ÖĞÜN SONRASI GLUKOZ KONTROL REHBERİ

ÖĞÜN SONRASI GLUKOZ KONTROL REHBERİ

Web sitesi Bu doküman www.idf.org sitesinde mevcuttur Yazışma ve IDF in ilişkili yayınları Yazışma: Professor Stephen Colagiuri, Boden Institute of Obesity, Nutrition and Exercise, University of Sydney, Camperdown 2006, NSW, Australia. scolagiuri@med.usyd.edu.au Guide for Guidelines dahil diğer IDF yayınlarına, www.idf.org sitesinden veya IDF İdari Ofisinden temin edilebilir: International Diabetes Federation, Avenue Emile De Mot 19, B-1000 Brussels, Belgium. communications@idf.org Teşekkür ve sponsorlara karşılıklı ilişkiler Bu aktivite aşağıdaki kuruluşların sınırsız eğitim bursları ile desteklenmiştir: Amylin Pharmaceuticals Eli Lilly and Company LifeScan, Inc. Merck & Co. Inc Novo Nordisk A/S Roche Diagnostics GmbH Roche Pharmaceuticals Bu şirketler kılavuzun geliştirilmesine katılmamışlardır. Ancak bunlar ve IDF nin iletişim listesindeki başka ticari organizasyonlar kılavuzun taslak versiyonlarını yorumlamaya davet edilmişlerdir (bakınız Metodoloji). Yayın hakları Bütün hakları saklıdır. Uluslararası Diyabet Federasyonu nun (IDF) önceden yazılı izni olmaksızın bu yayının hiçbir bölümü çoğaltılamaz veya hiçbir formda ya da hiçbir yolla kopyalanamaz. IDF yayınlarını çoğaltma ve tercüme talepleri için başvuru adresi: IDF Communications, Avenue Emile De Mot 19, B-1000 Brussels, faks: +32-2-538-5114 ya da e-posta: communications@idf.org. International Diabetes Federation, 2007 ISBN 2-930229-56-X.

METODOLOJİ Bu rehberin geliştirilmesinde kullanılan metodoloji burada ayrıntılı olarak tarif edilmemiş olup esasen IDF Guide for Guidelines da tanımlanan ilkeler izlenmiştir (www.idf.org). Özetle: Geliştirme sürecine diyabet hastaları, değişik disiplinlerdeki sağlık uzmanları ve gönüllü kuruluşlardan kişiler dahil olmak üzere geniş tabanlı bir katılım olmuştur. Proje, Yönetim Kurulu (bakınız Yönetim Kurulu) gözetiminde yürütülmüş ve bütün Rehber Geliştirme Grubu nun katılımı sağlanmıştır (bakınız Rehber Geliştirme Grubu nun Üyeleri). dahil edilmiştir. Yönetim Kurulu Üyeleri nden sorularla ilgili ilave rapor ve yayınları belirlemeleri istenmiştir. Toplam 1,659 rapor saptanmıştır. Destekleyici olsun ya da olmasın önemli raporlar bu belgede ele alınan sorularla olan ilişkilerine göre dahil edilmiş ve özetlenmiştir. Kanıtlar Tablo 1 de sunulan kriterlere göre derecelenmiştir. Önerileri desteklemek için belirtilen kanıtlar Rehber Geliştirme Kurulu nun üyesi olmayan iki bağımsız kişi tarafından gözden geçirilmiştir. Bu kişilerin yorumları sonra Yönetim Komitesi tarafından değerlendirilmiştir. Rehber Geliştirme Grubu, rehber geliştirme, sağlık hizmeti geliştirme ve uygulama ve diyabetle yaşama konusunda deneyimli kişilerden oluşmaktadır. Coğrafi temsil, farklı ekonomik gelişmişlik düzeylerinde olan ülkeleri içeren bütün IDF bölgelerinden sağlanmıştır (bakınız Rehber Geliştirme Grubunun Üyeleri). Bu rehberin oluşturulmasında kullanılan kanıtlar, temel meta-analizlerin raporlarını, kanıta dayalı derlemeleri, klinik çalışmaları, kohort çalışmalarını, epidemiyolojik çalışmaları, hayvan ve temel bilim çalışmalarını, durum raporlarını ve rehberleri (yalnızca İngilizce dilinde olanlar) içermektedir. Diyabet konusunda bilgili bilimsel bir yazar, PubMed ve başka arama motorlarında, arama kriterleri olarak literatürde ilgili başlık ve sözcükleri kullanarak (örn. postprandial, öğün sonrası, hiperglisemi, yemek zamanı, kendi kendine izlem, oksidatif stres, inflamasyon) yaptığı aramayla diyabet ile ilgili tıbbi literatürleri, ilgili derleme makalelerin referanslarını, önemli kitapları, ulusal ve uluslararası toplantıların metinlerini ve ilgili raporları temin etmiştir. Hem öğün sonrası (postmeal) ve yükleme sonrası (postchallenge) plazma glukozuna ilişkin kanıtlar gözden geçirilmiş ve uygunlukları değerlendirilmiştir. Ayrıca ilgili sorularla potansiyel olarak ilişkili olabilecek ek bilgi sağlamak amacıyla genel aramada saptanmayan yakın zamanda oluşturulmuş rehberler, durum belgeleri ve yakın geçmişte yayınlanmış makaleler de gözden geçirilmiştir. Her rapor için tüm referansları içeren bir elektronik veritabanı oluşturulmuştur; raporların çoğunun özetleri veritabanına Kanıt önermeleri, seçilen raporlar gözden geçirilerek derlenmiştir. Bu önermeler ve destekleyici kanıtlar, Yönetim Komitesi üyelerine gözden geçirmeleri ve yorumlamaları için gönderilmiştir. Rehber Geliştirme Komitesi kanıt önermelerini ve destekleyici verileri tartışmak ve öneriler geliştirmek için toplanmıştır. Mümkün olduğu durumlarda, kanıt sıralamalarına dayalı bilimsel somutluk düzeyi temel alınarak öneri yapılmıştır. Ancak, destekleyici çalışmalar eksik olduğunda, Yönetim Komitesi bir ortak öneri oluşturmuştur. Taslak rehber, daha geniş bir inceleme amacıyla IDF nin üye derneklerine, IDF nin global ve bölgesel seçili temsilcilerine, ilgilenen uzmanlara, endüstri ve IDF irtibat listesindeki başka kişilere gönderilerek toplam 322 davet yapılmıştır. Yedi IDF bölgesinin beşinden (Afrika, Güney Doğu Asya, Batı Pasifik, Kuzey Amerika, Avrupa) 20 harici gözlemciden 38 yorum alınmıştır. Bu yorumlar Yönetim Kurulu tarafından gözden geçirilmiş ve nihai belgenin geliştirilmesi sürecine dahil edilmiştir. Nihai rehber, kitap halinde ve IDF web sitesinde bulunacak şekilde düzenlenmektedir. Kullanılan kanıt kaynakları da (veya onların linkleri) ulaşılabilir olacaktır. IDF, bu rehberin üç yıl içinde incelenmesi ve güncellenmesi gereksinimini dikkate alacaktır.

