ÜNİTE 6 Santral Sinir Sistemi İlaçları Bu üniteyi çalıştıktan sonra, Amaçlar Bu üniteyi çalıştıktan sonra, Santral sinir sistemini deprese eden ilaçların etkilerini, Santral sinir sistemini uyaran ilaçların etkilerini, Bu ilaçların bağımlılık yapma eğilimlerini, Santral sinir sistemi üzerine selektif etki gösteren ilaçların etkilerini, Bu ilaçların tedavide kullanılışları ve yan etkilerini öğrenmiş olacaksınız. İçindekiler Giriş Sedatif-Hipnotik İlaçlar Antikonvülsan (antiepileptik) İlaçlar Parkinson Tedavisinde Kullanılan İlaçlar Antipsikotik (Nöroleptik) İlaçlar Antianksiyete (Trankilizan) İlaçlar Antidepresan ve Antimanik İlaçlar Santral Sinir Sistemi Stimulanları (Uyarıcılar) Narkotik Analjezikler Genel Anestezikler Lokal Anestezikler Nöromusküler Bloke Edici İlaçlar Narkotik Olmayan Analjezikler Gut Tedavisinde Kullanılan İlaçlar Özet Değerlendirme Soruları Öneriler Değerlendirme Sorularını yanıtlamaya çalışınız.
1. GİRİŞ Sinir sisteminde elektriksel sinyaller aracılığıyla iletim sağlanır. Nöronlar (sinir hücresi) arasında ilişkiyi sinaps adı verilen kavşaklar sağlar. Genelde presinaptik (sinaps öncesi) nörondan bir kimyasal aracı (nörotransmiter) salgılanır, bu madde postsinaptik (sinaps sonrası) nöronun yüzeyindeki özel reseptörleri etkiler. Nörotransmiter-reseptör kompleksi birtakım olayları başlatır (özel iyon kanallarının açılması gibi). Bunun sonucunda postsinaptik nöronun elektriksel aktivitesi stimüle edilir (uyarılır) veya inhibe edilir (baskılanır) veya düzenlenir. Santral sinir sistemini etkileyen birçok ilacın temel etki mekanizması kısmen aydınlatılabilmiştir. Birçoğunun nöronlar arasındaki iletişimi ve/veya nöronların temel hücresel fonksiyonunu değiştirdiğine inanılmaktadır. Sinir hücresindeki elektriksel iletimi yavaşlatan her ajanın davranışı da etkilemesi beklenir. İlaçlar şu şekillerde etki gösterebilir: Nörotransmiterin biyosentezini azaltır ve artırırlar. Nörotransmiterin metabolik parçalanmasını azaltır veya artırırlar. Presinaptik uçlarda nörotransmiterin geri alınmasını ve tekrar kullanılmasını değiştirirler. Kan-beyin engeli: Santral sinir sistemini etkileyen ilacın gücü kan-beyin engeli olarak adlandırılan engeli geçebilme yeteneğine bağlıdır. İlaçlar; Yağda iyi çözünür, Fizyolojik ph larda non-iyonize şekilde bulunur, Plazma proteinlerine zayıf bağlanırlarsa kan-beyin engelini kolayca aşabilirler. Morfolojik olarak kan-beyin engeli, beyin kapilerleri etrafında endotel hücre tabakası olarak belirlenir. Bu kapilerler diğer dokulardakinden biraz farklıdır. 2. SEDATİF-HİPNOTİK İLAÇLAR Bu ilaçlar düşük dozlarda, kişide bulunan huzursuzluk, korku, endişe, heyecan, psişik gerginlik gibi durumları giderir ve sakinleşme yaparlar (sedasyon). Yüksek dozlarda ise uyku verirler (hipnotik etki). Bu yüzden bu grup ilaçlar sedatif-hipnotik ilaçlar olarak adlandırılır. Bağımlılık yapan ilaçlar grubundandır. Yeşil reçete ile eczanelerden alınabilirler. (Uyuşturucu ilaçlar kırmızı reçete ile, bağımlılık yapan bu tip ilaçlar da yeşil reçeteye tabi ilaçlardır). Ağrı kesici (analjezik) etkileri yoktur. - 83 -
2.1. Barbitüratlar Etki sürelerine göre 4 grupta toplanabilirler: Çok kısa etkililer: İ.v. uygulandığında birkaç saniye içinde etkileri başlar. Etki süreleri 30' kadardır. Genel anestezi oluşturmak için kullanılırlar. Örneğin Tiyopental (Pentothal). Kısa Etkililer: Etki süreleri 2 saat kadardır. Uykuyu başlatma amacıyla kullanılırlar. Örneğin Sekobarbital (Seconal) Orta Etkililer: Etkileri 3-5 saat kadar sürer. Hipnotik olarak kullanılırlar.ancak uykudan kalkınca sedasyon devam eder. Buna art k etki denir. Örneğin; Pentobarbital (Nembutal), Amobarbital (Amytal), Butalbital (Sandoptal), Siklobarbital (Phanadorm), Butabarbital (Butisol). Uzun Etkililer: Etki süreleri 6 saatten daha uzundur. Sedatif, hipnotik ve düşük dozlarda antiepileptik olarak kullanılırlar. Örneğin; Fenobarbital (Luminal), Barbital (Veronal). Bunların da artık etkileri olabilir. Barbitüratlar, santral sinir sistemini doz-bağımlı olarak deprese ederler. Uykunun REM dönemini kısaltırlar. (Normal fizyolojik uyku sırasında hızlı göz hareketlerinin olduğu REM dönemi ve bu dönemin olmadığı NREM dönemi birbirini periyodik olarak izler. Rüyalar en çok REM dönemi sırasında görülür). Eğer yeterli dozlarda verilirse, antikonvülsan