DERLEME REVIEW Akut Migren Ataðý Tedavisi Dr. Sultan Tarlacý Özel Ege Saðlýk Hastanesi, Alsancak / Ýzmir ÖZET Migren, en sýk rastlanan nörolojik hastalýklardan ve birincil baþ aðrýlarýndan biridir. Migren sýklýkla iþlevsel bozulma ile birliktedir ve üretkenlik kaybý ile önemli maliyetlere neden olur. Migren ataklarý için klinisyenlere yardým etmesi amacý ile farklý tedavi yaklaþýmlarý öne sürülmüþtür. Akut ataklar için bir çok ilaç kullanýlmaktadýr. Tedavi migren ataklarýnýn sýklýðýna ve aðýrlýðýna baðlýdýr. Migrenin akut tedavisinde kullanýlan ilaçlar, özgül olmayan non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar, aðrý kesiciler (ya tek baþýna ya da kombine), narkotikler yanýnda migrene özgül ilaçlar olan ergot alkaloidleri ve triptanlarý (5-hidroksitriptamin 1B/1D 4 agonistleri) içerir. Bu ilaçlarýn tümü farklý tipte ve aðýrlýkta yan etkilere sahiptir. Her ajan tedavinin bireyselleþtirilmesini saðlayan kendine ait farklý etkinlik ve tolerabiliteye sahiptir. Bu nedenle, migren baþ aðrýsýnýn tedavisi için ilaç kullanmadan önce, ilacýn güvenilirliði ve tolerabilitesi göz önüne alýnmalýdýr. Migren ataðý olan hastaya klinik yaklaþým adýmsal bakýmý içerir, bu þekilde tüm hastalara basit veya özgül olmayan bir tedavi baþlanýr ve eðer tedavi baþarýsýz ise sonraki bir adýma geçilir. Bu makalede, akut migren tedavisinde seçenekler gözden geçirilecektir. Anahtar Kelimeler: Migren, akut atak tedavisi, triptanlar, non-steroid analjezikler Nobel Med 2006; 2(3): 4-14

ABSTRACT TREATMENT OF THE ACUTE MIGRAINE ATTACK Migraine is one of the most common neurological disorders and one of the most frequent cause of primary headaches. Migraine is often associated with functional impairment and leads to important costs with lost productivity. Various treatment strategies have been proposed to help clinicians providing the most effective acute treatment for migraine patients. Many medications have been used for acute treatment. Treatment depends upon the severity and frequency of the migraine attacks. Among the medications that have been used as acute treatments for migraine are nonspecific agents, including non-steroidal anti-inflammatory drugs, analgesics (either single or combination), and narcotics, as well as migraine-specific medications, including ergot alkaloids and triptans (5-hydroxytryptamine 1B/1D agonists). All of these drugs have side effects that vary in type and severity. Each agent has its own distinct profile of efficacy and tolerability, enabling individualization of treatment. Therefore, consideration should be given to the tolerability and safety of medications before their use as abortive medications for the treatment of migraine headache. Clinical approaches to the patient with migraine attack include step care, whereby all patients begin on a simple or nonspecific treatment, stepping up to the next level of therapy if this treatment is unsuccessful. In this paper, we review to the options in the acute migraine treatment.. Key Words: Migraine, acute attack treatment, triptans, non-steorid analgesics Nobel Med 2006; 2(3): 4-14 GÝRÝÞ Aðrý, bedenin herhangi bir yerinden kendini kiþiye duyuran, öznel, rahatsýz edici, hoþ olmayan duyumdur. Aðrý, kimyasal maddelerin serbest sinir uçlarýný uyarmasý, gerilme ya da kan akýmý azalmasý sonucu oluþur. Beynin kendisi aðrý oluþturmaz ve kendinde doðan hasarlanmalarda aðrý duyumsatmaz. Aðrý, kafa derisi, kan damarlarý, kafa içindeki büyük toplardamarlar, beyin zarlarý atar damarlarý, kafa tabaný duyusunu alan sinirler ve sinüslerden doðar. Baþ aðrýsýnýn bir çok nedeni vardýr. En sýk izleneni gerilim baþ aðrýsýdýr. Bunu migren baþ aðrýsý takip Tablo 1: Özel Tedavi Gerektiren Baþ Aðrýsý Nedenleri. Migren ataðý Subaraknoid kanama Menenjit Ansefalit Serviko-kranial arter diseksiyonu Temporal arterit Akut dar açýlý glokom Hipertansif baþ aðrýsý Karbonmonoksit zehirlenmesi Psödotümor serebri Serebral venöz sinüs trombozu Hemorajik ve iskemik akut inme Kitle lezyonlarý (tümör, abse, hematomlar [epidural, subdural]) eder. Daha az sýklýkla; tümörler, hipertansiyon, hipotansiyon, hipoglisemi, sinüs inflamasyonlarý, temporal arterit, menenjit, ansefalit, inme, travmalar baþ aðrýsý nedenidir. Bunlarýn bir kýsmý çok nadirdir fakat hatýrlanmasý gereken baþ aðrýlarýdýr. Tedavileride standart aðrý giderici yaklaþýmlardan farklýdýr (Tablo 1). Toplumun %45 i hayatýnýn bir döneminde þiddetli bir baþ aðrýsý yaþar. Aðrý beraberinde iþ gücü kaybý, verimlilik azalmasý ve performans azalmasýný getirir. Migren, yaygýn ve kiþinin günlük yaþamýný etkileyen kronik bir hastalýktýr. Aðýr baþ aðrýsý ataklarý, otonom sinir sistemi disfonksiyonu ve bazý hastalarda nörolojik belirtilerle karakterizedir. Migren ataklarý herhangi bir yaþta baþlayabilirse de en sýk 15-40 yaþlarý arasýnda ortaya çýkar. Bir yýllýk prevalansý %11 dir. Erkekler arasýnda %6, kadýnlar arasýnda %11-17 dir. Ortalama atak süresi ise 24 saattir. Hastalarýn en azýndan %10 u haftada bir atak yaþarlar. %20 olguda 2-3 gün süren ataklar olur. 1 Baþ aðrýsý ile baþvuran hastanýn deðerlendirilmesi Genel fizik ve nörolojik muayene hasta ilk deðerlendirildiðinde mutlaka yapýlmalýdýr. En azýndan yaþamsal belirtileri (kan basýncý, nabýz), ekstrakranial yapýlar (sinüsler, kafa derisi damarlarý, servikal paraspinal kaslar ve temporomandibuler eklem) ve servikal bölge hareketleri açýklýðý deðerlendirilmelidir. 2 Nörolojik muayene ile bir çok anormallik tespit etmek mümkündür. Bu nedenle ense sertliði, kafada orbita veya boyunda üfürüm olup olmadýðýna, optik diske, görme alanýna, pupiller yanýtlara, trigeminal sinir duyusal iþlevine, korneal reflekslere, yüz ve eks- Akut Migren Ataðý Tedavisi 5

