun boylu kiflilerde seyahat etmeyenlere göre DVT oluflumu daha yüksek bulunmufltur. K sa boylu kiflilerde ise sadece hava yoluyla olan seyahatlerden sonra etmeyenlere göre DVT daha fazla görülmüfltür (6). Uzun boylu kifliler daha k s tl bir oturma alan na sahip oldu u, k sa boylu kifliler ise yere de mekte zorland klar için popliteal vende daha fazla bask oluflmaktad r. Yine bu çal flmaya göre oral kontraseptif kullanan kad nlarda yolculuk DVT gelifliminde sinerjistik etki oluflturmaktad r. Hava seyahatlerinde hipobarik odalar n koagülasyon sistemine olan etkisi üzerinde fikirler öne sürülmüfl, ancak mekanizma tam olarak anlafl lamam flt r. Tromboz art fl n n nedeni büyük olas l kla immobilizasyona ba l d r. Ancak hipobarik etki tam olarak önemsiz kabul edilemez. Sinemada 8 saat süreyle oturtulan deneklerle uçak yolculu u yapanlar aras nda trombin oluflumu incelendi inde uçak yolculu u yapanlarda daha fazla oldu u görülmüfltür. Oral kontraseptif kullanan, çok uzun yada k sa boylu olan, vücut kitle indeksi fazla olanlarda, Faktör V Leiden mutasyonu yada bunlardan birkaç n n birlikte olmas halinde bu etki seyahatlerde art fl göstermektedir. YORGUNLUK- ZORLAMAYA BA LI DVT (PAGET SCHROTTER SEND) Y lda 2/100000 oran nda görülür (18). Üst ekstremite trombozlar DVT nun %4 ünü oluflturmaktad r. Üst ekstremite trombozlar n n %25 nedeni primer idiopatik, %75 nedeni sekonderdir. Efor trombozu s kl kla genç erkeklerde görülür, olgularda 2/3 oran nda sa subklavian ven tutulumu vard r (14). Subklavian ven primer trombozu 1875 y l nda Paget, 1884 y l nda Schrotter taraf ndan tan mlanm fl ve günümüzdeki anlay fla göre servikal kot, venöz bask ya neden olacak hipertrofiye kas yada fasya gibi anatomik bir 26
Derin Ven Trombozu Klinik ve Etyolojide Yer Alan Edinsel Faktörler fiekil 3. Paget Schroetter Sendromu venografik görüntüsü nedene ba lanmaktad r. Üst ekstremite trombozu sonras pulmoner emboli riski %12,4-30 olarak bildirilmifltir (14,18). Primer, idiopatik üst ekstremite ven trombozlar n n takiplerinde özellikle akci er yada lenfositik kökenli malignitelerle karfl lafl lm flt r. A r egzersiz damar intimal yap s nda hasar oluflturarak koagülasyon kaskad n bafllat r. Özellikle mekanik bir bask varsa tekrarlayan mikrotravmalar ven duvar nda kolayl kla hasar oluflturabilmektedir (fiekil 3). Lokalize eritem, palpasyonda hassasiyet, hafif atefl bazen tromboz ilerlerse vena kava süperior sendromuna benzer klinik bulgular verebilir. NTRAVENÖZ KÖTÜ LAÇ KULLANIMI (IV DRUG ABUSE) laç al flkanl na ba l DVT giderek özelikle geliflmifl ülkelerde daha fazla karfl lafl lmaktad r. Hastaneye yatan edinsel nedenli DVT hastalar n n %9,6 s n, 40 yafl alt hastalar n %48,4 ini teflkil ederler. Baflka bir çal flmada 27
Abdullah Kemal Tuygun DVT geçiren kad nlar n %21, 40 yafl alt kad n hastalar n %52 sini oluflturur. Kas k enjeksiyonu sonras geliflen DVT olgular nda tekrarlama olas l 6 ayda %31,6 civar ndad r ve pulmoner emboli riski yüksektir. Ayn zamanda bu bölge enjeksiyonlar sonras septisemide s kl kla karfl lafl labilmektedir (16). Proksimal DVT varl nda yaklafl k %10 oran nda pulmoner emboli saptan r ve bu oran pulmoner tromboemboli olgular n n %86,7 sini oluflturur. Bu olgularda mortalite oran %53,3 dür ve pulmoner emboliye ba l ölümlerde 3. s kl kla gözlenen nedendir. LAÇLAR Antipsikotikler: Antipsikotik kullanan genç kad nlarda miyokard enfarktüsü oran 17 kat, DVT oran da 3 kat art fl göstermifltir. Klozapin kullananlarda kullanmayanlara göre fatal pulmoner emboli riskinin 5,2 kat, ayn