Rehber Geliştirme Kurulu nun Üyeleri Yönetim Kurulu Antonio Ceriello, Chair, Coventry, Birleşik Krallıklar Stephen Colagiuri, Sydney, Avustralya John Gerich, Rochester, ABD Jaakko Tuomilehto, Helsinki, Finlandiya Geliştirme Grubu Monira Al Arouj, Kuveyt Clive Cockram, Hong Kong, Çin Halk Cumhuriyeti Jaime Davidson, Dallas, ABD Colin Dexter, Oxford, İngiltere Juan Jose Gagliardino, Buenos Aires, Arjantin Stewart Harris, London, Kanada Markolf Hanefeld, Dresden, Almanya Lawrence Leiter, Toronto, Kanada Jean-Claude Mbanya, Yaoundé, Kamerun Louis Monnier, Montpellier, Fransa David Owens, Cardiff, Birleşik Krallıklar A Ramachandran, Chennai, Hindistan Linda Siminerio, Pittsburgh, ABD Naoko Tajima, Tokyo, Japonya Tıbbi Yazar Christopher Parkin, MS, Indianapolis, ABD Karşılıklı ilişkiler bildirgesi Kılavuz Geliştirme Komitesi Üyeleri konuyla ilgili çıkar ilişkilerini ve ticari girişimler, hükümetler ve hükümet dışı örgütlerle olan ilişkilerini açıklamışlarıdır. Kılavuz Geliştirme Komitesi üyelerine mevcut aktiviteleri ile ilgili bir ücret ödenmemiştir. IDF İdari Ofisi Anne Pierson

TABLO 1 Kanıt Derecelendirme Kriterleri* Düzey 1++ 1+ 1-2++ 2+ 2-3 4 Kanıt tipi Yüksek kalitede meta-analizler, randomize kontrollü çalışmaların (RKç larin) sistematik derlemeleri veya yanlılık riski çok düşük olan randomize kontrollü çalışmalar İyi yapılmış meta-analizler, RKç larin sistematik derlemeleri veya yanlılık riski düşük olan RKÇ lar Meta-analizler, RKÇ ların sistematik derlemeleri veya yanlılık riski yüksek RKç lar Vaka-kontrol veya kohort çalışmalarının yüksek kaliteli sistematik derlemeleri Yanlılık riski çok düşük olan veya nedensel ilişki olasılığı yüksek vaka kontrol veya kohort çalışmaları Yanlılık riski veya şansı düşük ve nedensel ilişki olasılığı orta derecede olan iyi yürütülmüş vaka kontrol veya kohort çalışmaları Yanlılık riski düşük olan iyi yürütülmüş temel bilim çalışmaları Yanlılık riski veya şansı yüksek ve anlamlı derecede nedensel ilişkisi olmama riski olan vaka kontrol veya kohort çalışmaları Analitik olmayan çalışmalar (örneğin vaka raporları, vaka serileri) Uzman görüşü * Scottish Intercollegiate Guidelines Network. İskoç Üniversiteler Arası Rehber Ağı Diyabet tedavisi: ulusal klinik rehber. Kasım, 2001.

GİRİŞ.01

Dünyada 246 milyon kişide diyabet olduğu tahmin edilmektedir. (1) Diyabet gelişmiş ülkelerin çoğunda önde gelen bir ölüm nedenidir ve birçok gelişmekte olan ve yeni endüstrileşen ülkede epidemik oranlara ulaştığına ilişkin önemli kanıtlar bulunmaktadır. (1) İyi kontrol edilmeyen diyabet nöropati, böbrek yetmezliği, görme kaybı, makrovasküler hastalıklar ve ampütasyonlar gibi komplikasyonların gelişmesine neden olabilir. (2-6) Makrovasküler komplikasyonlar diyabetli kişilerde majör ölüm nedenidir. (7) Ayrıca, kötü kontrol edilen diyabet ve depresyon arasında güçlü bir ilişkinin olduğu bildirilmiştir, (8;9) bu da yine etkin diyabet tedavisinin önünde anlamlı engeller yaratabilmektedir. Büyük kontrollü çalışmalar yoğun diyabet tedavisinin, mikrovasküler komplikasyonların gelişmesini ve/veya progresyonunu anlamlı ölçüde azaltabildiğini göstermiştir. (2-4;10) Ayrıca, tip 1 diyabetli veya bozulmuş glukoz toleransı (BGT) olan kişilerde yoğun glisemik kontrol, kardiyovasküler hastalık riskini de azaltmaktadır. (11;12) Mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonların azaltılması için bir glisemik eşik yok gibi görünmektedir; glikozile hemoglobin (HbA 1c ) ne kadar düşük olursa risk de o kadar düşüktür. (13) AMAÇ Bu rehberin amacı, öğün sonrası glukoz ve diyabetik komplikasyonların gelişimi arasındaki ilişkiyi tanımlayan raporlara ait verilerin sunulmasıdır. Bu verilere dayanarak tip 1 ve tip 2 diyabette öğün sonrası glukozun uygun şekilde tedavisine ilişkin öneriler geliştirilmektedir. Gebelikte öğün sonrası glukozun tedavisi bu rehberde ele alınmamıştır. Öneriler, klinisyenlere ve organizasyonlara, lokal olarak ulaşılabilir tedavileri ve kaynakları dikkate alarak tip 1 ve tip 2 diyabetli kişilerde öğün sonrası glukozu etkin biçimde tedavi etme stratejileri geliştirilmesinde yardım etmeyi amaçlamaktadır. Literatürde değerli bilgiler ve diyabet tedavisinin bu alanına ilişkin kanıtlar varsa da öğün sonrası plazma glukozu ve makrovasküler komplikasyonlar arasındaki nedensel bir ilişkiyle ilgili belirsizliklerin giderilmesi ve insülinle tedavi edilmeyen tip 2 diyabetlilerde kendi kendine kan glukoz izleminin (self-monitoring of blood glucose, SMBG) faydasına ilişkin bilgilerimizi netleştimek için ilave araştırmalara gerek vardır. Mantık ve klinik kararlar, diyabet tedavisinin ve rehber önerilerinin uygulanmasının kritik bileşenleri olmaya devam etmektedir. Plazma glukoz düzeyleri ve kardiyovasküler risk faktörleri arasındaki progresif ilişki, diyabetik eşiğin oldukça altındadır. (14-18) Bununla birlikte, yakın zamanda Stettler ve ark.ları tarafından yapılan bir meta-analiz (13) glisemik kontrolün düzeltilmesinin, tip 1 veya tip 2 diyabetli kişilerde makrovasküler olayların insidansını anlamlı ölçüde azalttığını göstermiştir. Yakın zamana kadar, tedavinin ağırlıklı ana noktası, açlık plazma glukozuna özel bir önem vererek HbA 1c düzeylerinin düşürülmesi olmuştur. (19) Her ne kadar açlık hiperglisemisinin kontrolü gerekli ise de optimal glisemik kontrol sağlamak için bu genellikle yeterli değildir. Artan kanıtlar öğün sonrası plazma glukozu dalgalanmalarını azaltmanın önemli olduğunu (20) ya da belki de HbA 1c hedeflerine ulaşmak için daha önemli olduğunu düşündürmektedir. (3;21-25) ÖNERİLER Önerilerin geliştirilmesine bir zemin oluşturması için, Rehber Geliştirme Grubu diyabet tedavisinde öğün sonrası hipergliseminin önemine ve rolüne ilişkin dört soru belirlemiştir. Önerileri destekleyen kanıtlar, kanıt önermeleri olarak gösterilmiştir (önermenin sonunda kanıt düzeyi belirtilmiştir).