Tablo 2: Deðiþtirilmiþ (IHS 2004) Migren Taný Kriterleri AURASIZ MIGREN (KOD 1.1) A. B-D kriterterlerini karþýlayan en az 5 atak B. 4-72 saat süren baþ aðrýsý (tedavi edilmediðinde veya tedavi baþarýsýz olduðunda) C. Aþaðýdakilerden en az ikisinin olmasý: tek taraflý/zonklayýcý/orta þiddette veya þiddetli/rutin fiziksel aktivite (merdiven çýkma, yürüme, eðilme) ile aðrýnýn artmasý veya bunlardan kaçýnmaya neden olmasý D. Baþ aðrýsý esnasýnda aþaðýdakilerden en az biri: bulantý ve/veya kusma, fonofobi ve fotofobi TIPIK AURALI MIGREN (KOD 1.2.1) Auralý migrenin diðer alt tipleri de vardýr ve bunlar; migrenöz olmayan baþ aðrýsý ile seyreden tipik aura (1.2.2), baþ aðrýsý olmayan tipik aura (1.2.3), familiyal hemiplejik migren (1.2.4), sporadik hemiplejik migren (1.2.5), baziler tip migren (1.2.6) olarak adlandýrýlmýþ ve kodlanmýþtýr. A. B-D kriterlerini karþýlayan en az 2 atak B. Aþaðýdakilerden en az birinin bulunduðu, ancak motor kaybýn eþlik etmediði aura 1. Pozitif (ýþýk çakmalarý, leke ya da çizgiler) ve/veya negatif belirtileri (görme kaybý) içeren tamamen geri dönüþlü görsel semptomlar 2. Pozitif (iðne batmasý hissi) ve/veya negatif belirtileri (uyuþma) içeren tamamen geri dönüþlü duyusal semptomlar 3. Tamamen geri dönüþlü disfazik konuþma bozukluðu C. Aþaðýdakilerden en az ikisi 1. Homonim görsel semptomlar ve/veya tek taraflý duyusal semptomlar 2. En az bir aura semptomunun 5 dakika içerisinde basamaklý olarak geliþmesi ve/veya farklý aura semptomlarýnýn 5 dakikada peþ peþe olmasý 3. Her bir semptomun 5 dakika ve 60 dakika sürmesi D. 1.1 kodlu aurasýz migren B-D kriterlerine uyan baþ aðrýsýnýn aura sýrasýnda ya da auradan sonra 60 dakika içerisinde baþlamasý E. Baþka bir hastalýða baðlý olmama tremitelerdeki motor güce, derin tendon reflekslerine, plantar yanýtlara ve yürümeye bakýlmalýdýr. Herhangi bir patoloji varlýðýnda ileri incelemeler yapýlmalýdýr. Migren Aðrýsý mý? Migren, genellikle zonklayýcý ve sýklýkla tek taraflý, aðýr baþ aðrýsý ataklarýyla karakterizedir. Aurasýz migrende, ataklar esnasýnda bulantý, kusma, ýþýða, sese ve harekete hassasiyet izlenir. Tedavi edilmediðinde bu ataklar tipik olarak 4-72 saat sürer. Bu bulgularýn bir arada deðerlendirilmesi taný için önemlidir, fakat her atakta ve her hastada ayný bulgular bulunmayabilir. 3 Migren taný kriterleri, uluslararasý baþ aðrýsý derneðince (IHS) 2004 yýlýnda gözden geçirilmiþ ve kýsmen deðiþiklik yapýlmýþtýr (Tablo 2). 4 Bu taný kriterlerine ilave olarak tipik migrenin diðer karakteristikleri de hastalarda sorgulanmalýdýr; menstruel dönemin öncesinde düzenli aðrýsý olup olmadýðý, uyku ile aðrýnýn geçip geçmediði, stereotipik prodromal semptomlarýn olup olmadýðý, ailede migren öyküsü, baþ aðrýsýný ortaya çýkaran belli besinler, kokular, hava deðiþiklikleri olup olmadýðý, aþýrý egzersiz veya stresin ardýndan aðrý çýkýp çýkmadýðý da sorgulanmalýdýr. Eðer hastada aþaðýda belirtilen bulgular var ise mutlaka ileri incelemeler (BBT, MRG ya da lomber ponksiyon) yapýlmalýdýr; 1. Hastada hayatýnýn ilk ve en þiddetli baþ aðrýsý, 2. Aðrýnýn sýklýðý, þiddeti ve ataðýn klinik bulgularýnda deðiþme, 3. Orta ya da ileri yaþta yeni çýkan baþ aðrýsý, 4. Yeni ortaya çýkan ve günler süren baþ aðrýsý, ilerleyici þiddette baþ aðrýsý, 5. Aðrýnýn Valsalva manevrasý ile (öksürme, hapþýrma) artýþý, 6. Miyalji, ateþ, kýrgýnlýk, kilo kaybý, kafa derisinde hassasiyet, çene klodikasyosunun bulunmasý, 7. Fokal nörolojik anormallikler veya konfüzyon, nöbet varlýðýnda. 5 Tipik Bir Migren Ataðý Migren ataðý esnasýnda yaþanan baþ aðrýsý, sadece ataðýn aðrý dönemini oluþturur. Migrenin sistemik belirtileri, etkileri vardýr. Bir migren ataðý temelde beþ dönemden oluþur; prodrom, varsa aura, aðrýnýn baþlamasý, aðrý dönemi, aðrý sonlanma ve postdrom dönemi. Prodrom dönemi aðrýdan günler-saatler önce ortaya çýkar. Kiþide huzursuzluk, hiperosmi, fotofobi, halsizlik, sýk idrara çýkma, öfori, konsantrasyon ve dikkatte azalma, esneme gibi yakýnmalarla karakterizedir. Bu dönemde tatlý yeme isteði, vücutta su tutulmasý gibi yakýnmalar da görülebilir. Eðer kiþi auralý migren yaþýyorsa, prodrom dönemi ardýndan aura dönemi ortaya çýkar. Çoðunlukla semptomlar 15-20 dakikada geliþir ve 60 dakikadan uzun sürmezler. Homonim görme alaný kayýplarý, tek taraflý uyuþmalar ve karýncalanmalar, kelime bulma güçlükleri, baþ dönmesi izlenebilir. Görsel semptomlar fotopsi (yanýp sönen ýþýk parlamalarý) ya da þekilsel özellik taþýyan skotomlar þeklinde olabilir. Bazen gözlerinin önünde buzlu cam/bulanma da tanýmlanabilir. Çocuklarda metamorfopsi, mikropsi, makropsi þeklinde ortaya çýkabilir. Somatosensorial aura ise bir yüz, dil yarýsý, el-kol parestezisi þeklindedir (digito-lingual veya cheiro-oral). Yayýlým 10-30 dakikada olur ve düzelme ilk tutulan bölgeden baþlar (iskemik inmeden ayýrýcý özelliði). 6

Ardýndan 4-72 saat süren þiddetli bir aðrý dönemi olur. Genellikle, zonklayýcý, tek taraflý aðrý yaþanýr. Taraf deðiþimi ataklarda ortaya çýkabilir. Ya da bir taraftan baþlayan aðrý yaygýn aðrý haline gelebilir. Bu semptomlar, en sýk görülen baþ aðrýsý olan gerilim baþ aðrýsýndan migreni ayýrt etmeyi saðlar. Migren ataklarý olan hastalarýn %15 inde geçici nörolojik defisitler (genellikle görsel) geliþir ve bu grup genelde auralý gruptur. %64 olguda migren aurasýz olurken, %18 olguda auralý, %13 olguda hem auralý hem de aurasýz baþaðrýlarý bir arada olur. Kalan %5 olguda ise baþ aðrýsý olmaksýzýn aura bulunur. Böylece %30 hastada deðiþik þekillerde aura ortaya çýkar. Aðrý Mekanizmalarý Migren olasýlýkla, özellikle aðrý yollarý ile ilgili olan ve kranio-vasküler afferentleri module eden duyusal sistemle beyin sapý veya diensefalik çekirdeklerin iþlev bozukluðundan kaynaklanýr. Migren ataðý esnasýnda beyin sapýnýn aktivasyonu PET ile gösterilmiþtir. Ancak, aura olasýlýkla Leao nun yayýlan kortikal depresyonunun bir sonucudur. Aura, oligemi dalgasýnýn korteks boyunca yayýlmasýndan kaynaklanýr. Karakteristik olarak dakikada 2-6 mm hýzýnda ilerler. Bu oligemiden önce hipereminin kýsa fazý yaþanýr ve flaþlar, sýçrayan ýþýklar gibi semptomlarýn nedenidir. Oligemi baskýlanmýþ nöronal iþleve bir yanýttýr ve baþ aðrýsý baþladýðýnda belirgindir. Bulgulardan anlaþýlacaðý üzere migren sadece vasküler baþ aðrýsý olarak sunulamaz. 6 kanýtlar vardýr, fakat bu insanlarda tam olarak ortaya konulamamýþtýr. 