flekilde holoperidolle yap lan bir çal flmada ise 3,3 kat yüksel oldu u bulunmufltur. Antipsikotik ilaçlar n nas l DVT nedeni oldu u bilinmemektedir. Klorpromazinin trombosit agregasyonuna ve antikardiolipin seviyelerini art rd tespit edilmifl ve sedasyonunda venöz staz art rd san lmaktad r. Bunun yan s ra bu hastalarda yüksek adrenalin seviyelerinin koagülasyon mekanizmalar n art rd bilinmektedir (13). Bu sebeple antipsikotikleri öneren klinisyenlerin gö üs a r s ve dispne ile ilgili flikayetleri dikkate almalar gerekir. Do um kontrol haplar : Do urganl k ça ndaki kad nlarda görülen venöz tromboemboli olaylar n n %25 inde oral kontraseptiflerle ba lant vard r. Genç kad nlardaki ölümlerin yaklafl k %2 nedeni tromboembolik olaylardan kaynaklanmaktad r. Oral kontraseptiflere ba l mortalite 20-34 yafl aras nda 1,3/100000, 34-45 yafl aras nda 3,4/100000 düzeyinde olmaktad r. Oral kontraseptif kullan m herediter trombofilik durumlarla birlikte veya trombus oluflumuna neden olan olaylarla (travma, yolculuk gibi) sinerjistik etki yarat r. Protein C, S eksikli i; Faktör V Leiden mutasyonu durumlar nda DVT riski 30-50 kat art fl göstermektedir. Oral kontraseptiflerdeki östrojen ve progesteron düzeyleri tromboz oluflumu üzerine etkisi vard r. Yüksek doz östrojen (50Ì<) preperatlar 28
Derin Ven Trombozu Klinik ve Etyolojide Yer Alan Edinsel Faktörler kullananlarda düflük doz (30-50Ìöstrojen) kullanana göre DVT riski 1,5-1,7 kat artmaktad r. Ancak bunun yan s ra 3. kuflak oral kontraseptif ajanlarda DVT riski 2. kuflak alanlara göre 2-3 kat artm fl olarak bulunmufltur (30). Oral kontraseptif kullanmayanlara göre ise 3. kuflak ilaçlar kullananlarda DVT riski 8 kat art fl göstermektedir. Östrojen farmakolojik dozlarda tromboza e ilim yaratmaktad r. Kan viskozitesini art rmakta, PAI-1 azaltmakta, fibrinojen, F VII ve X düzeylerini, trombositlerin adezyon ve agregasyonlar n art rmaktad r. Yine çok düflük dozlarda bile olsa protein S düzeylerinde düflüfl oluflturabilmektedir. MMOB L ZASYON VEYA HAREKET KISITLILI INA NEDEN OLAN DURUMLAR I-125 fibrinojenle yap lan çal flmalarda heparin tedavisi yap lmazsa akut hemiplejisi hastalar n %50 sinde 2 hafta içinde DVT geliflti i görülmüfltür. Olgular n ço u hemiplejik ekstremitededir ve asemptomatiktir. Genellikle 2/3 oran nda diz alt nda görülür, paralitik olmayan ekstremitelerde semptomatik DVT görülebilir. Bunlar genelde proksimal trombozdur ve s kl kla 2-7 gün aras nda görülür (17). DVT riski paralizinin ciddiyetiyle paraleldir ve yafll, atriyal fibrilasyonlu hastalarda s kt r. Akut miyokard enfarktüslü hastalarda trombolitik, antiagreganlardan önce pulmoner tromboemboli %3,9 oranda idi, ancak bu ajanlar n yayg n kullan m yla beraber art k hedef olmaktan ç km flt r. GEBEL K ve POSTPARTUM DEVRE Gebelik ve postpartum dönemde venöz tromboemboliye ba l ölümü post mortem çal flmaya dayanarak ilk defa olarak 1878 de Angus McDonalds yay mlam flt r. lk yap lan çal flmalarda gebelik s ras nda y lda 18-95/100000 oran nda venöz tromboemboli olay bildirilmifltir. Post partum evrede 199-1900/100000 oran nda venöz tromboemboli görülür (23). Ancak daha sonra yap lan çal flmalarda bu oran 15-19 yafl aras gebelerde 240,7/100000, 35 yafl üzeri gebelerde ise 337,1/100000 oran nda bildirilmifltir (24). Post partum evrede 29