etkilidir. Analjezik etkileri yoktur. Aksine ağrılı etkenlere duyarlılığı artırırlar. Solunumu deprese ederler. Kardiyovasküler sistem üzerine etkileri azdır. Doz arttıkça, kan basıncı ve kalp atış hızını azaltırlar. Toksik dozlarda dolaşım yetmezliği yapabilir. Birçok barbitürat, karaciğer mikrozomal enzimlerini indükler. Bunun sonucunda barbitüratların yıkımı artar ve etkilerine tolerans gelişir. Ayrıca bu enzimlerle yıkılan birçok ilacın etkinliği azalır. (Örneğin; antikoagulanlar, fenitoin, digitoksin, teofilin ve glukokortikoidler gibi.) Böylece önemli bir ilaç etkileşmesi problemi ortaya çıkar. Anestezik dozlarda böbrek fonksiyonlarını azaltabilirler. Barbitüratların etki süreleri; Karaciğerde parçalanma hızına, Lipidlerde çözünme derecelerine, Serum proteinlerine bağlanmalarına bağlıdır. Uzun etkili barbitüratlar karaciğerde metabolize edilir ve lipidde çözünürlüğü düşük olan - 84 -
maddelere dönüşür. Çok kısa etkililer lipidlerde çok çözünür. Bu yüzden; Kan-beyin engelini geçer, Etkilerinin ortadan kalkması redistribüsyon olayıyla diğer dokulara geçmesine bağlıdır, Mide, ince barsaklar, rektum ve i.m. enjeksiyon yerinden absorbe olurlar, Plasentayı kolayca geçer ve bebek kanındaki miktar anne kanındakine yaklaşık olarak eşittir. Barbitüratlar ve metabolitleri böbreklerle atılır. Eğer böbrek fonksiyonu bozuksa şiddetli kardiyovasküler sistem ve santral sinir sistemi depresyonuna yol açar. İdrarın alkalileştirilmesi fenobarbital gibi lipidde çözünen barbitüratların atılımını çabuklaştırır. Barbitüratlar plazma proteinlerine kısmen bağlanan zayıf organik asitlerdir. Güvenlik indeksleri dardır. Tedavide kullanılışları: Sedatif ve hipnotik olarak kullanılmalarına rağmen benzodiazepinler bunların yerini almaktadır. Etkilerinin çabuk başlaması nedeniyle epilepsi krizinde, konvülsiyonların acil tedavisinde kullanılabilir. Ancak bu durumda da benzodiazepinler tercih edilmektedir. Çok kısa etkililer, anestezik olarak i.v. yolla kullanılır. Barbitüratlar özellikle anestezik dozlarda beynin O 2 kullanımını önemli ölçüde azaltmaktadır. Bu nedenle ameliyatlar veya travmanın neden olduğu beyin ödemini azaltmada önemleri vardır. Beyin iskemisi sırasında serebral infarktüse karşı da koruyucu değerleri vardır. Yeni doğanda kernikterus ve hiperbilüribinemi tedavisinde kullanılırlar. (Özellikle fenobarbital). Yan etkileri; Aşırı sedasyon, artık etki, REM uykusunda azalma ve uykunun dinlendirici olmaması, Cilt döküntüleri, - 85 -
Fizik ve psişik bağımlılık, İlaç kesildiğinde epilepsi nöbetleri, şiddetli titreme, halüsinasyonlar ve psikoz. Çok yüksek dozlarda; Reflekslerde azalma, şiddetli solunum ve dolaşım depresyonu, böbrek yetmezliği ve koma gelişebilir. Bu durumda tedavi için; Solunum ve dolaşım desteklenir, İdrar alkalileştirilir ve diürez yapılarak ilacın atılımı hızlandırılır. 2.2. Paraldehid (Paraldehyd) 15 dakika içinde uyku oluşturur ve bu 4-8 saat kadar sürer. Etkisi barbitüratlara benzer. Oral, parenteral veya rektal yolla uygulanabilir. Akciğerlerle atılır. Bu yüzden karaciğer ve böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanılabilir. Yan etkileri ve bağımlılık yapma potansiyeli azdır. Tadı ve kokusu kötüdür. Akciğer hastaları, peptik ülserlilerde ve disülfiramla birlikte kullanılmamalıdır. 2.3. Glutetimid (Doridene) Bağımlılık yapması, ilaç kesilmesi belirtilerinin şiddetli olması ve akut zehirlenme problemleri nedeniyle kullanımı kısıtlıdır. Sindirim kanalından emilimi düzensizdir. Karaciğerde metabolize edilir ve böbreklerle atılır. Kronik bağımlılığı toksik psikozlara, konvülsiyonlara ve hiperpireksi (ateş yükselmesi) ye neden olur. 2.4. Metiprilon (Noludar) Sindirim kanalından absorbe olur ve p.o. kullanılabilen bir hipnotiktir. REM süresini kısaltır. Artık etki, cilt döküntüsü ve bağımlılık yapar. Akut zehirlenmeleri barbitüratlara benzer ve destekleyici tedavi yöntemleri uygulanır. - 86 -