SORU 1 Öğün sonrası hiperglisemisi zararlı mıdır? MAJÖR KANIT ÖNERMESİ Öğün sonrası ve yükleme sonrası hiperglisemi düzeyleri, makrovasküler hastalık için bağımsız risk faktörleridir. [Düzey 1+] ÖNERİ Öğün sonrası hiperglisemi zararlıdır ve tedavi edilmelidir. DİĞER KANIT ÖNERMELERİ Öğün sonrası hiperglisemi, artmış retinopati riski ile ilişkildir. [Düzey 2+] Öğün sonrası hiperglisemi, artmış karotis intimamedia kalınlığı (increased carotid intima-media thickness, IMT) ile ilişkilidir. [Düzey 2+] Öğün sonrası hiperglisemi oksidatif stres, inflamasyon ve endotel disfonksiyonuna neden olmaktadır. [Düzey 2+] Öğün sonrası hiperglisemi miyokardiyal kan hacminin ve miyokard kan akımının azalması ile ilişkilidir. [Düzey 2+] Öğün sonrası hiperglisemi kanser riskinde artış ile ilişkilidir. [Düzey 2+] Öğün sonrası hiperglisemi tip 2 diyabetli yaşlı kişilerde kognitif fonksiyonda bozulma ile ilişkilidir. [Düzey 2+] SORU 2 Öğün sonrası hipergliseminin tedavisi yararlı mıdır? KANIT ÖNERMELERİ Öğün sonrası plazma glukozunu hedefleyen ajanlarla tedavi, vasküler olayları azaltmaktadır. [Düzey 1-] Öğün sonrası ve açlık plazma glukozunun ikisini birden hedeflemek optimal glisemik kontrole ulaşmak için önemli bir stratejidir. [Düzey 2+] ÖNERİ Öğün sonrası hiperglisemisi olan kişilerde yemek sonrası plazma glukozunu düşürmek için tedavi stratejileri uygulayın.

SORU 3 Öğün sonrası plazma glukozunu kontrol etmede hangi tedaviler etkilidir? KANIT ÖNERMELERİ Glisemik yükü düşük olan diyetler, öğün sonrası plazma glukozunu kontrol etmede yararlıdır. [Düzey 1+] Birçok farmakolojik ajan öncelikle öğün sonrası plazma glukozunu düşürmektedir. [Düzey 1++] ÖNERİ Öğün sonrası plazma glukozunu hedefleyen çeşitli non-farmakolojik ve farmakolojik tedavi seçenekleri dikkate alınmalıdır. SORU 4 Öğün sonrası glisemik kontrol hedefleri nelerdir ve nasıl değerlendirilmelidir? KANIT ÖNERMELERİ Öğün sonrası plazma glukozu düzeyleri, normal glukoz toleransı olan kişilerde nadiren 7.8 mmol/l nin (140 mg/dl) üstüne yükselmekte ve tipik olarak, yemek yedikten iki-üç saat sonra bazal düzeylere geri dönmektedir. [Düzey 2++] IDF ve diğer organizasyonlar, normal glukoz toleransını, 75 g glukoz yüklemesini takiben iki saat sonra <7.8 mmol/l (140 mg/dl) olarak tanımlamaktadır. [Düzey 4] Önde gelen çoğu diyabet organizasyonu ve medikal örgüt tarafından yayınlanmış rehberlere uygun olduğundan, plazma glukoz konsantrasyonlarının ölçümü için iki saatlik bir zaman çerçevesi önerilmektedir. [Düzey 4] ÖNERİLER Öğün sonrası ikinci saat plazma glukozu hipoglisemiden kaçınılması şartıyla 7,8 mmol/l yi (140 mg/dl) geçmemelidir. Halen öğün sonrası gliseminin takibinde en pratik yöntem olduğundan, kendi kendine kan glukoz izlemi gözönüne alınmalıdır. Öğün sonrası plazma glukozu hedefini sağlamada tedaviye kılavuzluk etmesi için, tedavi planının etkinliği gereken sıklıkta izlenmelidir. Kendi kendine kan glukoz izlemi (SMBG) halen, plazma glukoz düzeylerini değerlendirmenin optimal yöntemidir. [Düzey 1++] İnsülin ile tedavi edilen kişilerin günde en az üç kez SMBG yapması genel olarak önerilmektedir; insülin ile tedavi edilmeyen kişiler için SMBG sıklığı, her kişinin tedavi planı ve kontrol düzeyine göre kişiselleştirilmelidir. [Düzey 4]