Abdullah Kemal Tuygun venöz tromboemboli insidans 50000 do um sonras yap lan bir çal flmada 1. haftada %3,6, ikinci haftada %1,5 dir (20). Do urganl k ça ndaki 15-44 yafl aras kad nlar n gebelik s ras nda yafl gruplar na göre geçirdikleri venöz tromboemboli incelendi inde oranlar flöyle bulunmufltur; 15-19 yafl %19,1, 20-24 yafl %35, 25-29 yafl %46,5, 30-34 yafl %57,4, 35 yafl ve üzerinde %62,6 d r. Tüm yafl gruplar na göre bu oran %48,1 olarak bulunmufltur (24). Gebeli in son 20 haftas nda venöz tromboemboli olay riski ilk haftalara göre daha fazlad r. Özellikle uterusun büyüyerek venöz dönüflü bozdu u bu evrede en fazla bas ya maruz kalan bölge sol iliyak ven oldu u için radyolojik olarak ispatlanm fl DVT olgular n n %81-97 bu bölgede gözlenmektedir. Yine gebelik s ras nda fibrinojen, FII, VII, VIII ve X artmakta fibrinolitik aktivite azalmaktad r. Protein S düzeyleri de erken gebelikte %50-60 kadar azalmaktad r. Perpeural devrede DVT riski annenin yafl, laktasyonun bask lanmas, hipertansiyon ve do um travay n n yard mla yap lmas ile iliflkili, ancak gebelik say s ile iliflkisizdir (3). YAfi Do umdan itibaren yaflla beraber DVT riski art fl gösterir. Seksen yafl ndaki erkek nüfusta DVT 7,65/1000 iken kad nlarda 8,22/1000 oran ndad r. Risk oran 30 yafl nda bireye göre 80 yafl nda 30 kat art fl göstermektedir. On dört yafl na kadar olan çocuklarda DVT oran 0,006/1000 iken, 40-54 yafl aras nüfusta 0,7/1000 kifliye ç kmaktad r (3). Yaflla beraber venöz tromboemboli olay riskindeki art fl birden çok nedene ba l olabilir. Özellikle ileri yafllarda hastaneye yat fllar n artmas bu oran art rabilir. K rk yafl alt nda hastaneye yat fl oran %3 iken, ileri yafllarda bu oran %30 a ç kmaktad r. Yafla ba l trombin aktivitesinde art fl görülürken soleal venlerde ortaya ç kan anatomik de ifliklikler ve venöz kapakç klarda oluflan bozukluklarla ortaya ç kan staz bulgusu önem kazan r. Çocukluk ça nda yo un bak m ünitelerinde, spinal kord hasar sonucu yada ortopedik ameliyatlara ba l olarak hastaneye yatmak zorunda kalan çocuklarda eriflkinlere göre venöz tromboemboli daha nadir ortaya ç kar. On sekiz yafl ve alt çocuklarda hastaneye yat fl s ras nda gerçekleflen venöz tromboemboli insidans 0,05% dür. Bunlarda herediter trombofilik durumlar n d fl nda en 30
Derin Ven Trombozu Klinik ve Etyolojide Yer Alan Edinsel Faktörler önemli venöz tromboemboli nedeni santral kataterlerdir. mmobilizasyonu zorunlu k lan prosedürler için hastanede yat r lmak zorunda kalan çocuklarda femoral traksiyon uygulananlarda %3.7, spinal kord yaralanmas olanlarda %10, yo un bak mda takip edilenlerde %4 oran nda DVT geliflmektedir (3). Çocukluk ça trombozlar : Çocukluk ça nda venöz tromboemboli insidans giderek art fl göstermektedir. Y ll k insidans 0,07-0,14/10000, hastaneye yatan çocuklarda 5,3/10000, neonatal ünitelerine yatanlarda 24/10000 olarak gözlemlenmektedir. Neonatal ça daki bu art fl daha sonra düflmekte ve adölesan ça da özellikle k z çocuklar nda tekrar art fl göstermektedir. Bunda da çeflitli nedenlerle kullan lan oral kontraseptiflerin veya di er ilaçlar n rol oynad san lmaktad r (5). diopatik venöz tromboemboli geliflen çocuklar n %90 dan fazlas nda altta yatan en az 2 predispozan faktör vard r. Neonatal ça daki hastalar n %90 dan fazlas nda altta yatan neden santral ve kataterleridir, di er yafl gruplar nda ise bu oran %50 ye düflmektedir. Neonatal tromboz nedeni olarak perinatal asfiksi, enfeksiyonlar, hipovolemi, konjenital kalp hastal klar di er nedenler aras nda yer almaktad r. Pediyatrik grupta malign hastal klar, lupus, hormonal tedavi, cerrahi nedenler önem tafl r. Özellikle subklavian veya femoral venlere tak lan kataterlerde trombüs oluflumu daha s kt r. Bu nedenle çocukluk ça nda brakial