2.5. Benzodiazepin Türevleri Barbitüratlar gibi yeşil reçete ile verilir. Sedatif-hipnotik olarak çok tercih edilen ilaçlardır. Bunun nedenleri; Güvenlik indeksleri geniştir, Karaciğer enzimlerini barbitüratlar kadar indüklemezler, REM süresini fazla kısaltmazlar, Tolerans ve bağımlılık gelişmesi daha geç olur. Triazolam (Halcion): Uykusuzluğun kısa süreli tedavisi için kullanılır. Kişi kısa sürede uykuya dalar. Artık etki daha az oluşur. İlaç kesilince belirgin uykusuzluk oluşabilir. Temazepam (Remestan): Uyanıklık süresini kısaltır, uyku süresini uzatır. Böbreklerle atıldığından karaciğer bozukluğu olan hastalarda tercih edilir. Flurazepam (Dalmadorm): Oral kullanıldıktan sonra etkisi 20-40 dakikada başlar ve 6-8 saat kadar sürer. REM süresini daha az kısaltır. Tedavi dozlarında bağımlılık yapma eğilimi düşüktür. İlaç kesildiğinde görülen uykusuzluk diğer hipnotiklerdekinden daha sık olur. Flunitrazepam (Rohypnol): Kitlesine göre güçlü etkinlik gösterir. Suistimal edilme potansiyeli nedeniyle yeşil reçete ile değil, kırmızı reçete ile verilmektedir.? Benzodiazepinlerin barbitüratlara göre daha fazla tercih edilmelerinin nedenlerini düflününüz. 3. ANTİKONVÜLSAN İLAÇLAR Antikonvülsan ilaçlar daha çok epilepsi tedavisinde kullanılırlar. Epilepsi beyinde anormal ve yüksek frekanslı uyarıların yayılmasına bağlı olarak gelişir. İlaçla tedavi, nöbetlerin ortaya çıkmasını önlemektedir. En çok görülen epilepsi türleri şunlardır: Grand mal epilepsi: Bilinç kaybı ile birlikte olur. Yaygın tonik ve klonik konvülsiyonlar vardır. Bir süre sonra bilinç yerine gelir. Petit mal epilepsi: Daha ziyade çocukluk çağında görülür. Çok kısa süreli bilinç kaybı olur, konvülsiyonlar pek belirgin değildir. - 87 -
Psikomotor epilepsi: Yetişkinlerde görülür. Psikolojik bozukluklar sözkonusudur. Status epileptikus: Birbirini kısa aralıklarla izleyen epilepsi nöbetleridir. Tedavisinde genellikle diazepam (10 mg) veya klonazepam (1 mg) i.v. yolla yavaş olarak verilir. Bu yapılamıyorsa rektal yolla diazepam verilir.bütün bunlar etkisiz kalırsa i.v. tiyopental verilebilir. 3.1. Barbitüratlar Çocuklarda status epileptikusta ilk seçilecek ilaçlardır. Antikonvülsan etkisi sedatif etkisinden bağımsızdır ve bu etkisine tolerans gelişmez. Ancak güvenlik aralığı dar olan ilaçlardır. Gebelik sırasında kullanılırsa yeni doğanda ilaç kesilmesi belirtileri ortaya çıkabilir. Uzun etkili barbitüratlar bu amaçla kullanılır. Örneğin; Fenobarbital. 3.2. Primidon (Granmid) Kimyasal yapısı barbitüratlara benzer. Sindirim kanalından iyi emilir. Metabolizma ürünlerinden biri fenobarbitaldir. Tedavinin başlangıcında sedasyon yapar, ancak kullanıldıkça bu durum azalır. Cilt döküntüsü, kan tablosunda bozukluklar ve akut psişik reaksiyonlara da neden olabilir. Barbitüratlar ve primidon genellikle grand mal tipi konvülsiyonlarda kullanılır. Petit mal tipi konvülsiyonlarda kullanılmaz. 3.3. Fenitoin (Epdantoin) Grand mal tipi konvülsiyonların tedavisinde kullanılır. Zayıf asid yapısındadır. Barsaktan emilimi değişken ve yavaştır. Yaklaşık %90 plazma proteinlerine bağlanır. Karaciğerde metabolize edilir. Safra içinde ve idrarla atılır. P.o. 300-600 mg dozda kullanılır. Karaciğer hastalarında kullanılmamalıdır. Ayrıca petit mal tipi, ateş ve barbitürat kesilmesine bağlı olarak gelişen konvülsiyonlarda kullanılmamalıdır. Yan etkileri aşağıdaki gibi sıralanabilir; Sindirim sistemi bozuklukları (yemeklerle birlikte alınması önerilir), Hematolojik bozukluklar, Alerjik reaksiyonlar, Diş etlerinde büyüme (gingival hiperplazi) Hirsutizm (kıllanma) Karaciğer bozuklukları, - 88 -
Kardiyovasküler sistem ve santral sinir sistemi depresyonu (özellikle i.v. kullanımı sırasında ortaya çıkabilir), İlaç etkileşmeleri: Kloramfenikol, INH, dikumarol, disülfiram, ve bazı sülfonamidler fenitoin metabolizmasını yavaşlatır ve plazma düzeyini yükseltebilir, Teratojen etkili olduğundan gebelerde kullanılmamalıdır. 3.4. Etosüksimid (Petimid) Petit mal epilepside ilk seçilecek ilaçtır. Oral yoldan iyi emilir. Karaciğerde metabolize olur ve böbreklerle atılır. Yan etkileri; İştahsızlık, bulantı gibi sindirim bozuklukları, Uyuklama, başağrısı ve göz kamaşması, Alerjik belirtiler. Günde 750-2000 mg dozunda p.o. kullanılır. 3.5. Trimetadion (Tridone) Petit mal tipi epilepside kullanılır. P.o. çabuk ve tam absorbe olur. Grand mal nöbetlerini sıklaştırır. Sedasyon, uyuşukluk, göz kamaşması, kemik iliği depresyonu gibi yan etkiler yapabilir. Teratojen etkilidir. P.o.900-1800 mg dozda kullanılır. 3.6. Karbamazepin (Tegretol) Grand mal epilepsi ve trigeminus nevraljisinde kullanılır. Günlük dozu 600-1200 mg dır. Uyuşukluk, başdönmesi, alerjik cilt döküntüsü, kemik iliği depresyonu, ağız kuruluğu ve kardiyovasküler bozukluklar yapabilir. Teratojen etkilidir. 3.7. Klonazepam (Rivotril) Benzodiazepin türevidir. Bütün epilepsi türlerinde ve ayrıca status epileptikusta da etkindir. - 89 -