7 Genetik Son zamanlarda bir çok nörolojik hastalýk için sorumlu gen ve ilgili lokuslar tespit edilmeye baþlanmýþtýr. Sebep-sonuç iliþkisi kesin olmasa da gen anomalilerinin kalýtýmsal olarak aðrýya eðilimi artýrdýðý yönünde güçlü kanýtlar vardýr. Migren baþ aðrýlarý çok etkenli ve poligenetik bir hastalýktýr. Uzun zamandýr migrende ailevi bir geçiþin olduðu bilinmektedir. Çift yumurta ikizleri ile karþýlaþtýrýldýðýnda, tek yumurta ikizlerinde daha yüksek oranda MÝGREN ATAÐI Farmakolojik olmayan tedavi (düzenli yaþam) Akut atak tedavisi Þekil 1: Migrende tedavi yaklaþýmý Farmakolojik tedavi Proflaktik tedavi Non-spesifik tedavi (ASA, parasetamol, nöroleptikler...) Migren spesifik tedavi (ergotamin, triptanlar...) Migrendeki aðrý mekanizmasý tam olarak anlaþýlmamasýna karþýn üç anahtar faktör dikkate deðerdir; kranial kan damarlarý, damarlarýn trigeminal innervasyonu ve kranial parasempatik çýkýþ ile trigeminal sistemin refleks baðlantýlarý. Beynin kendisi aðrýya duyarsýzdýr ve aðrý büyük kranial damarlar, proksimal intrakranial damarlar veya duramater yoluyla çýkar. Bu damarlar trigeminal sinirin oftalmik dalý ile innerve olurken, posterior fossa yapýlarý C 2 sinir köklerinin dallarýyla innerve olur. Ýnsan dýþý primatlarda, vasküler afferentlerin uyarýmý servikomeduller bölgedeki trigeminal nukleus kaudalisin yüzeyel tabakasýnda ve servikal kordun C 1 ve C 2 seviyesi dorsal boynuzunun yüzeyel tabakalarýnda aktivasyona yol açar (trigemino-servikal kompleks). Benzer olarak C 2 nin dallarýnýn uyarýmý beyinde ayný bölgedeki nöronlarý aktive eder. Migren aðrýsý esnasýnda C 2 innerve yapýlarýn ve trigeminal sinirin oftalmik dalý bölgesinde aðrý olmasý yaygýn bir tiptir. Migrende periferal trigeminal aktivasyon, bir vazodilatatör olan kalsitonin-gen iliþkili peptidin salýnýmýyla belirgindir. Fakat aðrý oluþum mekanizmalarý bilinmemektedir. Çalýþmalarda, aðrýnýn duradaki steril nörojenik inflamasyondan kaynaklandýðý yönünde 7 konkordans oranlarý görülmesi genetik bir nedenin en güçlü kanýtlarýndandýr. Yine migrenli hastalarýn birinci derecede akrabalarýnda, genel topluma oranla daha yüksek oranda migrene rastlanmaktadýr. Sýk görülen migren þekilleri için kalýtým þekli tanýmlanmamýþ olsa da, Mendelyen bir geçiþ olmadýðý düþünülmektedir. Migren alt tipleri arasýnda belirgin bir genotipik farklýlýk olabileceði yönünde kanýtlar vardýr. Ailevi hemiplejik migren (AHM) genetik mutasyonlarýn tanýmlanabildiði tek migren alt tipidir ve otozomal dominant bir geçiþ gösterir. Altta yatan moleküler genetiðe baðlý olarak AHM nin iki alt tipi bulunur. AHM e neden olduðu düþünülen ve ilk tanýmlanan gen, CACNA 1 A, 19p13 kromozomundadýr. 8 CACNA 1 A, nöronal P/Q tipi voltaja baðlý kalsiyum kanalýný kodlayan gendir ve mutasyonlarý nöronlarda anormal kalsiyum iyon akýmýna ve nörotansmitter salýnýmýnda deðiþikliðe neden olur. AHM den etkilenen ailelerin yaklþýk %50 sinde CACNA 1 A gen mutasyonu bulunur ve bu AHM tip-1 olarak sýnýflanýr. Bu gen ayný zamanda epizodik ataksi tip-2, Akut Migren Ataðý Tedavisi

Tablo 3: Akut Migren Ataklarýnda Kullanýlan Ýlaçlarýn Etkinliði ve Kanýt Dereceleri (Neurology 2000; 55: 754-763) ÝLAÇLAR KANIT KALÝTESÝ BÝLÝMSEL ETKÝ KLÝNÝK GÖZLEMDE ETKÝ KULLANIM ÖZELLÝÐÝ TRÝPTANLAR Sumatriptan nazal A +++ +++ Orta-aðýr migren ataðý Naratriptan A ++ ++ Orta-aðýr migren ataðý Rizatriptan A +++ +++ Orta-aðýr migren ataðý Sumatriptan A +++ +++ Orta-aðýr migren ataðý Zolmitriptan A +++ +++ Orta-aðýr migren ataðý Elatriptan A +++ +++ Orta-aðýr migren ataðý Sumatriptan SC A +++ +++ Orta-aðýr migren ataðý ERGOT ALKALOÝDLERÝ DHE IV/SC/IM B ++ +++ Düþük aðrý tekrarý DHE IV+antiemetik B +++ +++ Orta-aðýr migren ataðý DHE nazal sprey A ++ ++ Orta-aðýr migren ataðý Ergotamin B + ++ Seçilmiþ orta-þiddetli aðrýda Ergotamin+kafein B + +++ Seçilmiþ orta-þiddetli aðrýda ANTÝEMETÝKLER Klorpromazin IM/IV C/B ++ ++ Yardýmcý tedavi, akut atakta Metoklopramid IM B + + Yardýmcý tedavi, akut atakta Proklorperazin IM B +++ +/++ Yardýmcý tedavi, akut atakta Proklorperazin IV B +++ +++ Yardýmcý tedavi, akut atakta NON-STEROÝD ANTÝÝNFLAMATUVAR Asetaminofen B 0 + Gebelik migren ataðýnda Ketorolak IM B + ++ Akut atakta seçilebilir ASA A ++ ++ Hafif-orta aðrýda ilk tercih Diklofenak potasyum B ++ ++ Hafif-orta aðrýda ilk tercih Flurbiprofen B + ++ Hafif-orta aðrýda ilk tercih Ibuprofen A ++ ++ Hafif-orta aðrýda ilk tercih Naproksen B + ++ Hafif-orta aðrýda ilk tercih Naproksen sodyum A ++ ++ Hafif-orta aðrýda ilk tercih Asetaminofen+ASA+kafein A +++ ++ Hafif-orta aðrýda ilk tercih BARBÝTÜRAT-HÝPNOTÝKLER Butalbital+ASA+kafein C? +++ Orta-aðýr atak, sýnýrlý kullaným Butalbital+ASA+kafein+kodein B ++ +++ Orta-aðýr atak, sýnýrlý kullaným OPÝAT ANALJEZÝKLER Butorpenon nazal sprey A +++ +++ Orta-aðýr atak, sýnýrlý kullaným Asetaminofen+kodein A ++ ++ Orta-aðýr atak, sýnýrlý kullaným Butorpenon IM B ++ ++ Þiddetli aðrýda, son çare Meperidin IM B ++ ++ Þiddetli aðrýda, son çare Methadon IM B ++ ++ Þiddetli aðrýda, son çare DÝÐER Kortikosterodiler C + ++ Migren statusunda Kortikosteroid+antiemetik IV C + ++ Migren statusunda Isomethepten B + ++ Orta-hafif baþ aðrýsýnda Lidokain intra-nazal B ++? Migrende belirsiz (Küme aðrýsýnda) ASA; asetil salisilik asit, DHE; dihidro-ergotamin, IM; kas içi, IV; damar içi, SC; cilt altý, PO; aðýzdan, Kanýt seviyeleri açýklamasý: A dan D e gidiþte çalýþmalarýn güvenilirliði azalýr. A: birden fazla iyi planlanmýþ çalýþmalardan çýkan sonuçlara göre tavsiye edilebilir, B: Randomize çalýmalardan doðan bazý kanýtlar kullanýlmasýný önerir, ancak bilimsel destek ideal deðildir. Randomize çalýþmalar arasýnda da belirgin bir uyum yoktur. C: Kontrollü çalýþma olmamasýna karþýn ABD baþ aðrýsý birliðinin tavsiyesi. Bilimsel etki ölçümü: 0: etkisiz veya zararlý, +: klinik ve istatistiksel olarak belirgin etkisi yok, ++: ilacýn klinik etkisi istatistiksel olarak anlamlý, +++: etki istatistiksel olarak belirgin ve bu etki beklenen klinik yarardan daha fazla. Klinik gözlemde etki: 0: bir çok kiþide etkisiz, +: bir dereceye kadar, bir kaç kiþide etkili, ++: etkili, bazý kiþilerde belirgin düzeltici etki, +++: çok etkili, bir çok kiþide klinik etkisi belirgindir spinoserebellar ataksi tip-6, epilepsi ile de iliþkilidir. AHM li bazý ailelerde 1.kromozom üzerinde yer alan ATP 1 A 2 geninde mutasyonlar bulunur. Bu gen ya da ATP 1 A 2, sodyumpotasyum ATPaz pompasýný kodlar. Mutasyonla potasyum baðlanabilirliði azalýr. Bu nedenlele glutamat ve potasyum klirensi yavaþlar, kortikal yayýlan depresyona eðilim artar. Yakýn zamanda AHM için ek bir gen mutasyonu daha tespit edilmiþtir; 2q24. Bu gen voltaja baðlý sodyum kanalýný kodlar. 