TEMEL BİLGİ.02

Normal glukoz toleransı olan kişilerde öğün sonrası plazma glukozu Glukoz toleransı normal olan kişilerde, öğünlere yanıt olarak plazma glukozu genellikle 7.8 mmol/l nin (140 mg/dl) üstüne çıkmamakta ve tipik olarak, iki-üç saat içinde öğün öncesi düzeylere geri dönmektedir. (26;27) Dünya Sağlık Örgütü normal glukoz toleransını, oral glukoz tolerans testinde kan glukozunun 75 g lık glukoz yükünün alınmasından iki saat sonra <7.8 mmol/l (140 mg/dl) olması olarak tanımlamıştır. (28) Bu rehberde, öğün sonrası hiperglisemi yemek yenilmesinden iki saat sonra plazma glukozu düzeyinin >7.8 mmol/l (140 mg/dl) olması şeklinde tanımlanmıştır. Öğün sonrası hiperglisemi, tip 2 diyabetten önce başlamaktadır Tip 2 diyabetin gelişimi, insülinin etkisinde progresif azalma ve β-hücresi fonksiyonunda ve dolayısıyla insülin sekresyonunda sürekli bir bozulma ile karakterizedir. (29;30) Klinik diyabetten önce, insülin sekresyonunun birinci fazının kaybı, periferik dokularda insülin duyarlılığının azalması ve insülin eksikliği nedeniyle öğünlerden sonra hepatik glukoz çıkışının baskılanmasındaki azalma nedeniyle öğün sonrası plazma glukozunda yükselmeler şeklinde kendini belli etmektedir. (29-31) Ortaya çıkan kanıtlar öğün sonrası plazma glukozu düzeylerinin aşağıdaki maddelerin eksikliğiyle yükseldiğini göstermektedir: normalde β-hücreleri tarafından insülin ile birlikte salgılanan glukoregülatuar bir peptid olan amilin; (32;33) ve barsaklar tarafından salgılanan inkretin hormonlar, glukagon-benzeri peptid-1 (GLP-1) ve glukoza-bağımlı gastrik inhibitör peptid (GIP). (34;35) Gün içindeki öğün sonrası glisemik kontrolün aşamalı kaybının, diyabetin kötüleşmesiyle birlikte noktürnal açlık periyotlarındaki basamaklı bir bozulmadan önce var olduğuna ilişkin kanıtlar mevcuttur. (36) Öğün sonrası hiperglisemi diyabette sıktır Öğün sonrası hiperglisemi, tip 1 ve tip 2 diyabetli kişilerde çok sık görülen bir fenomendir (37-40) ve HbA 1c ile değerlendirilen genel metabolik kontrol yeterli gibi görünse de bu durum oluşabilmektedir. (38;40) Tip 2 diyabetli 443 hastanın dahil edildiği kesitsel bir çalışmadaki hastaların %71 inde ortalama öğün sonrası ikinci saat plazma glukozu >14 mmol/l dir (252 mg/dl). (37) İnsülinle tedavi edilmeyen tip 2 diyabeti olan 3,284 kişiden bir haftalık dönemde toplanan günlük plazma glukozu profillerini inceleyen bir çalışma (40) bu kişilerin %84 ünde öğün sonrası plazma glukoz değerinin en az bir defa > 8,9 mmol (160 mg/dl) olduğunu göstermiştir. Diyabetli kişilerde makrovasküler hastalık riski artmaktadır Makrovasküler hastalık sık görülen bir diyabetik komplikasyon (41) ve tip 2 diyabetli hastalarda birinci sıradaki ölüm nedenidir. (7) Yakın zamandaki bir meta-analiz (42) diyabeti olmayan kişilerle karşılaştırıldığında tip 2 diyabetli kişilerde miyokard enfarktüsü (MI) ve inme rölatif riskinin neredeyse %40 arttığını bildirmiştir. Coutinho ve meslektaşları (43) tarafından yapılan bir meta-regresyon analizi glukoz düzeyleri ve kardiyovasküler risk arasındaki progresif ilişkinin diyabetik eşiğin altına uzandığını göstermiştir. BGT lı kişilerdeki risk artışı, tip 2 diyabetli kişilerde gözlemlenenin ortalama üçte biri kadardır. (17;18;42;44;45 ) Erken çalışmalar karotis ve popliteal IMT nin, serebral, periferik ve koroner arter vasküler sistemleri etkileyen klinik olarak belirgin kardiyovasküler hastalıkla doğrudan ilişkili olduğunu ve artmış MI ve inme riski ile bağlantılı olduğunu göstermiştir. (46;47) Vasküler hasarla ilişkili olan birçok mekanizma vardır Çok sayıda çalışma hiperglisemi ve oksidatif stres arasındaki nedensel ilişki varsayımını desteklemektedir. (48-53) Oksidatif stres, tip 2 diyabetle bağlantılı makrovasküler ve mikrovasküler komplikasyonların altta yatan nedeni sayılmıştır. (54-56) Günümüzde geçerli görüş hiperglisemi, serbest yağ asitleri ve insülin direncinin oksidatif stresi, protein kinaz-c (PKC) aktivasyonunu ve ileri glikozlanmış son ürün reseptörü (RAGE) aktivasyonunu besleyerek vazokonstriksiyona, inflamasyon ve tromboza yol açtığını ileri sürmektedir. (57) Akut hiperglisemi ve glisemik değişkenlik bu mekanizmada önemli roller oynuyor gibi görünmektedir. Bir çalışmada (58) kararlı durum ve değişen glukoz konsantrasyonlarına maruz bırakılan hücre kültüründe insan umbilikal ven endotel hücrelerinin apoptozunu incelemiştir. Çalışmada glukoz düzeylerindeki değişkenliğin, sabit bir yüksek glukoz konsantrasyonundan daha zarar verici olduğu gösterilmiştir. Hücre kültüründe, insan umbilikal veni endotel hücrelerinde PKC-β aktivitesi ile kararlı durumdaki glukoz ve değişken glukoz arasında aynı ilişki gözlemlenmiştir. Kararlı durumdaki glukoz konsantrasyonları (düşük veya yüksek) ile karşılaştırıldığında, PKC-β aktivitesi, değişken glukoz 11

konsantrasyonlarına maruz kalan hücrelerde anlamlı ölçüde daha büyük olmuştur. (59) Bu etki, aynı zamanda nitrotirozin oluşumu (nitrozatif stresin bir belirteci) ve eselektin, interselüler adesyon molekülü-1 (ICAM-1), vasküler hücre adezyon molekülü-1 (VCAM-1) ve interlökin-6 (IL-6) dahil çeşitli adezyon moleküllerinin üretimi için de geçerlidir. (60) SORU 1: ÖĞÜN SONRASI HİPERGLİSEMİ ZARARLI MIDIR? Epidemiyolojik çalışmalar öğün sonrası ve yükleme sonrası glisemi ve kardiyovasküler risk ve sonuçlar arasında güçlü bir bağlantı olduğunu göstermiştir. (17;20;22;61) Ek olarak, büyük ve artan bir kanıt topluluğu da yemek sonrası hiperglisemi ve tümü bilinen kardiyovasküler hastalık göstergeleri olan oksidatif stres, (62) karotis IMT (25) ve endotel disfonksiyon (53;63) arasında nedensel bir ilişki olduğunu açıkça göstermektedir. Öğün sonrası hiperglisemi, ayrıca retinopati, (21) yaşlı kişilerde bilişsel disfonksiyon, (64) ve bazı kanserlerle (65-69) de bağlantılıdır. Öğün sonrası ve yükleme sonrası hiperglisemi, makrovasküler hastalık için bağımsız risk faktörleridir [Düzey 1+] Avrupa da Diyabet Epidemiyolojisi Tanı Kriterlerinin Kollaboratif Analizi [The Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe] (DECODE) ve Asya da Diyabet Epidemiyolojisi Tanı Kriterlerinin Kollaboratif Analizi [Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Asia] (DECODA) çalışmaları, (17;18) prospektif kohort çalışmalarının bazal ve iki saatlik yükleme sonrası glukoz verilerini analiz etmiştir. Bu çalışmalar Avrupa ve Asya kökenli çok sayıda erkek ve kadını içermekte olup ikinci saat plazma glukozunun, kardiyovasküler hastalık ve bütün nedenlere bağlı mortalite için açlık plazma glukozuna göre daha iyi bir ön göstergesi olduğunu göstermiştir. Levitan ve ark. (22) 38 prospektif çalışmanın bir meta-analizini gerçekleştirmiştir. Bu araştırıcılar diyabetik olmayan sınırlar içindeki hipergliseminin, olaylar ile açlık ya da ikinci saat plazma glukozu arasındakine benzer bir ilişkiyle fatal ve fatal olmayan kardiyovasküler hastalık riski artışı ile bağlantılı olduğunu doğrulamışlardır. Analizde, 12 çalışma açlık plazma glukozu düzeylerinin ve altı çalışma yükleme sonrası glukozun, doz-yanıt eğrisi tahminlerine izin verdiğini göstermiştir. Kardiyovasküler olaylar öğün sonrası ikinci saat plazma glukozu için bir eşik olmadan lineer bir biçimde artış gösterirken açlık plazma glukozunda 5,5 mmol/l de (99 mg/dl) olası bir eşik vardır. Açlık plazma glukozu ile öğün sonrası ikinci saat plazma glukozu ve bütün nedenlere bağlı mortalite arasındaki ilişkiyi belirlemek amacıyla 1,236 erkeğin ortalama 13.4 yıl süreyle takip edildiği Baltimore Longitudinal Yaşlanma Çalışmasında, (20) bütün nedenlere bağlı mortalite, benzer biçimde, 6.1 mmol/l nin (110 mg/dl) üstündeki açlık plazma glukozunda anlamlı ölçüde artmakta ama daha düşük açlık plazma glukozu düzeylerinde artmamaktadır. Ancak, risk 7.8 mmol/l nin (140 mg/dl) üstündeki öğün sonrası ikinci saat plazma glukozu düzeylerinde anlamlı ölçüde artmaktadır. Gözlemler, diyabetli kişileri de kapsamakta olup öğün sonrası plazma glukozu tip 2 diyabette, özellikle kadınlarda kardiyovasküler olayların güçlü bir ön göstergesidir. Öğün sonrası hiperglisemi retinopati riskinde artışla ilişkilidir [Düzey 2+] Yükleme sonrası ve öğün sonrası hipergliseminin diyabetik makrovasküler hastalık gelişmesi ve progresyonu ile ilişkili olduğu iyi bilinmesine karşın, (17;22) öğün sonrası hiperglisemi ve mikrovasküler komplikasyonlar arasındaki ilişki hakkında sınırlı miktarda veri bulunmaktadır. Yakın zamanda Japonya da yapılan prospektif bir gözlem çalışması (21) öğün sonrası hipergliseminin diyabetik retinopati için HbA 1c den daha iyi bir öngördürücü olduğunu göstermiştir. Araştırıcılar insülin enjeksiyonlarıyla tedavi edilmeyen tip 2 diabetes mellituslu 232 kişide kesitsel bir çalışma yapmışlardır. Bir multipl regresyon analizi öğün sonrası hipergliseminin diyabetik retinopati ve nöropati insidansıyla bağımsız bir korelasyon sahip olduğunu göstermiştir. Ek olarak, post-prandial hiperglisemi de, bağımsız olmasa bile, diyabetik nefropati insidansı ile ilişkilidir. Öğün sonrası hiperglisemi karotis intima-media kalınlığında (IMT) artışla ilişkilidir [Düzey 2+] Diyabetli olmayan 403 kişi de öğün sonrası plazma glukozu artışları ve karotis IMT arasında kesin bir ilişki olduğu gösterilmiştir. (25) Multivaryant analizde yaş, erkek cinsiyeti, öğün 12