Günlük dozu p.o.1.5 mg dır.bu doz artırılabilir. Uyuşukluk, huzursuzluk, bazan solunum depresyonu yapabilir. İlaç birden kesilmemeli, doz giderek azaltılıp, sonra kesilmelidir. 3.8. Diazepam (Diazem) Kısıtlı sayıda epilepsi türüne etkilidir ve etkisine karşı tolerans gelişir. Bu nedenle daha çok status epileptikusta tercih edilir. Epilepsi dışında kalan konvülsiyonlu durumların tedavisinde de kullanılır. İ.v. infüzyon şeklinde kullanılması tercih edilir. 3.9. Sodyum Valproat (Depakin) Beyinde inhibitör etkili endojen bir madde olan GABA (gamaamino butirik asid) düzeyini yükseltir. Petit mal ve grand mal epilepsi tedavisinde kullanılır. Günlük dozu 10-15 mg/kg dır. Bu doz artırılabilir. Sindirim sistemi bozuklukları, sedasyon, geçici saç dökülmesi ve hepatotoksik etki yapabilir. Teratojen etkilidir. Epilepsi tedavisinde dikkat edilecek bir nokta da ilaçların birden bire değil dozlarının giderek azaltılarak kesilmesidir. İlacın birdenbire kesilmesi nöbetleri sıklaştırabilir. 4. PARKİNSON TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR Parkinson hastalığı santral sinir sisteminde dopaminerjik etkinliğin azalmasına bağlı olarak gelişen bir hastalıktır. Belli başlı belirtileri; İsteğe göre hareket etme güçleşir, hareketler yavaşlar ve maske gibi bir yüz gelişir, Çizgili kaslarda rijidite (sertleşme), İstirahat halinde (özellikle el ve dilde) tremorlar (titremeler), Postür (duruş) bozukluğu. Çizgili kasların normal fonksiyonu santral sinir sisteminde asetilkolin ve dopamin arasındaki dengeye bağlıdır. Bu iki endojen maddenin birbirine zıt etkileri vardır. Parkinsonda dopaminerjik etkinlik azaldığından kolinerjik etkinliğin artışı sözkonusudur.tedavisinde de; Ya dopaminerjik etkinliği artıran ilaçlar, - 90 -
Ya kolinerjik etkinliği azaltan ilaçlar, Ya da bunların kombinasyonu kullanılır. Kullanılan ilaçların kan-beyin engelini aşarak santral sinir sistemine girebilmeleri gerekir. Ancak ilaçlarla radikal tedavi sağlanamaz. 4.1. Dopaminerjik Etkinliği Artıran İlaçlar Levodopa (Larodopa) : Hem santral sinir sisteminde hem de periferde dopa dekarboksilaz enzimiyle dopamine dönüşür. Dopamin dolaşımdan beyine geçemediği halde Levodopa kan-beyin engelini aşar. Oral yoldan iyi absorbe olur. Besinler absorbsiyonunu azaltır. Önemli bir kısmı barsak çeperi ve karaciğerde dopamine dönüşür. Uygulanan dozun çok az bir kısmı (%1-3) beyine geçerek etkinlik gösterebilir. Parkinson belirtilerini önemli ölçüde düzeltir. Ancak tremorlar geç ve güç düzelir. İlacın dozu kişilere göre ayarlanır. Levodopanın santral sinir sistemine geçen miktarını artırabilmek için periferdeki metabolizmasını azaltmak gerekir. Bunun için genellikle Karbidopa (Sinemet) ve Benserazid (Madopar) ile kombine edilerek kullanılır. Yan etkileri ise şunlardır: Sindirim sistemi bozuklukları, Ortostatik hipotansiyon, aritmi, İstek dışı hareketler, Psişik bozukluklar: Halusinasyonlar, huzursuzluk, paranoid reaksiyonlar, On-off sendromu : Tedavinin sürmesine rağmen hergün birkaç kez ilaç etkinliğinin kısa bir süre için kaybolması. Psikozlu, glokomlu ve peptik ülserlilerde kullanılmamalıdır. Piridoksin, piridoksin içeren vitamin preparatları, MAO inhibitörleri, metildopa, rezerpin ve nöroleptik ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır. Bromokriptin (Parlodel): Levodopanın etkisiz olduğu veya kullanılamadığı durumlarda alternatif ilaç olarak kullanılır. Güçlü dopaminerjik aktivite gösterir. Bir ergot alkaloidi türevidir. Bazan levodopa ile birlikte kullanılır. Pahalı bir ilaçtır. P.o.2x1.25 mg dozla tedaviye başlanır. Bazen günlük doz 30-40 mg a kadar çıkarılabilir. Halüsinasyon, hipotansiyon ve - 91 -