9 Mutasyonlarý, sodyum kanalýnýn hýzlý inaktivasyonun ardýndan kýsa sürede eski haline dönmesine neden olur. Bu da yüksek frekanslý ve tekrarlý nöronal ateþlemelere neden olur. Nöronal uyarýlabilirlik artar. AHM deki her üç gen de iyon kanallarýný kodlar. Bu nedenle migren ve özellikle AHM bir kanalopati olarak ele alýnabilir. CACNA 1 A ve ATP 1 A 2 nin auralý ya da aurasýz migrenle bir iliþkisi tespit edilememiþtir. Auralý ve aurasýz migren için yatkýnlýk lokuslarý 4, 6, 11 ve 14. kromozomlarda bulunmuþ olsa da sorumlu genler tam olarak ortaya konamamýþtýr. AKUT ATAK TEDAVÝSÝ Migrenli bir hastanýn tedavi yaklaþýmý iki ana gruba ayrýlýr. Ýlki non-farmakolojik tedavi denilen, hastanýn hastalýðý hakkýnda bilgilendirilmesi, yaþam þeklinin düzenli hale getirilmesi (düzenli uyku, yemek, egzersiz, aþýrý relaksasyon ve stresten kaçýnma, bilinen diyet tetikleyicilerden kaçýnma) þeklindedir. Ýkincisi farmakolojik tedavi yaklaþýmýdýr. Farmakolojik tedavi yaklaþýmý ise akut atak tedavisi ve koruyucu tedavi olarak iki alt gruba ayrýlýr. Tedavi yaklaþýmý olarak, acilde karþýlaþýlabilecek hastalar akut atakla gelen hastalar olmasýna karþýn bu hastalarda koruyucu tedavi gerekip gerekmediði düþünülmelidir (Þekil 1). Akut migren ataðýnda hastanýn tek tedavisi aðrý kesici ile aðrýsýný kesmek deðildir. Kusmasý ve bulantýsý çok olan hastalarda özellikle yüksek hacimli dekstroz+potasyumlu sývýlarýn verilmesi (Isolyte M, 1000 cc IV gibi) gerekir. Genel olarak hem kusma ile olabilecek potasyum kaybýný (bunun neden olduðu genel kas güçsüzlüðü) düzeltir hem de uzamýþ aðrýlarda kan þekerini yükseltir. Anksiyetesi ve kaygýsý olanlarda anksiyolitikler de aðrý kesicilere ek tedavi olarak düþünülmelidir. Bazý hastalarda aðrýdan ziyade bulantý rahatsýz edici 8

olabilir. Bu durumda sývý+antiemetik unutulmamalýdýr. ÝLAÇ SEÇÝMÝ Migren ataðýnda kullanýlabilecek bir çok ilaç olmasýna karþýn, aðrý kesici ve diðer yardýmcý ilaçlarýn seçimi hastanýn durumuna göre yapýlmalýdýr. Her hastaya ayný standart protokol uygulanmamalýdýr. (Tablo 3, 4) Steroid Olmayan Antiinflamatuvar Ýlaçlar: Çoðu hasta atak sýrasýnda alýnan basit analjeziklerle aðrýsýný geçirir. Eðer herhangi bir kontrendikasyonu yoksa, atak tanýnýr tanýnmaz aðrý kesici alýnmalýdýr. Ýlaçlarýn dozu yeterli olmalýdýr. Örneðin; 900-1000 mg aspirin, 1000 mg asetaminofen, 500-1000 mg naproksen, 400-800 mg ibuprofen tek doz olarak alýnabilir. Bunlar tek baþýna ya da uygun kombinasyonlarla da kullanýlabilirler. Beraberlerinde antiemetik ilaçlar veya gastrik motiliteyi artýrýcý ilaçlarýn alýmý emilimi artýrarak ataðý geçirmeye yardýmcý olur. Bu ilaçlarýn aþýrý kullanýmýndan da kaçýnýlmalýdýr. Haftada 2-3 günden fazla ilaç alýmý durumunda baþ aðrýsý günlüðüne de bakýlarak farklý tedavi yöntemleri (koruyucu) kullanýlmalýdýr. Migren ataklarýnýn þiddetinin ve ilaçlara yanýtýn her atakta farklý olabileceði hatýrlanmalýdýr. Bu yaklaþýmla ayný hastanýn bir ataðý tek ilaca yanýt verirken, bazý ataklar bir çok ilaca yanýt vermeyebilir. 10 ErgotDeriveleri: Ergotamin ve dihidroergotaminin (DHE) temel avantajý ucuz olmasý ve kullaným deneyiminin fazla olmasýdýr. Dezavantajlarý ise, etkili doz hakkýnda kesin bir bilginin olmayýþý, devamlý jeneralize vazokonstriksiyona neden olabilmeleri ve rebound baþ aðrýsýdýr. Ergot alkaloidleri adrenerjik, dopaminerjik ve triptaminerjik etkilidirler. Güçlü olarak 5HT 1B/1D reseptörlerine baðlanýrlar. Bu reseptörler dura ve kafa derisi kan damarlarýnda bulunurlar. Sonuçta trigeminal sinir aracýlý nörojenik inflamasyonu engellerler. 11 DHE, yalnýz baþýna intravenöz 1 mg kullanýldýðýnda %23, metoklopropamid (%73) veya hidroksizin (%93) ile birlikte kullanýmýnda daha belirgin aðrý azalmasý yapar. Karþýlaþtýrma çalýþmalarý, DHE yalnýz baþýna Tablo 4: Migrende, Atak Þiddeti ve Süresine Göre Kullanýlan Ýlaçlar 31 Asetil salisilik asit (ASA) Ýbuprofen Naproksen sodyum Asetaminofen Dimenhidrinat Domperidon Metoklopramid Sumatriptan Zolmitriptan Naratriptan Eletriptan Dihidroergotamin (DHE) Ergotamin ASA+kodein+kafein Asetaminofen+kodein ASA+butalbital+kafein Butorphanol Klorpromazin Deksamatezon Metilprednisolon Ketorolak Meperidin Metoklopropamid Proklorperazin Zolmitriptan Sumatriptan DOZ YAN ETKÝ HAFÝF MÝGREN ATAKLARI 650-1300 mg, 4 saat aralýkla Gastrointestinal sistem 400-800 mg, 6 saat aralýkla Gastrointestinal sistem 275-550 mg, 2-6 saat aralýkla Gastrointestinal sistem 650-1300 mg, 4 saat aralýkla Gastrointestinal sistem YARDIMCI TEDAVÝLER 50-100 mg PO/IM Uyku hali 10-20 mg PO 10 mg PO/ÝV ORTA ÞÝDDETTE MÝGREN ATAKLARI 5HT RESEPTÖR AGONÝSTLERÝ SELEKTÝF OLANLAR 50-100 mg PO, 24 saat içinde gerekirse tekrarlanabilir veya 6 mg SC, 24 saat içinde gerekirse tekrarlanabilir. 20 mg nazal sprey, gerekirse 24 saat içinde tekrarlanabilir. 2,5-5 mg, 2 saate bir, maksimum 15 mg/gün Göðüste þýkýþma, uyuþmalar 2,5 mg, günde maksimum 5 mg Göðüste þýkýþma, uyuþmalar 40 mg PO ve gerekirse 80 mg ek doz daha Göðüste þýkýþma, uyuþmalar 5HT RESEPTÖR AGONÝSTLERÝ NON-SELEKTÝF OLANLAR 0,5-1,0 mg SC, IM veya IV. 1 saat içinde tekrarlanabilir. 24 saatte maksimum 4 doz 1-2 mg PO, saatte bir, 3 kez. 1 mg supozituvar (24 saatte maksimum 3 doz) Formülasyona göre farklý KOMBÝNE ÝLAÇLAR AÐIR VE ULTRA ATAKLAR 1 mg sprey, 3-5 saatte bir tekrarlanabilir 50 mg IM, veya 0,1 mg/kg 20 dakika üzerinde infüzyon, 15 dak sonra tekrarlanabilir (maksimum 37,5 mg). Öncesinde daima izotonik verilir. 12-20 mg IV 100-250 mg IV 30-60 mg IM, Maksimum 24 saatte 120 mg 50-100 mg IM/IV 10 mg IV, 20 dakika içinde etkisiz ise 0,5-1,0 mg DHE IV ile ver, 3 saat sonra 2 mg a kadar tekrarlanabilir. 25 mg supozituvar, 24 saatte maksimum 3 doz veya 5-10 mg IV/IM 5 mg tablet, PO veya SL 50-100 mg PO veya 6 mg SC, 24 saat içinde gerekirse tekrarlanýr IM; kas içi, IV; damar içi, SC; cilt altý, PO; aðýzdan, SL; dil altý Göðüste þýkýþma, uyuþmalar Göðüste sýkýþma, bulantý, uyuþma Gastrointestinal sistem, kronik günlük aðrý Bulantý, disfori Uyku hali, distonik reaksiyonlar Uyku hali, bulantý, dispepsi Sedasyon, konfüzyon, baðýmlýlýk Uyku hali, ekstrapiramidal reaksiyon Uyku hali, ekstrapiramidal reaksiyon Göðüste sýkýþma, uyuþmalar Göðüste sýkýþma, uyuþmalar Akut Migren Ataðý Tedavisi 9