sonrası plazma glukozu, total kolesterol ve HDL-kolesterolün karotis IMT artışı için bağımsız risk faktörleri olduğu bulunmuştur. Öğün sonrası hiperglisemi oksidatif stres, inflamasyon ve endotelyal disfonksiyona neden olmaktadır [Düzey 2+] Akut glukoz dalgalanmalarıyla ilgili bir çalışma (70) öğün sonrası dönemlerdeki glukoz dalgalanmalarının, tip 2 diyabetli kişilerde, diyabetli olmayan kişilerle karşılaştırıldığında, oksidatif stres üzerinde kronik kalıcı hiperglisemiye göre daha spesifik bir tetikleme yaptığını göstermiştir. Başka bir çalışma (71) öğün sonrası hiperglisemisi olan tip 2 diyabetli kişilerin gün içinde yemekle indüklenen oksidatif stres dönemlerine maruz kaldıklarını göstermiştir. Diyabetli kişilerde yükselen adezyon molekülü düzeylerinin, aterosklerozun başlamasında (72) önemli bir rol oynadığı bildirilmiştir. (48) Ceriello ve ark. (48;62) tip 2 diyabeti olan 30 kişide ve diyabeti olmayan 20 kişide üç farklı yemeğin etkilerini araştırmışlardır (bol yağlı yemek, tek başına 75 g glukoz, bol yağlı yemek artı 75 g glukoz); sonuçlar öğün sonrası hipertrigliserideminin ve hipergliseminin ICAM-1, VCAM-1 ve E-selektin plazma düzeyleri üzerinde bağımsız ve kümülatif bir etkisinin olduğunu göstermiştir. Normal glukoz toleransı, BGT veya tip 2 diyabeti olan kişilerde, oral glukoz yüklemesine yanıt olarak oluşan akut hiperglisemi, endotele bağımlı vazodilatasyonu hızla baskılamış ve endotelyal nitrik oksit salınmasını bozmuştur. (63) Başka çalışmalar normal kişilerde akut hipergliseminin endotele bağımlı vazodilatasyonu bozduğunu (53) ve trombozu aktive edebildiğini, dolaşımdaki çözünür adezyon moleküllerinin düzeylerini artırdığını ve QT aralığını uzattığını göstermiştir. (52) Öğün sonrası hiperglisemi miyokardiyal kan hacminde ve miyokardiyal kan akımında azalma ile bağlantılıdır [Düzey 2+] Bir çalışma diyabetik olmayan 20 kişide ve makrovasküler veya mikrovasküler komplikasyonları bulunmayan tip 2 diyabetli 20 kişide standardize bir karma yemeğin miyokard perfüzyonu üzerindeki etkilerini değerlendirmiştir. (73) Açlık miyokardiyal akım hızında (MFV), miyokardiyal kan hacminde (MBV) ve miyokardiyal kan akımında (MBF) kontrol grubu ve diyabetli kişiler arasında fark gözlemlenmemiştir. Ne var ki öğün sonrasında MBV ve MBF diyabetli kişilerde anlamlı ölçüde azalmıştır. Öğün sonrası hiperglisemi kanser riskinde artış ile bağlantılıdır [Düzey 2++] Öğün sonrası hiperglisemi pankreas kanseri gelişmesiyle ilgili olabilir. (65-67) 35,658 erişkin erkek ve kadında yapılan büyük bir prospektif kohort çalışmasında (65) pankreas kanseri mortalitesi ve yükleme sonrası plazma glukozu düzeyleri arasında güçlü bir korelasyon bulunmuştur. Pankreas kanseri gelişmesi için rölatif risk, yükleme sonrası plazma glukozu düzeyleri >11.1 mmol/l (200 mg/dl ) olan kişilerde, yükleme sonrası plazma glukozu düzeyleri <6.7 mmol/l (121 mg/dl) olan kişilere göre 2.15 tir. Bu ilişki, erkekler için kadınlardakinden daha güçlüdür. Başka çalışmalarda da yüksek öğün sonrası plazma glukozu ile pankreas kanserindeki bu risk artışı gösterilmiştir. (66;67) Kuzey İsveç te 33,293 kadın ve 31,304 erkek ve 2,478 kanser olgusu üzerinde yapılan bir çalışmada, kadınlarda 10 yıllık rölatif kanser riski, en düşük kartile göre en üst kartilde açlık plazma glukozu için 1.26 ve yükleme sonrası glukoz için 1.31 kat olmak üzere anlamlı artış göstermiştir. (74) Erkeklerde anlamlı ilişki bulunmamıştır. Öğün sonrası hiperglisemi tip 2 diyabetli yaşlı kişilerde bilişsel fonksiyonda bozulma ile ilişkilidir [Düzey 2+] Öğün sonrası hiperglisemi tip 2 diyabetli yaşlı kişilerde bilişsel fonksiyonu da negatif yönde etkileyebilir. Bir çalışma (64) anlamlı ölçüde yüksek öğün sonrası plazma glukozu dalgalanmalarının (>200 mg/dl [11.1 mmol]) genel, icra ve dikkat fonksiyonlarında bozulmayla ilişkili olduğunu göstermiştir. SORU 2: ÖĞÜN SONRASI HİPERGLİSEMİ TEDAVİSİ YARARLI MIDIR? Büyük, randomize, klinik çalışmaların bulguları HbA 1c, ile değerlendirilen yoğun glisemi tedavisinin diyabetin kronik komplikasyonlarının gelişimini ve/veya progresyonunu anlamlı ölçüde azaltabildiğini göstermektedir. (2-4;15) Ayrıca, komplikasyonların azaltılması için bir glisemik eşik yok gibi görünmektedir. (15) HbA 1c son 60-90 gündeki ortalama açlık glukozunun ve postprandial plazma glukozu düzeylerinin bir ölçüsü olduğundan, optimal glisemik kontrole ulaşmak 13