sindirim sistemi bozuklukları yapabilir. Karaciğere toksiktir. Angina pektoris, myokard infarktüsü ve psikozu olanlarda kullanılmamalıdır. Amantadin (Amantadin): Viral enfeksiyonların tedavisinde kullanılmaktadır. Dopamin salıverilmesini artırarak etkinlik gösterir. Po.2x100 mg dozda kullanılır. Etkisine karşı zamanla tolerans gelişir. Yan etkileri daha azdır. Piribedil (Trivastal): Santral sinir sisteminde dopamin gibi etki gösterir. Selejilin (Deprenil): Vücutta dopamini yıkan MAOB enzimini inhibe eder ve beyindeki dopamin düzeyini yükseltir. Levodopa tedavisi sırasında yardımcı ilaç olarak veya tek başına kullanılabilir. Bulantı, hipotansiyon ve ağız kuruluğu gibi yan etkiler yapabilir. Selejilin ile birlikte tiraminden zengin besinler (bazı peynir çeşitleri, konserve et ve alkollü içkiler) yenilmemelidir. Hipertansif krize yol açabilir. 4.2. Antikolinerjik İlaçlar Santral sinir sistemine girebilen antikolinerjikler tercih edilir. Triheksifenidil (Artane), Biperiden (Akineton) : Ençok kullanılır. Parkinsonda tremorları etkin bir şekilde azaltır. Yan Etkileri: Bilinç bulanıklığı, halüsinasyonlar, idrar retansiyonu, kabızlık, ağız kuruluğu ve diğer atropin-benzeri etkiler yaparlar. 4.3. Antihistaminikler Difenhidramin (Benadryl): Diğer ilaçlardan daha az etkindir, ancak antikolinerjiklerden daha iyi tolere edilir.? Parkinson tedavisinde kullan lan ilaçlar n genel etki mekanizmalar n de erlendiriniz. 5. ANTİPSİKOTİK İLAÇLAR Bu ilaçlar, psikotik semptomların (özellikle şizofreni) tedavisinde kullanılır. Nöroleptik ilaçlar veya major trankilizanlar olarak da adlandırılır. Hem akut hem de kronik psikozların tedavi- - 92 -
sinde kullanılır. Aşırı bir sedasyon yapmadan, hareketlerde yavaşlama, çevreye ilgisizlik ve heyecansızlık oluştururlar. Bu duruma nöroleptik sendrom denir. Diğer önemli özellikleri dopaminerjik etkinliği bloke etmeleridir. Buna bağlı olarak zamanla Parkinson belirtileri yapabilirler. 5.1. Fenotiyazinler Psikotik hastada halüsinasyon ve delüzyonlar (hayal, vehim, kuruntu) vardır. Bu davranışların düzelmesi için uzun süreli tedavi gerekir. Bu grup ilaçların genel özellikleri şunlardır: Etkilerine tolerans gelişmesi pek enderdir. Santral sinir sistemindeki dopaminerjik etkinliği azaltırlar. Güçlü antihistaminik ve antikolinerjik etkileri olduğundan Parkinson belirtilerinden pek azı ortaya çıkar. Fiziksel hareketleri yavaşlatır ve psişik durumu düzeltirler. Hastanın entellektüel yeteneklerinde pek azalma yapmazlar. Antiemetik etkileri vardır. Apomorfin gibi kusmaya yol açan ilaçların etkilerini antagonize ederler. Vücut sıcaklığını düşürürler. Hipotermi yaparlar. Ancak sıcak iklimlerde vücuttan ısı kaybı azaldığı için hipertermi yapabilirler. Antikonvülsan etkileri yoktur. Aksine konvülsiyon oluşturabilir. Prolaktin salgılanmasını artırır, laktasyona (süt salgılanması) ve jinekomastiye yol açarlar. İştahı ve vücut ağırlığını artırırlar. Ciltte anormal pigmentasyon yaparlar. Antikolinerjik etkileri nedeniyle ağız kuruluğu, bulanık görme, kabızlık ve terlemede azalma yaparlar. Seksüel fonksiyonları bozarlar. Klorpromazinin lokal anestezik ve antiaritmik etkisi de vardır. Ortostatik hipotansiyon yapabilir. Fenotiyazinler barbitüratların, narkotiklerin ve alkolün etkilerini artırırlar. Sindirim kanalından emilimi düzensizdir. Yüksek oranda plazma proteinlerine bağlanır ve fötal dolaşıma da geçerler. Etkileri 24 saat kadar sürer. Karaciğerde metabolize edilirler. Genel olarak psikotik bozuklukların (mani, paranoid durumlar, şizofreni ve kronik alkolizmle gelişen psikozlar) tedavisinde kullanılırlar. Ayrıca bazı fenotiyazinler bulantı ve kusma te- - 93 -
davisinde kullanılır. Bazıları antihistaminik olarak kaşıntıların tedavisinde, klorpromazin inatçı hıçkırıkların tedavisinde kullanılır. Yan Etkileri: Parkinson belirtileri ortaya çıkabilir. Uyuşukluk, uyuklama, ortostatik hipotansiyon, refleks yolla taşikardi, alerjik reaksiyonlar, kolestatik sarılık (ilaç kesilince geçer), kan tablosunda bozukluklar, çeşitli dermatitler, güneş yanığına benzeyen ışığa duyarlılık reaksiyonları görülebilir. Çocuklarda Parkinson belirtileri görülebilir, ancak sarılık, kan bozuklukları veya ateş yükselmesi daha az ortaya çıkar. Uyuklama ve hipotansiyon akut zehirlenmenin en önemli belirtisidir. Klorpromazin (Largactyl): P.o. 50-800 mg dozda kullanılır. Parenteral yolla da uygulanabilir. Promazin (Sparine): P.o.50-150 mg. Tiyoridazin (Melleril): P.o.50-600 mg dozda. Özellikle yaşlı hastalarda tercih edilir. Trifluperazin (Telazin): P.o.4-30 mg. Flufenazin (Prolixin): 20 günde bir 12.5-25 mg s.c. veya i.m. yolla uygulanır. Tioproperazin (Majeptil): P.o. 10 mg dozda kullanılır. 5.2.Tiyoksanten Türevleri Kimyasal yapıları ve farmakolojik özellikleri fenotiyazinlere benzer. Klorprotiksen (Taractan): Antipsikotik ve antiemetik olarak p.o.75-200 mg dozda kullanılır. 5.3. Butirofenonlar Farmakolojik özellikleri fenotiyazinlere benzer. Fenotiyazinlere cevap vermeyen olgularda kullanılır. Kullanımı sırasında Parkinson belirtileri ortaya çıkabilir. Haloperidol (Haldol): P.o. 2-8 mg dozda kullanılır. Droperidol (Innovar): Bu ilaç güçlü narkotik analjezik olan fentanil ile kombine edilmiş hal- - 94 -