Tablo 5: Triptanlar ve Genel Özellikleri Yarý ömür ( saat) 2,0 Maksimum konsantrasyonu Atak esnasýnda 2,5 Diðer zamanlar 2,0 Oral yararlanýmý (%) 14 Metabolizmasý MAO Tablo 6: meperidin ve lidokainden daha etkili bulunmuþtur. Ancak, klorpromazinden daha az etkilidir. Vakalarýn %55 inde DHE ile iliþkili gastrointestinal sistem yan etkileri olan bulantý-kusma görülür. Bazý ülkelerde DHE nazal spreyi vardýr. Baþ aðrýsýný 30 dakikada %27, 4 saatte %70 hastada ortadan kaldýrýr. 12 SUMATRIPTAN ELETRIPTAN NARATRIPTAN RIZATRIPTAN ZOLMITRIPTAN 5,0 2.8 1,4-1,8 50 CYP3A4 5,0-6,3-2,0-3,0 63-74 Renal, %70 Triptanlar: Ergot deriveleri ile karþýlaþtýrýldýðýnda, triptanlarýn bir çok avantajý vardýr. Dikkat çekici þekilde seçici farmakoloji, basit ve uyumlu farmakokinetikleri, kanýt tabanlý kullaným bilgileri, 13 iyi planlanmýþ kontrollü çalýþmalarla gösterilen etkinlikleri vardýr. 14 Buna karþýn orta derecede yan etkileri vardýr. En önemli dezavantajlarý ise fiyatlarýnýn yüksek oluþu ve kardiovasküler hastalýk durumunda kullanýmlarýnýn sýnýrlanmasýdýr. 15 Triptanlar serotonin 5HT 1B/1D reseptör agonistidirler. 5HT reseptörlerinin yedi ana alt sýnýfý vardýr. Tüm triptanlar 5HT 1B/1D 2,0 1,0 1,0 40 MAO 3,0 4,0 1,8-2,5 40 CYP450 ve MAO Randomize, Plasebo Kontrollü Klinik Çalýþmalardan Elde Edilen Farklý Triptanlarýn Klinik Profillerinin Özeti TRÝPTAN DOZ ARR (%) PRR (%) TG (%) NNT Sumatriptan 6 mg cilt altý 81-82 31-39 43-50 2,0-2,3 Sumatriptan 10 mg oral 56-62 17-26 30-40 2,5-3,3 Sumatriptan 50 mg oral 50-61 17-27 24-37 2,7-4,2 Sumatriptan 25 mg oral 52 17-27 25-35 2,9-4,0 Sumatriptan 20 mg nazal sprey 55-64 25-36 24-39 2,6-4,2 Naratriptan 2,5 mg oral 43-50 18-27 16-28 3,6-6,3 Zolmitriptan 2,5 mg oral 62-65 34-36 25-31 3,2-3,8 Zolmitriptan 2,5 mg oral eriyen 63 22 41 2,4 Zolmitriptan 5 mg nazal sprey 70 30 40 2,5 Rizatriptan 10 mg oral 67-77 35-40 27-40 2,5-3,7 Almotriptan 12,5 mg oral 57-65 - 14-33 3,0-7,1 Eletriptan 40 mg oral 62-65 19-24 41-43 2,3-2,4 ARR; absolut risk reduction-triptana yanýt oraný anlamýna gelir, PRR; plasebo yanýt oraný (þiddetli ile orta dereceli aðrýlarý olup tedavi sonrasý 2.saatte aðrýlarý hafif dereceli olan ya da aðrýsý tam olarak geçen hastalarýn yüzdesi), TG; terapötik kazanç, ARR-PRR arasýndaki farktan elde edilir. NNT; number need treatment-tedavi edilmesi gereken sayý (bir hastada baþarýlý bir yanýt elde etmek için tedavi edilmesi gerekli olan hastalarýn sayýsý, plasebo için ayarlama yapýlmýþtýr. reseptörlerini aktive ederler ve daha az olarak 5HT 1A veya 5HT 1F yi uyarýrlar. Olasýlýkla 5HT 1B/1D aktivitesi tedavi edici etkinliklerinden sorumludur. Bu nedenle triptanlar denilince 5HT 1B/1D agonistleri anlaþýlmalýdýr. Triptanlar üç potansiyel mekanizma ile etki ederler: kranial vazokonstriksiyon, periferal nöral inhibisyon ve trigemino-servikal kompleksin ikincil nöronlarýnda transmisyon inhibisyonu. Bugün için hangi mekanizmanýn daha önemli olduðu belirsizdir. Bu etkilerle trigeminal afferent nosiseptif uyarýmýn engellenmesiyle akut migren ataklarý kontrol edilir. Rutin klinik kullanýmda altý triptan vardýr; sumatriptan, naratriptan, rizatriptan, zolmitriptan, eletriptan ve almotriptan (Tablo 5, 6). Migren ataklarý sýrasýnda bir çok ilacýn oral emilimi gecikir. Bu nedenle non-oral yollarýn kullanýmý önemlidir: nazal spreyler, supozituvarlar, eritme tabletler, enjeksiyonlar gibi. Ancak, çoðu hasta (%80) oral alýmý tercih eder. 16 Zolmitriptanýn dilaltý formunun olmasý özellikle bulantý ve kusmasý olan hastalar için iyi bir seçenek oluþturur. Bir migren ataðýnýn tedavisinde önerilen zolmitriptan dozu 2,5 mg'dýr. Zolmitriptan tablet hastanýn dilinin üstüne yerleþtirildikten sonra hýzla erir ve tükürük yardýmýyla yutulur. Bu formülasyon kusma þikayeti olan ve migren ataðý esnasýnda su içemeyen veya konvansiyonel tabletleri yutmak istemeyen hastalarýn kullanýmý için uygundur. Eðer semptomlar devam eder veya 24 saat içerisinde tekrarlarsa, alýnacak ikinci bir dozun etkili olduðu gösterilmiþtir. Ýkinci bir doz gerekiyorsa bu, baþlangýç dozundan en az 2 saat geçtikten sonra alýnmalýdýr. Eðer hasta 2,5 mg'lýk dozlardan tatmin edici bir fayda görmüyorsa, daha sonraki ataklar 5 mg'lýk zolmitriptan dozlarýyla tedavi edilebilir. Tekrarlayan ataklar karþýsýnda 24 saat içerisinde alýnacak toplam doz 15 mg'ý aþmamalýdýr. Zolmitriptan, auralý veya aurasýz migren ataklarýnýn ve menstürasyona eþlik eden migrenin tedavisinde ayný þekilde etkilidir. Büyük ve çok merkezli çift kör çalýþmalarla 6-8 mg sc sumatriptan kullanýmý plasebo ile karþýlaþtýrýlmýþ ve klinik etkinliði %70-80 arasýnda tespit edilmiþtir. 24 saat içinde tekrarlayýcý baþ aðrýsý sýklýðý ise %34-60 arasýndadýr. Sumatriptan, DHE nazal spreyden çok daha etkilidir. Klorpromazinle benzer etkiye sahiptir. Rizatriptan ile (10 mg) aðrý giderme oraný %75-80 dir. Sumatriptan nazal sprey (20 mg) ise aðrýyý %63-78 hastada ortadan kaldýrýr. Subkutan sumatriptan (6 mg) en iyi farmakokinetik profile sahiptir. 10 dakikada maksimum konsantrasyona ulaþýr ve biyoyararlanýmý %96 dir. Aðrý sýrasýnda klinik cevap oraný %76 dir. Önemli 10