için açlık ve öğün sonrası plazma glukozunu hedefleyen tedavi rejimlerine gerek vardır. Öğün sonrası plazma glukozunu hedefleyen ajanlarla tedavi vasküler olayları azaltmaktadır [Düzey 1-] Öğün sonrası glisemi kontrolünün makrovasküler hastalık üzerindeki etkisini spesifik olarak inceleyen tamamlanmış çalışmalar henüz mevcut değildir. Ancak, öğün sonrası plazma glukozunu hedefleyen tedavilerin kullanılmasını destekleyen bazı kanıtlar vardır. Hanefeld ve ark. tarafından yapılan bir meta-analiz (23) ince barsakların üst bölümünde glukozun disakkaritlere ve polisakkaritlere (nişastalara) parçalanmasını geciktirerek öğün sonrası plazma glukozu artışlarını spesifik olarak azaltan bir α-glukozidaz inhibitörü olan akarboz tedavisiyle bütün seçilmiş kardiyovasküler olay kategorileri için risk azalmasında anlamlı pozitif eğilimlerin olduğunu göstermiştir. En az bir yıl süreli yedi çalışmanın tümünde, akarboz ile tedavi edilen kişilerde öğün sonrası ikinci saat plazma glukozu düzeylerinin, kontroller ile karşılaştırıldığında düşmüş olduğu görülmüştür. Akarboz tedavisi, MI ve diğer kardiyovasküler olayların riskinde anlamlı azalma ile ilişkilidir. Söz konusu bulgular, BGT li kişilerin akarboz ile tedavisinin kardiyovasküler hastalık ve hipertansiyon riskinde anlamlı bir düşme ile bağlantılı olduğunu gösteren STOP-NIDDM çalışmasının,(75) bulguları ile uyumludur. Daha önce ilaç tedavisi almamış tip 2 diyabetli kişilerde öğün sonrası plazma glukozu kontrolünün karotis IMT si üzerinde anlamlı bir pozitif etkisi olduğu da bildirilmiştir. (76) Öğün sonrası plazma glukozunu hedefleyen hızlı etkili bir insülin sekretagogu olan repaglinid ve glibürid ile tedavi benzer HbA 1c düzeylerine ulaşılmasını sağlamıştır; 12 ay sonra, repaglinid alanların %52 sinde ve glibürid alanların %18 inde >0.02 mm lik bir azalma olarak tanımlanan karotis IMT regresyonu gözlemlenmiştir. Glibürid grubuyla karşılaştırıldığında repaglinid grubunda interlökin-6 ve C-reaktif proteinde anlamlı ölçüde daha büyük azalmalar da görülmüştür. BGT li kişilerde müdahale çalışması plasebo karşısında akarboz ile tedavi edilen kişilerde karotis IMT si progresyonunda anlamlı bir azalma olduğunu göstermiştir. (11) Kardiyovasküler riskin göstergelerinin azaltılmasının yararına ilişkin dolaylı kanıtlar da vardır. Öğün sonrası plazma glukozunu kontrol etmek için hızlı etkili insülin analogları ile tedavinin nitrotirozin, (77) endotel fonksiyonu (78) ve metilglikoksal (MG) ve 3-deoksiglukozon (3-DG) gibi kardiyovasküler risk belirteçleri üzerinde pozitif bir etkisinin olduğunu gösterilmiştir. (79) Akarboz tedavisiyle benzer düzelmeler bildirilmiştir. (80) Ek olarak, hızlı etkili insülin aspart kullanılarak yalnızca öğün sonrası hiperglisemiyi kontrol etmek, tip 2 diyabette öğünü takiben azalan miyokardiyal kan akımını artırabilmektedir. (81) Tip 1 diyabetli kişilerde öğün sonrası hiperglisemi ve MG ve 3-DG arasında benzer bir ilişki olduğu da gösterilmiştir. (79) Tip 1 diyabetli kişilerde, insülin lispro tedavisi, MG ve 3-DG dalgalanmalarını anlamlı ölçüde azaltmış, bu azalmalar regüler insülin tedavisiyle karşılaştırıldığında öğün sonrası daha düşük plazma glukozu dalgalanmaları ile yüksek korelasyona sahiptir. Tip 2 diyabetli kişilerde açlık ve öğün sonrası glisemiyi kontrol etmek için multipl günlük insülin enjeksiyonlarının kullanıldığı Kumamoto çalışması, (3) açlık ve öğün sonrası ikinci saat plazma glukozu kontrolü ile retinopati ve mikroalbüminüri arasında eğrisel bir ilişki olduğunu bildirmiştir. Çalışma açlık kan plazma glukozunun <6.1 mmol/l (110 mg/dl) ve öğün sonrası ikinci saat plazma glukozunun <10 mmol/l (180 mg/dl) olması ile retinopati veya nefropati gelişmesi veya progresyonu arasında ilişki saptamamıştır. Kumamoto çalışması düşen hem öğün sonrası plazma glukozu hem de açlık glukozunun, retinopati ve nefropatideki azalmalarla güçlü bir ilişkisi olduğunu düşündürmektedir. Öğün sonrası plazma glukozu ve açlık plazma glukozunu hedeflemek optimal glisemik kontrole ulaşmak için önemli bir stratejidir [Düzey 2+] Yakın zamandaki çalışmalar, HbA 1c düzeyleri düştükçe, öğün sonrası plazma glukozunun genel glisemiye rölatif katkısının artış gösterdiğini bildirmektedir. Monnier ve ark. (82) HbA 1c düzeyleri <%7.3 olan kişilerde öğün sonrası plazma glukozunun HbA 1c ye katkısı %70 iken HbA 1c düzeyleri %9.3 ün üzerinde olduğunda bu katkının %40 olduğunu göstermişlerdir. Ayrıca HbA 1c düzeyleri <%8 de kaldıkça, noktürnal açlık plazma glukoz düzeyleri de normale yakın düzeylerde kalmaktadır. (36) Ancak, HbA 1c düzeyleri %6.5 in üstüne çıktığında öğün sonrası plazma glukozu kontrolünün daha erken bozulması, oldukça normal açlık plazma glukoz değerleri bulunan kişilerde öğünlerden sonra anormal glukoz düzeyi yükselmeleri olabileceğine işaret etmektedir. Aynı çalışma kahvaltı, öğle yemeği ve akşam yemeğinden sonra öğün sonrası plazma glukozu dalgalanmalarındaki kötüleşme 14