de bulunur ve nöroleptik analjezi oluşturmak için kullanılır. (Bkz. Genel anestezikler). 5.4. Pimozid (Orap) Beyindeki dopaminerjik reseptörleri bloke eder. Sedatif ve Parkinson-benzeri yan etkileri daha azdır. Günde 4-8 mg p.o. yolla kullanılır. Günlük dozu 32 mg a kadar çıkarılabilir. Hepatit yapabilir. Psikoz tedavisi sırasında ortaya çıkan Parkinson-benzeri yan etkileri önlemek için Biperiden, Triheksifenidil ve Difenhidramin gibi antikolinerjik etkili antiparkinson ilaçlar kullanılabilir.? Santral sinir sistemindeki dopaminerjik/kolinerjik dengenin kas koordinasyonu ve psiflik durum üzerine etkilerini düflününüz. 6. ANTİANKSİYETE İLAÇLAR Bu grup ilaçlar anksiyete (korku, endişe, kuruntu, telaş) tedavisinde kullanılırlar. Bunlara anksiyolitik, trankilizan veya minör trankilizanlar da denir. Bunların sedatif, hipnotik ve kas gevşetici etkileri ve bağımlılık yapma eğilimleri vardır. Yan etkileri antipsikotiklere göre daha azdır. Yeşil reçete ile verilirler. 6.1. Meprobamat (Equanil, Meprol) Barbitüratlar gibi santral sinir sistemini deprese eder. Ancak etki süresi daha kısadır. Fenobarbital gibi uyku getirir ve uykunun REM süresini kısaltır. İskelet kaslarını gevşetir. Eskiden anksiyolitik olarak çok kullanılırdı. Ancak günümüzde yerini benzodiazepin grubu ilaçlara bırakmıştır. Yan etki olarak uyuklama, kan tablosunda bozukluklar, psişik ve fiziksel bağımlılık gelişebilir. - 95 -
6.2. Benzodiazepinler Etki sürelerine göre 3 grup altında toplanabilir: Uzun etkililer: Dizapam, klordiazepoksid, medazepam, klorazepat. Orta etki süreliler: Oksazepam, alprazolam. Kısa etkililer: Midazolam, triazolam. Tedavide kullanıldığı yerler; Anksiyolitik olarak, Anestezide premedikasyon amacıyla, Sedatif, hipnotik olarak, Antikonvülsan olarak, Santral etkili kas gevşetici olarak. Benzodiazepinler alkolü bırakanların tedavisinde de kullanılır. Güvenlik indeksleri oldukça geniştir. Ancak alkol ve benzeri santral sinir sistemi depresanlarıyla birlikte alınırsa, kolayca zehirlenme yapabilirler. Bağımlılık yapan ilaçlardır ve yeşil reçete ile alınabilirler. Suistimal edilebilirler. Tedavi amacıyla kullanılmaları sırasında psişik bağımlılık oluşturmadan fiziksel bağımlılık yapabilirler. Yan Etkileri: Uyuklama, sedasyon, menstrüasyon düzensizlikleri, anovülasyon (ovülasyonun olmaması), geçici bilinç bulanıklığı yapabilirler. Psikozlu hastalarda özellikle yüksek dozlarda anksiyeteyi artırırlar. Aşırı dozlarıyla ölüm ender görülür. Bunun tedavisi için destekleyici tedavi yöntemleri uygulanır. Plazma proteinlerine bağlandıkları için hemodiyalizin yararı sınırlıdır. Bağımlılık oluşanlarda ilaç kesildiğinde grip-benzeri kas ağrıları ve bulantı görülür. Diazepam (Diazem, Nervium): Oral yoldan verildiğinde iyi absorbe olur ve 1 saatte maksimum kan konsantrasyonuna erişir. Enterohepatik dolanıma girer. Anksiyolitik olarak günde 2x2-10 mg dozda p.o. kullanılır. Parenteral kullanmak gerektiğinde i.v. yol tercih edilir. Ancak enjeksiyon yavaş yapılmalıdır. İ.m. yoldan absorbsiyonu değişkendir. Klordiazepoksid (Librium): Antikonvülsan etkisi zayıftır. Anksiyolitik ve kas gevşetici olarak p.o. günde 10-100 mg dozda kullanılır. - 96 -
Oksazepam (Serepax): Etki süresi daha kısadır. Anksiyolitik olarak 30-120 mg dozda kullanılır. Medazepam (Nobrium): P.o.3-4x5-10 mg. Klorazepat (Tranxilene): P.o.15-30 mg. Alprazolam (Xanax): P.o.3x0.25-0.5 mg dozda verilir. Anksiyolitik olarak kullanılır. Ayrıca antidepresan etkinlik de gösterir. 6.3. Hidroksizin (Vistaril) Anksiyolitik etkinliği benzodiazepinlerden daha düşüktür. Antiemetik, antihistaminik ve antikolinerjik etkisi de vardır. Atropin-benzeri yan etkiler oluşturur. P.o.75-400 mg dozda verilir. 