dezavantajý yan etki insidansýnýn oral alýma göre daha yüksek olmasýdýr. Rektal uygulanýmý ile oral alýmýn yan etkileri hemen hemen aynýdýr. Bu formülasyonlar bulantý-kusmasý olan hastalarda tercih edilebilir. Triptanlarýn en sýk izlenen yan etkileri uyuþmalar, baþ, boyun, göðüs ve ekstremitelerde sýcaklýk hissi, daha az sýklýkla baþ dönmesi, ateþ basmasý, boyun aðrýsý ve boyun sertliðidir. Triptanlar koroner arterleri de konstriksiyona uðratýr ve göðüs semptomlarýna neden olabilirler. Bazen anjina pektorise benzer tablo yapabilirler. Bu tür yakýnmalarý olan hastalarda nadiren problem çýkar. Nadir durumlarda miyokard infarktüsüne neden olabilirler. Ýnsanlarda triptanlarýn potansiyel olarak koronerleri daralttýðý gösterilmiþtir. 5HT 1B reseptörleri yoðun olarak kranial dolaþýmda bulunmasýnýn yaný sýra koroner dolaþýmda da bulunurlar. Çok az bildiri olmasýna karþýn iskemik kalp hastalýðý, kontrolsüz hipertansiyon ve son 24 saat içinde ergot kullanýmý durumlarýnda kullanýmý kontrendikedir. 4 Fenotiazinler (Klorpromazin ve proklorperazin): Fenotiazinler antipsikotik ilaçlardýr. Santral sinir sisteminde bazal ganglionlar ve limbik sistemde dopaminin nöroiletici etkisini güçlü þekilde antagonize ederler. Kemoreseptör trigger zon üzerine etkileriyle antiemetiktirler ve nöroleptik etkileri aðrý eþiðini deðiþtirir. Ek olarak, -adrenerjik antagonisttirler (bu etki ortostatik hipotansiyona neden olur). Klorpromazinin bloklama etkisi proklorperazinden daha fazladýr, dolayýsýyla kan basýncýný daha fazla düþürür. Hem histamin hem de serotonin reseptörleri üzerinde antagonistik etkileri vardýr. Fenotiazinlerin hipotansif etkilerine karþýn, en önemli yan etkisi kýsa kullanýmda dahi olabilen distonidir. Bu yan etki idiosenkraziktir ve tek bir dozda dahi ortaya çýkabilir. Fenotiazinlerin migrendeki etki mekanizmalarý belirsizdir. Muhtemelen kemoreseptör trigger zonda anti dopamin etki ve bloklama ile vasküler yapý üzerine olan etkilerinden kaynaklanýr. Migren ataklarýnda klorpromazin kullanýmý ile ilgili bir çok çalýþma vardýr. 17 Uygulama dozlarý farklý olmakla birlikte 12,5 mg intravenöz uygulanmasý standarttýr. 20 dakika aralýklarla toplam 37,5 mg olacak þekilde uygulanabilir. Bu uygulama öncesinde hipotansiyonu engellemek için, 500-1000 cc izotonik verilmesi önerilir. Karþýlaþtýrmalý çalýþmalarda klorpromazin, meperidin hidrokloridden (pethidin), lidokain ve DHE den daha etkili bulunmuþken, ketorolak, metoklopramid ve sumatriptanla eþit etkili bulunmuþtur. Proklorperazinin migren ataklarýnda aðrýyý gidermede baþarý þansý %67-92 dir. Bir çok çalýþmada 10 mg IV kullanýlmýþtýr. Karþýlaþtýrmalý çalýþmalarda sumatriptan, metoklopramid ve ketorolaktan daha iyi aðrýyý azalttýðý gösterilmiþtir. 18 Proklorperazin ülkemizde yoktur. Haloperidol: Antipsikotik bir ajandýr. Kemoreseptör trigger zon üzerine etki ile bulantý ve kusmayý azaltýr. Dopaminin santral etkilerini, özellikle D 2 reseptörleri üzerinden bloke eder. Orta derecede -adrenerjik antogonistik periferik etki ve antiserotonin etkisi vardýr. Klorpromazinden daha az sedatiftir ve daha az ortostatik hipotansiyona neden olur. Distonik reaksiyonlar haloperidolun esas yan etkisidir. Haloperidol, antiserotonin ve antidopamin (veya her ikisi) etki yoluyla migren ataðý üzerinde etkilidir. Migren aðrýsýnda kontrollü veya karþýlaþtýrmalý çalýþmalar yoktur. Bir grup hastada 500-1000 cc IV sývý ardýndan 5 mg haloperidol IV bolus olarak kullanýlmýþ ve 25-65 dakika içinde tüm hastalarda tam veya doyurucu düzeyde yanýt elde edilmiþtir. 19 Ketorolak: Bir steroid olmayan antiinflamatuvar ajandýr. Trombositlerin agregasyonunu, prostoglandin sentezini ve trombositlerden serotonin salýmýný engeller. 20 Migrendeki etkisinin kan damarlarý duvarýnda aðrýya hassasiyeti artýran prostoglandinleri azaltma ve düz kas tonusu üzerinde etkisi ile reaktiviteyi düzenleme yoluyla olduðuna inanýlýr. 30-60 mg ketorolak IM uygulanmasý ile baþarý oraný %60 dir. Karþýlaþtýrmalý çalýþmalarda 60 mg ketorolak meperidine benzer etkili bulunmuþtur. 60 mg IM dozu ile klorpromazinin 25 mg IV dozu arasýnda ikinci saatte etki farklýlýðý yoktur ve aðrýyý geçirme oranlarý eþittir. 21 Lidokain: Sýnýf 1b antiaritmik bir ajandýr ve hücre zarýný stabilize eder. Hücre zarý stabilize edici etkisi ile migren aðrýsýnda etkili olabileceði düþünülmektedir. Bunun yanýnda trombositlerden vazoaktif peptidlerin salýnýmýný inhibe ederek steril inflamatuvar yanýtý engeller. 22 Çalýþmalarda kullanýlan genel dozu 100 mg dýr. 1 mg/kg kullanýlan ve plasebo ile karþýlaþtýrýlan bir çalýþmada aðrý üzerinde belirgin etkisi gösterilememiþtir. Karþýlaþtýrýlmalý çalýþmalarda klorpromazinden ve DHE den daha az etkili bulunmuþtur. Lidokain nazal spreyin %4 lük konsantrasyonda kullanýmý ile baþarý oraný %55 bulunmuþken, aðrýnýn relaps oraný %42 olarak tespit edilmiþtir. 23 Metoklopramid hidroklorid: Non-fenotiazin türevi santral dopamin antagonisti ve periferik muskarinik agonisttir. Mide boþalýmýný artýrýr ve kemoreseptör trigger zon üzerindeki etkisi ile antiemetiktir. Antiemetik ve santral antidopamin etkisi ile migren ataklarý üzerinde etkili olabileceði düþünülür. Yan etkisi uyku hali ve distonidir. Metoklopramid hid- Akut Migren Ataðý Tedavisi 11

roklorid, kontrolsüz çalýþmalarda migren aðrýlarýnda %75 etkili bulunmuþtur. Plasebo kontrollü 10 mg metoklopramid hidroklorid oral kullanýlan bir çalýþmada ise migren aðrýsý üzerinde belirgin etkisi gösterilmemiþtir. Ancak, 10 mg metoklopramid hidrokloridin IV olarak plasebodan daha üstün aðrý giderici etkisi olduðu gösterilmiþtir ve baþarý oraný %67 dir. Karþýlaþtýrmalý çalýþmalarda, 10 mg metoklopramidin IV uygulanan dozu, proklorperazinden daha az etkili bulunmuþtur. Metoklopramid hidrokloridin yüksek dozlarý (toplam 0,1 mg/kg IV, üç doz halinde, ortalama doz 16 mg) klorpromazinle benzer etkilidir. Meperidin: Sentetik narkotik analjeziktir. Farmakolojik etkisini temel olarak opioid reseptörleri üzerinden gösterir. Esas yan etkisi bulantý/kusma, solunum baskýlanmasý, uyku hali, özellikle safra yollarýnda düz kas spazmýdýr. Kullanýmýndaki sýnýrlamanýn en önemli nedeni baðýmlýlýk yapma potansiyelidir. Bu oran %5 kadar yüksek olabilmektedir. Genellikle kullanýlan dozu 75 mg IV veya IM dir. Plasebo kontrollü çalýþma olmamasýna karþýn baþ aðrýsýný geçirme oraný %22-50 arasýnda deðiþir. Karþýlaþtýrmalý çalýþmalarda, meperidin yalnýz baþýna veya hidroksizin ve dimenhidramin ile kombinasyonunda, DHE den daha az etkili bulunmuþtur. Meperidin IM uygulandýðýnda, migren ataðý aðrýsýný geçirmede ketorolaktan (30 mg IM) daha etkili bulunmuþtur. Ancak, 60 mg ketorolak ile benzer etkilidir. 