veya juguler venler tercih edilmelidir. Akut lenfositer lösemi (ALL) çocukluk ça malign hastal klarda en s k görülenidir. Tromboemboli olas l ALL hastalar nda %1,1-36,7 aras nda, ortalama %3,2 görülmektedir. Çocukluk ça nda ikinci s kl kla karfl lafl lan malign tümör beyin tümörleridir. Beyin tümörü olan çocuklarda santral katatere ba l geliflen trombozlar sonras sa kal m oranlar nda düflüfl bildirilmifltir. ALL d fl malignitesi olan 9 yafl üstü çocuklarda trombüs santral venöz kataterden uzak bölgelerde ortaya ç kmakta ve kal tsal geçiflli protrombotik nedenlerle iliflkisi çok gözlenmemektedir. Yine yüksek doz östrojen kullan m, varicella, nefrotik sendrom gibi geçici klinik durumlar ile karbonhidrat eksiklikli glikoprotein sendromu veya Fontan prosedürleri gibi kal c klinik durumlar tromboz için ayr nedenlerdir. Çocukluk yafl nda venöz tromboembolik nedenlere ba l mortalite oran çocukluk ça ndaki mortalitelerin %1-2 nedenidir. Üç y ll k takip sonras 31
Abdullah Kemal Tuygun venöz tromboemboli tekrarlama riski çocuklarda %9-21 aras ndad r. Lupus antikoagülan tafl yanlar veya protrombotik nedeni olanlarda bu olas l k daha fazlad r. CERRAH Minimal giriflim veya invasiv yolla yap lan cerrahi ifllemler majör cerrahi ifllemlere göre DVT aç s ndan daha düflük riske sahip olabilir. Ancak ifllemler s ras nda yap lan baz manevralarla, örne in pnömoperitoneum oluflturmak suretiyle, vena kava inferiora bask oluflarak venöz staz olur. Yine ifllem s ras nda yap lan ters Trendelenburg manevralar da staz oluflumuyla DVT olas l n art racakt r. Laparoskopik kolesistektomi yap lan olgularda %55 e varan oranda DVT tespit edilmifltir (27). Fakat bunun yan nda 153 832 hastal k Tablo 2. Minimal giriflimli cerrahi yöntem ile aç k cerrahi yöntemin tromboz profilaksisisi uygulamaya yönelik cerrahlar n e ilimi 32
Derin Ven Trombozu Klinik ve Etyolojide Yer Alan Edinsel Faktörler çok genifl bir minimal giriflimli cerrahi uygulanan hastalarda yap lan araflt rmada DVT insidans %0.03, pulmoner tromboemboli insidans %0.06 olarak bulunmufltur. Minimal giriflimli cerrahi uygulanan hastalar n ameliyat süreleri nispeten daha k sad r. Hasta operasyon günü taburcu olabilmekte ve ifline ertesi gün dönebilmektedir. Buda beklendi i gibi DVT riskinin daha düflük olmas na yol açacakt r. Ancak yap lan çal flmalar n bir ço unda görüldü ü gibi cerrahlar bu hastalarda DVT profilaksisi verdiklerinden gerçek insidans tam olarak belirlenememifltir (Tablo 2). DVT ço u bald rlardan bafllar. Cerrahi hastalarda tromboz intraoperatif devrede bafllar ve 72 saatte hastalar n yar s na yak n nda kendili inden çözülür. Yaklafl k 1/6 hastada proksimal venlere do ru uzan m gösterir. zole bald r venlerinin trombozu genellikle asemptomatik ve hastalar n 1/4 ünde belirtilerin ortaya ç k fl ndan sonraki 1 hafta içinde görülür (4). Trombüsün proksimale do ru uzan m ve semptomlar n belirginleflmesi artm fl pulmoner tromboemboli için bir habercidir. KL N K Trombotik risk faktörlerini toplum içinde üniform bir flekilde belirlemek mümkün de ildir, ancak altta yatan patofizyolojiyle birleflti inde tromboz gerçekleflmektedir. Klasik olarak Virchow taraf ndan tan mlanan (Resim 1): -damar duvar hasar, -kan ak m ndaki anormallik -kan anormalliklerinden oluflan triad n DVT oluflumunda rol oynad kabul görmektedir. Virchow triad derinlemesine düflünüldü ünde bir hastal ktaki patofizyolojik olaylar n temeline felsefi olarak nas l yaklafl labildi ine bir örnek teflkil eder. Kan anormallikleri terimi koagülasyon sistemindeki ve fibrinolitik sistemdeki de ifliklikleri anlat r. Koagülasyon ve fibrinolitik sistemdeki dengesizlik büyük oranda venöz trombozla efllik etmektedir. Hayvan çal flmalar ve insanlarda dupleks USG çal flmalar ile trombus oluflumuna neden olan mekanizmalar, organizasyonu ve rekanalizasyonu ile ilgili de erli bilgiler edinilmifltir. 33