6.4. Buspiron (Buspon) Beyindeki serotonin reseptörlerini selektif olarak etkileyerek anksiyolitik etki oluşturur. Anksiyetede benzodiazepinler kadar etkilidir ve selektif etkili olduğundan yan etkileri de daha azdır. Sedasyon ve bilinç bulanıklığı yapmaz. Tolerans ve bağımlılık gelişmez. Antikonvülsan ve çizgili kas gevşetici etkisi yoktur. P.o.3x5 mg dozda kullanılır. Bulantı, başdönmesi ve uyuşukluk yapabilir.? Anksiyolitik ilaçlar n genel yan etkilerini de erlendiriniz. 7. ANTİDEPRESAN VE ANTİMANİK İLAÇLAR Bunlar duygulanım hastalıklarının tedavisinde kullanılırlar. Bu tip hastalıklar da değişik gruplar altında toplanabilir. Reaktif Depresyon: Çevresindeki olaylara aşırı üzülme, hayal kırıklıkları, psişik gerginlikler ve bazı sosyal olaylara bağlı olarak gelişir. Bu faktörler ortadan kalkınca hastalık kendiliğinden geçer. İlaçla tedaviden ziyade psikoterapi tercih edilir. Endojen Depresyon: Çevresindeki olaylardan bağımsız olarak yaşamdan zevk almama, - 97 -
kendini suçlama, uykusuzluk, iştahsızlık, yorgunluk, ümitsizlik ve intihara eğilim gibi belirtiler gösterir. Santral sinir sisteminde serotonin ve/veya noradrenalin düzeyi azalmıştır. Tedavisinde bu iki endojen maddenin düzeyini artıran ilaçlar kullanılmaktadır. Bipolar Hastalık: Daha ender görülür. Depresyon ve mani nöbetleri birbirini izler. Mani; aşırı etkinlik, kendine fazla güvenme, çok konuşma, uykusuzluk gibi belirtilerle ortaya çıkar. Bu tip hastalar sıklıkla intihara başvurabileceklerinden bu grup ilaçların akut toksisiteleri önemli bir problem olmaktadır. 7.1. Lityum Karbonat (Litinat, Lithuril, Demalit) Bipolar bozuklukların tedavisinde kullanılır. Sindirim kanalından iyi absorbe olur. Plazma ve dokulara dengeli dağılır. Böbreklerle atılır. Süt içine de atılabilir. Güvenlik aralığı oldukça dardır. Serum konsantrasyonu 0.8-1.5 meq/l olacak şekilde dikkatle izlenmelidir. Bipolar bozukluk ve akut mani tedavisinde p.o. kullanılır. Şizofrenide etkili değildir. Normal kişilerde psikoaktif etki göstermez. Yan Etkileri: Kan düzeyi yükseldiğinde iştahsızlık, bulantı, kusma, diyare, aşırı susama ve poliüri (sık işeme) görülür. Epileptik tutarıklar, uyuklama, bilinç bulanıklığı olabilir. Gebelikte kullanılırsa bebekte kardiyovasküler anormallikler gelişebilir. Hipotansiyon, aritmi Kronik kullanımı tiroid büyümesine yol açabilir. Zehirlenme tedavisi için osmotik diürez veya hemodiyaliz uygulanır. 7.2. MAO İnhibitörleri (MAOİ) Bu ilaçlar adrenalin, noradrenalin, serotonin, dopamin ve tiramin gibi aminleri metabolize eden MAO (monoamin oksidaz) enzimini inhibe ederek bu maddelerin yıkımını azaltır. Dolayısıyla bu aminlerin vücuttaki miktarını artırır. Bunlar özellikle beyin, barsaklar, kalp ve kanda bulunur. Beyinde bu aminlerin düzeyinin artması antidepresan etkinin temelini - 98 -
oluşturur. Bazıları santral sinir sisteminde noradrenalin salıverilmesine neden olur (Örneğin tranilsipromin) ve bunların etkileri diğerlerinden daha çabuk başlar. MAOİ depresyondan başka, uyku bozukluklarında örneğin; narkolepsi (otomobil kullanma veya kitap okuma gibi tekdüze işleri yaparken aşırı derecede uyku oluşması) tedavisinde de kullanılırlar. Hipotansiyon, (özellikle postüral hipotansiyon) yaparlar. MAOİ yüksek tiramin içeren besinlerle (peynir v.b) etkileşir. Bu yiyeceklerdeki tiramin parçalanamaz, ayrıca tiramin sinir uçlarından katekolamin salıverilmesine yol açar. Sonuçta hipertansif kriz gelişir. Bu MAOİ nin en ciddi yan etkisidir. Ayrıca MAOİ birçok ilacın metabolizmasını etkiler. Genel anestezikler, sedatifler, atropin-benzeri ilaçlar, narkotikler ve trisiklik antidepresanların etkilerini artırır. Sindirim kanalından çabuk absorbe olur. Ancak terapötik etki 2-3 hafta sonra başlar. İnhibe olan MAO enziminin rejenerasyonu da ilacın kesilmesinden birkaç hafta sonra olabilir. Dolayısıyla ilaç kesildikten sonra da birkaç hafta etkileri sürer. Bu ilaçlar aşırı uyuklama, aşırı yeme ve aşırı anksiyete ile karakterize depresyon tedavisinde kullanılır. Yan etkileri: Bazıları karaciğer hasarı yapar. Uykusuzluk, konvülsiyonlar, huzursuzluk, başağrısı, hipotansiyon veya hipertansiyon yapabilirler. Bu durumlarda destekleyici tedavi yöntemleri uygulanır. İlaçların etkileri uzun sürdüğünden hasta birkaç hafta gözetim altında tutulmalıdır. Nialamid (Niamid): P.o. 25-200 mg dozda kullanılır. İzokarboksazid (Marplan): P.o.10-30 mg kullanılır. 