24 Magnezyum Sülfat: Magnezyum, migren hastalarýnda nöronal uyarýlabilirliðin baskýlayýcýsý olarak önemli bir iþleve sahiptir. 25 Son yýllarda artan veriler, migrenli hastalarýn beyinlerinde ve sistemik olarak magnezyum eksikliði olduðunu göstermektedir. Magnezyum eksikliði, migrende nöral hipereksitabiliteye neden olabilir. Bu durumda beyin spontan olarak veya migren tetikleyici faktörlerle yayýlan depresyonun baþlamasýna yatkýn hale gelebilir. Bununla beraber ailevi hemiplejik migren ataðý olgularý dýþýnda, krizler arasýnda beyin korteksinde serbest magnezyumun düþüklüðü gösterilememiþtir. 26 Ancak, bir eþik düzey olabilir ve deðiþik faktörlerle düþebilir. Migren ataðýnda 1 gr magnezyum sülfatýn infüze edilmesi sonrasý %35-40 klinik baþarý oraný elde edilmiþtir. AKUT ATAKTA ÝLAÇ SEÇÝMÝ Akut migren ataklarýnda bir çok ilaç kullanýlmýþtýr. Fiyat, yarar ve riskleri göz önüne alýnarak hasta için uygun tedavi yaklaþýmý seçilebilir. Tedavinin amacý aðrýyý ve eþlik eden semptomlarý ortadan kaldýrarak kiþiyi normal iþlevselliðine döndürmektir. Devam eden bölümde verilen ilaç önerileri ve sýralamalarý genelde literatür bilgisi göz önüne alýnarak yapýlmýþtýr. Bahsedilen ilaçlarýn bir kýsmý ülkemizde pazarlanmamaktadýr. Bu nedenle eldeki imkanlara göre, ilaçlarýn önceliði/sýralamasý modifiye edilebilir. 27 Ýlaç tedavisi, aðrý kiþinin günlük iþlevini engelliyor ya da bozuyorsa endikedir. Bir çok vakada migren ataklarý farklý þiddettedir ve hastalarýn iþlevselliðini farklý derecelerde etkiler. Hafif ataklarda, hasta günlük yaþam aktivitelerine yalnýzca minimal bozulma ile devam eder. Orta þiddetteki ataklarda, aktivitesi orta derecede bozulur. Aðýr ataklarda, hasta günlük yaþam aktivitelerini yerine getiremez ve iþlevselliðini tam olarak kaybeder. Ultra-aðýr ataklarda ve migren statusunda aðýr ataðýn süresi belirgin uzamýþtýr ve genelde 72 saat üzerinde devam eden þiddetli aðrý vardýr. Bu nedenle her hasta ve her atak için uygun tedavi yaklaþýmý seçilmelidir. Hastanýn daha önceki ataklarýnda yararlandýðý bir ilaç varsa öncelikle o ilaç tercih edilmelidir. 28 Hafif Þiddette Ataklar Hafif ataklarda kullanýlabilen bir çok ilaç vardýr (Tablo 4). Öncelikle antiinflamatuvar aktivitesi o- lanlar tercih edilmelidir. Asetil salisilik asit, ibuprofen ve naproksen sodyum etkilidir. Fakat bu ilaçlarýn mide-barsak yan etkileri fazladýr. Hem aðrý kesici hem de yardýmcý tedavi olarak (bulantý ve kusma için) dimenhidrinat, domperidon ve metoklopramid kullanýlabilir. Orta Þiddette Ataklar Orta þiddetteki ataklarýn çoðunda steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar kullanýþlýdýr. Ýbuprofen, naproksen sodyum ve mefenamik asit kullanýlabilir. Bunlardan yeterli doz ve sürede yanýt alýnmaz ise 5HT selektif agonistleri (sumatriptan gibi) veya nonselektif agonistler (DHE, ergotamin gibi) kullanýlabilir. Bunlarýn yanýnda kombine edilmiþ ilaçlar da kullanýlabilir. Orta þiddetteki ataklar için 50-100 mg oral sumatriptan (veya 6 mg sc enjeksiyon) veya diðer triptanlar da verilebilir. Vakalarýn %77 inde belirgin aðrý azalmasý elde edilir. Baþlangýç 50 mg ile yapýlabilir ve etkisiz ise 24 saatte maksimum 200 mg a çýkýlacak þekilde artýrýlabilir. Sumatriptan ataðýn herhangi bir döneminde etki edebilir. Ancak, aura fazýnda alýndýðýnda etkisi olmayabilir. Ayný dozlar bir kez daha sc veya oral olarak 24 saat içinde tekrar edilebilir. Sumatriptan, son 24 saat içinde DHE veya ergotamin alan hastalarda kullanýlmamalýdýr. Hepatik problemi olanlarda 50 mg/günden fazla verilmemelidir. Sumatriptan uygulanýþý sonrasý 24 saat içinde aðrý tekrarý oraný yüksektir. Orta þiddetteki ataklarda DHE de kullanýlabilir. Bulantý yan etkisi fazladýr. Ancak, sumatriptandan daha uzun etkilidir ve aðrý tekrarý oraný daha düþüktür. 12

Kombine ilaçlarda orta þiddetteki migren ataklarýnda kullanýlabilir. Bir çok kombine ilaç vardýr; asetaminofen+kodein, ASA+kodein ve kafein, ASA+butalbital ve kafein gibi. Bu ilaçlar vazokonstriktörlerin kontrendike olduðu durumlarda baþlangýç tedavisi olarak kullanýlabilirler. 29 Aþýrý kullanýmlarýnda, kronik günlük baþ aðrýsýna neden olduklarýndan ölçülü kullanýlmalýdýrlar. Uzun süreli kullanýmlarý aralýklý olmalý ve kýsa dönemlerde kullanýlmalýdýrlar. 30 Aðýr Ataklar Aðýr ataklarda, ilk seçilecek ilaç elde varsa DHE olmalýdýr (sc, IM veya IV). Eðer elde yoksa sumatriptan veya diðer triptanlar (6 mg sc veya 5 mg Zolmitriptan eritme) verilebilir. Eðer mümkünse ilaçlarýn oral emilimini potansiyalize etmek, bulantýyý engellemek ve doðrudan ek analjezik etki saðlamak için 10 mg metoklopropamid IV yavaþ puþe olarak uygulanmalýdýr. 40 dakika içinde etkisiz ise, 0,5-1,0 mg DHE IV olarak eklenmelidir (ya da triptan, 6 mg sc) ve 3 saat üzerinde maksimum 2 mg a kadar tekrarlanmalýdýr. Bunlarýn alternatifi olarak, klorpromazin 0,1 mg/kg IV, 20 dakika üzerinde verilebilir. Gerektiðinde maksimum doz olan 37,5 mg a çýkýlabilir. Ancak, bu dozlardan önce hýzlý þekilde izotonik (500 cc veya yaklaþýk 5 ml/kg) verilerek oluþabilecek aðýr hipotansiyon engellenir. Alternatif olarak 50 mg IM klorpromazin de uygulanabilir. Prokloperazin (25 mg rektal veya 5-10 mg IV, IM) diðer bir alternatiftir. Bu yaklaþýmla da yanýt alýnamaz ise 30-60 mg ketorolak IM uygulanabilir. Bazý hastalarda deksametazon (12-20 mg IV, yavaþ puþe) etkili olabilir ve gerektiðinde kullanýlmalýdýr. Bunlardan da yanýt alýnmaz ise, meperidin 50 mg IV/IM son seçenek olarak (baðýmlýlýk riski!) düþünülmelidir. Tek doza yanýt yoksa bir doz daha uygulanabilir. Ultra-aðýr Ataklar Ultra-aðýr ataklar, aðýr ataklarýn uzamýþ þeklidir. Bunlarýn 72 saatten uzun sürmesi migren statusu olarak adlandýrýlýr. Tedavi prensipleri aðýr ataklar ile aynýdýr. Hastalar þiddetli aðrýlarda kusar ve dehidrate olurlar. Bu nedenle hidratasyon ilk giriþim olmalýdýr. Bunun için genellikle, potasyum içeriði iyi olan Isolyte M 500-1000 cc IV yeterli olur. Aðrý kesici olarak ülkemizde olmayan DHE seçilen ilk ilaç olabilir. Her doz öncesi antiemetik uygulanmasý geliþebilecek bulantý hissini engelleyebilir. Yanýt alýnamaz ise, prometazin (50 mg IM), klorpromazin (50 mg IM) veya proklorperazin (5 mg IM) kullanýlabilir. Hem aðýr hem de ultra-aðýr baþ aðrýsý ataklarýnda sodyum valproat IV yüklenebilir. Bunun için normal izotonik içine 20 mg/dak hýzda, 300-500 mg IV verilebilir. Etkisi konusunda kanýtlar tartýþmalý olmakla beraber aðýr vakalarda bir seçenek olarak önerilmektedir. Bu uygulamada da yanýt yoksa, aþaðýdaki uygulamalar yalnýz baþýna veya kombine kullanýlabilir. 