Abdullah Kemal Tuygun Resim 1. Derin ven trombozunda risk faktörlerini tan mlayan Virchow A r, flifllik, k zar kl k, hassasiyet gibi bulgular genelde uylu a do ru olan popliteal ve daha yukar venlerin trombozunda ortaya ç kar. Masif tromboz dolafl m bozuklu una ve venöz gangrene neden olur. Semptomatik proksimal DVT olgular yaklafl k yar s nda sessiz olup %10 semptomatik pulmoner emboli görülmektedir. Pulmoner tromboemboli s kl özellikle ileri yafll hastalarda artmaktad r. Tedavi edilmezse proksimal DVT hastalar n yaklafl k %25 inde 30 gün içinde ilerleme gösterecek, %20 gerileyecek, kalan ise de ifliklik göstermeden kalacakt r. Yeterli tedavi olmayan hastalar n yaklafl k yar s 3 ay içinde tekrarlayacakt r. Yeterli tedaviyle ilk haftada trombüsde regresyon olacak, trombüs rekanalizasyonu ve rezolüsyonu 3 ay içinde hastalar n yaklafl k yar s nda olacakt r. Trombüs rezolüsyonu bafllang çta masif trombozu olan 34
Derin Ven Trombozu Klinik ve Etyolojide Yer Alan Edinsel Faktörler Tablo 3. Wells kriterleri veya kanser hastalar nda daha geç veya yetersiz olabilir. Baz hastalarda trombüs yeterli antikoagülasyona ra men daha önceden etkilenmemifl ven segmentine do ru ilerleyebilmektedir fakat bunun pulmoner emboli riskini art rd yönünde belirgin bir kan t yoktur. Semptomatik ve uygun tedavi edilmifl hastalarda (heparin ve 6 ayl k warfarin tedavisi) 2 y ll k venöz tromboemboli tekrarlama riski %10 dur. Tekrarlama riski tetikleyici nedenin olmad olgularda nadirdir. Proksimal ven trombozu olanlarda distal bald r trombozu olanlara göre tekrarlama riski 2 kat daha fazlad r. Klinisyenler DVT tan s n koyabilmek amac yla birkaç tan mlay c kriter kullanmak zorundad rlar. fiüpheli DVT olgular nda %70-80 oranda tan y koymak mümkün olmayabilir ve bu olgular gözden kaçabilmektedir (16). En iyi bilinen tan mlay c lardan birisi Wells kriterleridir (Tablo 3). Bu kriterler ilk kez 1995 de ortaya at lm flt r ve daha sonra birkaç yeni düzenlemeden geçerek günümüz haline ulaflm flt r. 35
Abdullah Kemal Tuygun ngiltere de DVT ye ba l y ll k 25000 ölüm olay gerçekleflti i bildirilmektedir (21). ABD de y lda 300000 DVT görülmekte ve bu popülasyonda 1/1000 oran na kadar yükselmektedir. Erken mortalite %3,8 olmakta ve olgularda yaklafl k %38,9 oran nda pulmoner emboli görülmektedir (28). Böylesine yüksek ölüm oran olan bir hastal basit ve ucuz ilaç tedavisiyle ve hastaneye yatm fl özellikle opere olmufl hastalar n taburculu unda uyan k davranarak önlemek hiç olmazsa ölümleri azaltmak mümkündür. KAYNAKLAR 1. Meissner HM, Strandness JR D Eugene.Handbook of venous disorders guidelines of the American Venous Forum 2th edition 2001 Chap 4; 36-48 2. Bernard E, Lafuma A, Ravaud P. Epidemiology of venous thromboembolic disease. La Presse Medical 2005; 34(6): 415-9 3. Meisner MH, Strandness E. Pathophysiology and natural history of acute deep venous thrombosis. Rutherford Vascular Surgery 5th edition Vol II.Chap 133; p1920 4. Wai KH, Graeme JH et all. Venous thromboembolism: diagnosis and management of deep venous thrombosis. MJA 2005; 182(9): 476-81 5. Parasumaran S, Godhaber SZ. Venous thromboembolism in children. Circulation 2006; 113:12-16. 