7.3. Trisiklik Antidepresanlar Kimyasal yapıları fenotiyazinlere benzer. Hem antihistaminik hem de alfa adrenerjik etkileri vardır. Adrenalin ve noradrenalinin sinir ucundan salıverildikten sonra geri alınmasını engelleyerek onların etkilerini güçlendirir. Antikolinerjik etkileri vardır ve serotoninin etkilerini de güçlendirir. Normal insanlarda uyku oluşturur. Tedaviye başladıktan 2-3 hafta sonra iyileşme başlar. Parkinson belirtileri yapabilir. Yüksek dozları tutarıklara ve komaya neden olabilir. Ortostatik hipotansiyon, aritmi, hipotansiyona refleks cevap olarak taşikardi yaparlar. Lipidlerde iyi çözündüğünden sindirim kanalından iyi absorbe olur. Biyolojik yarılanma ömürleri uzundur. Karaciğerde metabolize olur ve bazılarının parçalanma ürünleri de etkindir. Son parçalanma ürünleri idrarla atılır. - 99 -
Şiddetli endojen depresyon tedavisinde en çok kullanılan ilaçlardır. Birçoğunun etkinlikleri ve dozları birbirine yakındır. İmipramin enürezis nokturna tedavisinde de başarılı olarak kullanılmaktadır. Depresyonla birlikte görülen kronik ağrı, fobik-anksiyete de trisiklik antidepresanlara iyi cevap verir. Antikolinerjik yan etkileri nedeniyle glokom ve prostat hipertrofisi olanlarda kullanılmamalıdır. Başdönmesi, hipotansiyon, aritmiler, ender olarak cilt döküntüsü ve tıkanma sarılığı yapabilirler. Bipolar bozukluğu olanlarda manik faz şiddetlenir. Akut zehirlenmelerinde aktif kömür, mide yıkanması yöntemleri ve Fizostigmin uygulanır. Vital fonksiyonlar desteklenir, tutarıklar ve aritmiler geçinceye kadar hasta gözetim altında tutulur. Aşırı dozları ölüme yol açabilir. MAOI ile kombinasyonlarından kaçınılmalıdır. İmipramin (Tofranil): P.o.3x25 mg dozda antidepresan olarak; çocuklarda enürezis nokturna tedavisinde 1.0-2.5 mg/kg dozda verilebilir. Amitriptilin (Laroxyl): P.o.3x25-50 mg dozda verilir. Desipramin (Norpramin) : P.o. 3x25-50 mg dozda verilir. Nortriptilin (Aventyl): P.o.2x25-50 mg dozda verilir. Opipramol (İnsidon): Amitriptilin gibi kullanılır. Klomipramin (Anafranil): P.o. 2x25-50 mg dozda verilir. 7.4. Trisiklik Olmayan Antidepresanlar Trisiklik antidepresanların konvülsiyon oluşturabilme, antikolinerjik ve kardiyovasküler yan etkilerini çok az veya hiç göstermeyen ilaçlardır. Maprotilin (Ludiomil): Antikolinerjik ve antihistaminik etkileri vardır. 0.75-150 mg dozda kullanılır. Trazodon (Desyrel): P.o. 150-250 mg dozda verilir. Viloksazin (Viloksan): P.o. 150-300 mg dozda verilir. Karbamazepin (Tegretol): Lityuma cevap vermeyen bipolar bozuklukta kullanılır. Anti- - 100 -
konvülsan etkisi de vardır.? Trisiklik antidepresanlar n yan etkilerini düflününüz. 8. SANTRAL SİNİR SİSTEMİ STİMULANLARI (UYARICILAR) Amfetaminler: Sempatomimetik etkilerine ilaveten güçlü santral sinir sistemi stimulanı etkileri vardır. Santral sinir sistemindeki sinir uçlarından dopamin ve noradrenalin salıverilmesine neden olurlar. Solunum merkezini de uyarır ve analeptik (kalbi uyarıcı) etki gösterirler. Santral sinir sistemini deprese eden ilaçlarla (örneğin, Barbitüratlar) ters yönde etkileşirler. Bağımlılık yapan ilaçlar grubundandır ve Türkiye'de satışları yasaklanmıştır. Obes kişilerde zayıflama amacıyla iştah kesici olarak kullanılır. Etkilerine tolerans gelişir. Bu amaçla kullanımı pek geçerli olmamaktadır. Narkolepsi tedavisinde kullanılmaktadır. Ancak uyku gereksinimini sadece ertelerler telafi etmezler ve kişi hiç beklemediği bir sırada uykuya dalar. Anormal hiperaktif (hiperkinetik, aşırı hareketli) çocukların tedavisinde kullanılırlar. Yan Etkileri: Bazı kişilerde huzursuzluk, başağrısı, bilinç bulanıklığı, uyuklama, yorgunluk, aritmiler, aşırı dozları psikotik reaksiyonlar, hipertansiyon veya hipotansiyon, konvülsiyonlar, dolaşım felci ve komaya yol açabilir. Akut zehirlenmelerinde ilacın idrarla atılımı hızlandırılır. Kafein (Caffeine): Kahve, çay ve kolalı içecekler içinde bulunan aktif maddedir. Solunum merkezini güçlü bir şekilde uyarır. Ayrıca psikostimulan etkinlik gösterir. Yüksek dozlarda anksiyete oluşturur. İ.m. veya s.c. yolla 250-500 mg dozda solunum uyarıcısı olarak kullanılır. Doksapram (Dopram): Analeptik olarak kullanılır. Pentilentetrazol (Cardiazol): Analeptik olarak kullanılır, ancak güvenlik indeksi dardır. Niketamid (Coramine): Analeptik olarak kullanılır. Güvenlik aralığı pentilen tetrazolden daha yüksektir. Fenfluramin (Obetrol): Hipotalamustaki doyma merkezini uyarır. İştah kesici olarak kul- - 101 -