oranının farklı olduğunu ve önce kahvaltı sonrası plazma glukozunun negatif etkilendiğini bildirmiştir. Söz konusu bulgular, sadece açlık plazma glukozu hedeflerine ulaşmanın yine de >%7 olan HbA 1c düzeyleri ile bağlantılı olduğunu gösteren müdahale çalışmaları tarafından desteklenmektedir. (24;83) Woerle ve ark. (24) tip 2 diyabetli ve HbA 1c değeri %7.5 olan kişilerde açlık ve yemek sonrası plazma glukozu kontrolünün rölatif katkısını değerlendirmişlerdir. Açlık plazma glukozu <5.6 mmol/l (100 mg/dl) olan kişilerin yalnızca %64 ü, <%7 HbA 1c değerine ulaşırken öğün sonrası <7.8 mmol/l (140 mg/dl) hedefine ulaşan kişilerin %94 ü <%7 HbA 1c değerine ulaşmıştır. Öğün sonrası plazma glukozundaki azalmaların HbA 1c azalmasındaki katkısı, açlık plazma glukozundaki azalmalar ile karşılaştırıldığında neredeyse iki kat daha fazladır. Yemek sonrası plazma glukozu, HbA 1c <%6.2 olduğunda HbA 1c nin %80 inden ve HbA 1c %9.0 un üstünde olduğunda yaklaşık %40 ından sorumludur. Bu çalışmalar, <%7 HbA 1c hedefine ulaşmak için, açlık hiperglisemisinin kontrolünün gerekli olduğu ama çoğunlukla yeterli olmadığını ve öğün sonrası hipergliseminin, önerilen HbA 1c hedeflerine ulaşmak için temel öneme sahip olduğu görüşünü desteklemektedir. Öğün sonrası plazma glukozunu hedeflemek, hipoglisemi riskinde bir artış ile ilişkili değildir. Ancak, yalnızca açlık plazma glukozu hedeflenerek HbA 1c düzeylerinin <%7 nin altına düşürülmeye çalışılması durumunda hipoglisemi riski artabilmektedir. Açlık plazma glukozunu kontrol etmek için uzun etkili ve orta etkili insülinlerin kullanıldığı treatto-target çalışmasında, (84) günde bir defa glargin ile tedavi edilen kişilerin yalnızca %25 i, belgelenmiş noktürnal hipoglisemi olmadan HbA 1c <%7 ye ulaşmışlardır. Tersine, Bastyr ve ark., (85) açlık plazma glukozu karşın öğün sonrası plazma glukozunun hedeflenmesinin benzer ve daha düşük hipoglisemi oranları ile bağlantılı olduğunu göstermiştir. Ayrıca, öğün sonrası plazma glukozunun hedeflenmesi dahil, ortalama HbA 1c değerinin %8.7 den %6.5 e düşürüldüğü Woerle ve ark.nın çalışmasında şiddetli hipoglisemi gözlemlenmemiştir. (24) SORU 3: ÖĞÜN SONRASI PLAZMA GLUKOZUNUN KONTROLÜNDE HANGİ TEDAVİLER ETKİLİDİR? Glisemik yükü düşük olan diyetler öğün sonrası plazma glukozunun kontrolünde yararlıdır [Düzey 1+] Nütrisyonel müdahaleler, fiziksel aktivite ve kilo kontrolü etkin diyabet tedavisinin köşe taşları olarak kalmaktadır. Her ne kadar düzenli fiziksel aktivitenin ve arzu edilen bir vücut ağırlığını sürdürmenin önemi ve yararları pek tartışılmasa da optimum diyet bileşimi konusunda kayda değer bir tartışma vardır. Bazı karbonhidrat formları öğün sonrası glisemisini alevlendirebilir. Glisemik indeks (GI) yemeklerdeki karbonhidrat ağırlığının glisemik etkisini karşılaştırarak (öğün sonrası eğri altındaki artışlı alan olarak ifade edilir) karbonhidratlı besinleri sınıflandıran bir yaklaşımdır. Patates, beyaz ekmek ve esmer ekmek, pirinç ve kahvaltılık tahıl gevrekleri dahil modern nişastalı besinlerin çoğunda GI oldukça yüksektir. (86) GI si daha düşük olan besinler (örn. yeşil yapraklı sebzeler, hamur işleri ve meyvelerin çoğu) daha yavaş sindirilen ve absorbe edilen veya yapısı gereği daha az glisemik olan (örn. fruktoz, laktoz) nişastalar ve şekerler içerir. Diyetin karbonhidrat içeriğinin ve ortalama GI sinin çarpımı olan diyetsel glisemik yük (glycaemic load, GL) öğün sonrası glisemi ve insülin talebinin global bir tahmini olarak kullanılmaktadır. Başlangıçta tartışmalı olmasına rağmen besinlerin GI ve GL değerlerinin, karma yemeklere öğün sonrası glisemik ve insülinemik yanıtların göreceli olarak sıralanmasında güvenli bir öngördürücü olduğu gösterilmiştir. (87;88) GI kullanımı diyabet kontrolü için, karbonhidrat sayımının ötesinde ilave bir yarar sağlayabilir. (89) Randomize kontrollü çalışmaların bir meta-analizinde, daha düşük GI si olan diyetler HbA 1c de ılımlı düzelmeler ile ilişkilidir. (90) Diyabeti olmayan popülasyonlardaki gözlemsel çalışmalar yüksek GI li diyetlerin artmış tip 2 diyabet, (91;92) gestasyonel diyabet (93) ve kardiyovasküler hastalık riski ile bağımsız bir bağlantıya sahip olduğunu düşündürmektedir. (94) Glisemik yükün MI için bağımsız bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir. (94) 15