6. Cannegieter SC, Doggen JM C et all. Travel related venöz thrombosis : results from a large population-based case control study (MEGA study). 7. BajzarL, Chan AK et all. Trombosis in children with malignancy. Current Opin in Pediatr 2006; 18:1-9 8. Andtbacka HI R, Babiera G et all. Incidence and prevention of venous thromboembolism in patients undergoing breast cancer surgery and treated according to clinical pathways. Ann Surg 2006; 243:96-101. 9. Horton J. ntroduction- venous thromboembolism and cancer: current issues and treatment updates. Cancer control 2005; 12:S1: 3-4 10. Heit AJ. Cancer and venous thromboembolism: scope of the problem. Cancer control 2005; 12(S1): 5-10 11. Geerts WH, Pineo GF et all. Prevention of venous thromboembolism. 17th ACCP Concencus Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126(S 3): 338-400. 12. Horton J. Venous thrombotic events in cancer: the bottom line. Cancer Control 2005; 12(S1): 31-7 13. Thomassen R, Vandenbroucke JP et all. Antipsychotic medication and venous thrombosis. Bri J Psychiatr 2001; 179:63-6 14. Isaka N, Yamada N et all. Multiple pulmonary emboli with pulmonary hypertension caused by effort thrombosis and effective balloon venoplasty of the subclavian vein. Jpn Circ J 2001;65: 920-22 15. Syed FF, Beeching NJ. Lower limb deep vein thrombosis in a general hospital: risk factors, outcomes and the contribition of intravenous drug use. Q J Med 2005; 98:139-45. 16. Douketis DJ. Use of clinical prediction score in patients suspected deep venous thrombosis: two steps forward one step back? Ann of Int Med 2005; 143(2): 140-2. 17. Kelly J, Rudd A et all. Venous thromboembolism after acut stroke. Circulation 2001; 32: 262-7 18. Vijaysadan V, Zimmerman A, et all. Paget-Schrotter Sendrome in the young and active. J Am Board Fam Pract. 2005;18: 314-9. 19. Lopez JA, Kearon C et all. Deep venous thrombosis. Hematology 2004; 439-56 20. Rajput V, Rana HQ. ncidence of pregnancy associated deep venous thrombosis. Ann nt Med. 2006;144(6): 454 36
Derin Ven Trombozu Klinik ve Etyolojide Yer Alan Edinsel Faktörler 21. Coombes R. Venous thromboembolism caused 25000 deaths in a year, say MP. BMJ, 2005; 330; 559 22. Falanga A, Zacharski L. Deep vein thrombosis in cancer: the scales of the problem and approaches to management. Annals of Oncology 2005;16:696-701. 23. Soomro RM, Bucur IJ et all. Cumulative incidence of venous thromboembolism during pregnancy and peurperium : a hospital based study. Angiology 2002; 53:429-34. 24. Heit AJ, Kobbervig CE et all. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30 year population based study. Ann Int Med 2005;143: 697-706. 25. Martinelli I, Taioli F et all. Risk of venous thromboembolism after air travel: interactions of thrombofilia and oral contraceptives. Arch Int Med. 2003; 163:2771-73 26. Kelman CW, Kort MA et all. Deep vein thrombosis and air travel: record linkage study. BMJ 2003; 327: 1072 27. Beekman R, Crowther M et all. Practise pattern deep venous thrombosis prophylaxis in laparoscopic surgery. Can J Surg 2006; 49(3): 197-202. 28. Leizerovicz A, Mismetti P. Preventing venous thromboembolism in medical patients. Circulation 2004; 110(suppl IV): IV-13 IV-19. 29. Lee RV. Thromboembolism in pregnanacy: a continuing conundrum. Ann Int Med 2005;143:749-50. 30. Jick H, Kaye JA et all. Risk of venous thromboembolism among users of third generation oral contraceptives compared with users of oral contraseptives levenorgestrel before and after1995: cohort and case control analysis. BMJ 2000; 321: 1190-95. 37