1. Proklorperazin 10 mg IV, semptomlar düzelene kadar gerekirse her 4-6 saatte bir tekrarlanýr. 2. Klorpromazin, 10-12,5 mg (0,1 mg/kg), doz öncesi 500-1000 ml izotonik hýzlý þekilde verilir. 3. Deksametazon, 8-20 mg IV, IM veya metilprednisolon sodyum süksinat 100-250 mg IV. 4. Meperidin 75-100 mg+deksametazon 8-20 mg IM+Prometazin 50 mg IM uygulanabilir. SONUÇ Migren ataklarýnda uygulanacak tedavi yaklaþýmý tam olarak hastaya göre bireyselleþtirilmelidir. Her hastada uygulanabilecek yemek kitabý tarzýnda bir uygulama yoktur. Uygulanan ilaçlarýn olasý yan etkileri, etkinlikleri, uygulama maliyeti düþünülmeli ve eþlik eden semptomlarýn tedavisi de yapýlmalýdýr. Sýk atak geçiren ya da akut atak tedavilerine dirençli hastalarda akut atak tedavisine ek olarak profilaktik tedavi de baþlanmalýdýr. ÝLETÝÞÝM ÝÇÝN: Dr. Sultan Tarlacý, Özel Ege Saðlýk Hastanesi 1399. Sok. No: 25 Alsancak / Ýzmir, editor@neuroquantology.com GÖNDERÝLDÝÐÝ TARÝH: 02 / 06 / 2006 KABUL TARÝHÝ: 07 / 07 / 2006 REFERANSLAR 1 Lipton RB, Stewart WF. Migraine in the United States: epidemiology and healthcare utilization. Neurology 1993; 43: 6-10. 2 Barton C. Evaluation and treatment of headache patients in the emergency department: a survey. Headache 1994; 34: 91-94. 3 Headache Classification Committee of the International Headache Society. Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgia, and facial pain. Cephalalgia 1988; 8: 1-96. 4 Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders, 2nd Edition. Cephalalgia. 2004; 24: 1-150. 13 Akut Migren Ataðý Tedavisi

5 Silberstein SD. Practice parameter: Evidence-based guidelines for migraine headache (an evidence-based review). Neurology 2000; 55: 754-763. 6 Silberstein SD. Advances in understanding the pathophysiology of headache. Neurology 1992; 42: 6-11. 7 Humphrey PPA, Feniuk W, Perren MJ. Anti-migraine drugs in development: advances in serotonin receptor pharmacology. Headache 1990; 30: 12-16. 8 Ophoff RA, et al. FHM and episodic ataxia type-2 are caused by mutations in the Ca+2 channel gene CACNL1A4. Cell 1996; 87: 543-552. 9 Dichgans,et al. Mutation in the neuronal voltage-gated sodium channel SCN1A in familial hemiplegic migraine. Lancet 2005; 366: 371-377. 10 Peroutka SJ. The pharmacology of current antimigraine drugs. Headache 1990; 30: 5-12. 11 Sanders SW, Haering N, Mosberg H, Jaeger H. Pharmacokinetics of ergotamine in healthy volunteers following oral and rectal dosing. Eur J Clin Pharmacol 1986; 30: 331-334. 12 Callaham M, Raskin N. A controlled study of dihydroergotamine in the treatment of acute migraine headache. Headache 1986; 26: 168-171. 13 Tansey MJ, Pilgrim AJ, Martin PM. Long-term experience with sumatriptan in the treatment of migraine. Eur Neurol 1993; 33: 310-315. 14 The Oral Sumatriptan International Multiple-Dose Study Group. Evaluation of a multiple-dose regimen of oral sumatriptan for the acute treatment of migraine. Eur Neurol 1991; 31: 306-313. 15 Cady RK, Wendt JK, Kirchner JR, et al. Treatment of acute migraine with subcutaneous sumatriptan. JAMA 1991; 265: 2831-2835. 16 Wood AJJ. Migraine-Current Understanding and Treatment. NEJM 2002; 346: 257-270. 17 Iserson KV. Parenteral chlorpromazine treatment of migraine. Ann Emerg Med 1983; 12: 756-758 18 Saadah HA. Abortive headache therapy in the office with intravenous dihydroergotamine plus prochlorperazine. Headache 1993; 32: 143-146. 19 Fisher H. A new approach to emergency department therapy of migraine headache with intravenous haloperidol: a case series. J Emerg Med 1995; 13: 119-122. 20 Harden RN, Carter TD, Gilmas CS, et al. Ketorolac in acute headache management. Headache 1991; 31: 463-464. 21 Klapper JA, Stanton JS. Ketorolac versus DHE and metoclopramide in the treatment of migraine headaches. Headache 1991; 31: 523-524. 22 Kudrow L, Kudrow D, Sandweiss JH. Rapid and sustained relief of migraine attacks with intranasal lidocaine. Headache 1995; 35: 79-82. 23 Maizels M, Scott B, Cohen W, Chen W. Intranasal lidocaine for treatment of migraine: a randomized, double-blind, controlled trial. JAMA 1996; 276: 319-321. 24 Lane PL, McLellan BA, Baggoley CJ. Comparative efficacy of chlorpromazine and meperidine with dimenhydrinate in migraine headache. Ann Emerg Med 1989; 18: 360-365. 25 Pfaffenrath V, Wessely P, Meyer C, et al. Magnesium in the prophylaxis of migraine--a double-blind, placebo-controlled study. Cephalalgia 1996; 16: 436-440. 26 Ramadan NM, Halvorson H, VandeLinde A, et al. Low brain magnesium in migraine. Headache 1989; 29: 416-419. 27 Fisher H. A new approach to emergency department therapy of migraine headache. J Emerg Med 1995; 13: 119-122. 28 Edmeads J. Emergency management of headache. Headache 1988; 28: 675-679. 29 Lipton RB, Stewart WF, Ryan RE, et al. Efficacy and safety of the nonprescription combination of acetaminophen, aspirin, and caffeine in alleviating headache pain of an acute migraine attack: three double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Arch Neurol 1998; 55: 210-217. 30 Sawynok J, Yaksh TL. Caffeine as analgesic adjuvant: a review of pharmacology and mechanisms of action. Pharmacol Rev 1993; 45: 43-85. 31 Preyse-Phillips WE, et al. Guidelines for diagnosis and management of migraine in clinical practice. Can Med Assoc J 1997; 156: 1273-1287. 14