Verilerdeki tutarsızlıklara rağmen, yeterli pozitif bulgular GI nin yerinde kullanımına dayalı nütrisyonel planların öğün sonrası plazma glukozu artışlarını pozitif etkilediğini ve kardiyovasküler risk faktörlerini azalttığını düşündürmektedir. (95) Birçok farmakolojik ajan öğün sonrası plazma glukozunu düşürmektedir [Düzey 1++] Birçok ajan, öğün sonrası plazma glukoz düzeyleri dahil genel glisemik kontrolde artış sağlasa da birçok farmakolojik terapi spesifik olarak öğün sonrası plazma glukozunu hedeflemektedir. Bu bölümde alfabetik olarak listelenmiş olarak piyasadaki ilaçların etki mekanizmalarının tanımları sunulmuştur. Spesifik tedavi kombinasyonları bu özete dahil edilmemiştir. Geleneksel tedaviler α-glukozidaz inhibitörlerini, glinidleri (hızlı etkili insülin sekretagoglarını) ve insülinleri (hızlı etkili insülin analogları, bifazik [premiks] insülinler, inhale insülin, regüler insan insülini) içermektedir. Ek olarak, diyabetli kişilerde öğün sonrası plazma glukozunun tedavisinde yeni tedavi sınıfları (amylin analogları, glukagon-benzeri peptid-1 [GLP-1] türevleri, dipeptidil peptidaz-4 [DPP-4] inhibitörleri) yemek sonrası plazma glukozu dalgalanmalarını azaltmada ve HbA 1c yi düşürmede anlamlı yararları gösterilmiş olan ajanlardır. (96-99) Bu terapiler insülin ve glukagon sekresyonlarını, tokluk ve mide boşalmasını etkileyen pankreas ve barsak hormonlarındaki eksikliklere yöneliktir. α-glukozidaz inhibitörleri α-glukozidaz inhibitörleri (AGI ler) gastrointestinal traktüsten karbonhidratların absorpsiyonunu geciktirerek öğün sonrası plazma glukozu dalgalanmalarını kısıtlamaktadır. Spesifik olarak bu terapiler proksimal ince barsak epitelinde bulunan bir enzim olan ve disakkaritleri ve daha kompleks karbonhidratları parçalayan α-glukozidazı inhibe etmektedir. Bu enzimin kompetitif inhibisyonuyla, AGI ler intestinal karbonhidrat absorpsiyonunu geciktirmekte ve öğün sonrası plazma glukoz dalgalanmalarını azaltmaktadır. (100;101) Akarboz ve miglitol piyasada bulunan AGI lerdir. Amylin analogları İnsan amylini normalde β-hücreleri tarafından insülin ile birlikte salgılanan 37-amino asitlik glukoregülatuvar bir peptittir. (99;102) Piyasada bulunan pramlintid, insan amylininin sentetik bir analoğu olup amylinin glukoz metabolizması üzerindeki doğal etkilerini restore etmektedir. Bu etkiler mide boşalmasının yavaşlatılması, plazma glukagon seviyesinin düşürülmesi, tokluğun artırılması ve böylece öğün sonrası glisemik dalgalanmaları küntleştirmesidir. (103-108) Dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri DPP-4 inhibitörleri, GLP-1 i degrade eden DPP-4 enzimini inhibe ederek hormonun aktif formunun etkisini uzatmak suretiyle etki göstermektedir. (96) Bu da yine glukoza bağımlı insülin sekresyonunu uyarmakta, glukagon salınmasını baskılamakta ve mide boşalmasını geciktirmekte ve tokluğu artırmaktadır. (34) Halen, sitagliptin fosfat piyasada bulunan tek DPP-4 inhibitörüdür. Glinidler Glinidlerin etki mekanizması sulfonilürelere benzemektedir ama metabolik yarı ömürleri çok daha kısadır. Glinidler, pankreasın β-hücrelerinden hızlı ama biri iki saat süren çok daha kısa süreli insülin salınmasını uyarırlar. (109) Öğün zamanı alındıklarında, bu ajanlar öğün sonrası plazma glukozu dalgalanmalarını ve öğün sonrası geç fazda hipoglisemi riskini azaltmaktadırlar, çünkü yemekten sonra daha az insülin salgılanmaktadır. (110;111) Piyasada iki ajan bulunmaktadır: nateglinid ve repaglinid. Glukagon-benzeri peptid-1 (GLP-1) türevleri GLP-1 barsaklardan salgılanan ve insülin sekresyonu, β-hücresi neogenezi, β-hücresinin apoptozunun inhibisyonu, glukagon sekresyonunun inhibisyonu, mide boşalmasının yavaşlatılması ve tokluğun indüksiyonu ile glukozu düşüren bir inkretin hormonudur. (112-115) Tip 2 diyabetli kişilerde, GLP-1 sekresyonu azalmaktadır. (34) Exenatid, bugün piyasada mevcut olan tek GLP-1 reseptör agonisti olup GLP-1 ile %53 lük bir sekans homolojisini paylaşmaktadır ve onunla aynı etkilerin birçoğuna sahip olduğu gösterilmiştir. (116) İnsülinler Hızlı etkili insülin analogları Hızlı etkili insülin analogları normal fizyolojik yanıtı taklit etmek için geliştirilmiştir. (117) Hızlı etkili insülinlerin etkisi 16

çabuk başlamakta ve pik aktiviteye hızlı ulaşmaktadır ve etki süresi kısadır. (117) Bifazik insülinler Bifazik (premiks) insülinler hızlı etkili bir insülin analoğu ile orta etkili bir insülini normal fizyolojik insülin yanıtını taklit etmek ve öğün sonrası plazma glukoz düzeylerini düşürmek için kombine etmektedir. (118-121) Bugün için, bütün dünyada birçok hızlı etkili bifazik insülin formülasyonları mevcuttur. İnhale insülin İnhale insülin, bir inhaler kullanılarak uygulanan insan insülini inhalasyon tozundan oluşmaktadır. İnhale insülin preparatının etki başlangıcı, hızlı etkili insülin analoglarına benzerdir ve glukoz düşürücü aktivitesinin süresi, subkutan uygulanan regüler insan insülini ile kıyaslanabilir. (122) SORU 4: ÖĞÜN SONRASI GLİSEMİK KONTROL İÇİN HEDEFLER NELERDİR VE NASIL DEĞERLENDİRİLMELİDİR? öğün sonrası plazma glukozu çoğunlukla, yemek yendikten iki üç saat sonra bazal düzeye geri döndüğünden, <7.8 mmol/l (140 mg/dl) olan bir plazma glukoz hedefi rasyonel ve konservatif bir hedef olarak görülebilir. Tablo 2 de glisemik kontrol için önerilen hedefler sunulmaktadır. Plazma glukoz konsantrasyonlarının ölçümü için iki saatlik zaman çerçevesi önerilmektedir çünkü bu çerçeve başlıca diyabet organizasyonlarının ve tıbbi derneklerin çoğu tarafından yayınlanan rehberlerle uyum göstermektedir [Düzey 4] Öğün sonrası bir saatten dört saate kadar test zamanları HbA 1c (125) ile korelasyon gösterse de ölçüm için iki saatlik zaman çerçevesi önerilmektedir çünkü bu çerçeve başlıca diyabet organizasyonlarının ve tıbbi derneklerin rehberleri ile uyum göstermektedir. (124;126;127) Ek olarak, iki saatlik ölçüm, insülin ile tedavi edilen kişiler, özellikle insülin tedavisinde deneyimli olmayanlar veya yetersiz eğitim almış olanlar için daha güvenli bir zaman çerçevesi olabilir. Bu kişilerde bir saatlik yüksek plazma düzeylerine ilk insülin bolusunun etkisini tam olarak göstermesini beklemeden ilave insülin bolusları yaparak uygunsuz yanıt vermeye eğilim gözlenmektedir. Bu davranışa genellikle insülin istiflemek adı verilmektedir ve şiddetli hipoglisemiye yol açabilmektedir. Öğün sonrası plazma glukoz düzeyleri, normal glukoz toleransı olan kişilerde nadiren 7.8 mmol/l nin (140 mg/dl) üstüne yükselmekte ve tipik olarak öğünden iki üç saat sonra bazal düzeylere geri dönmektedir [Düzey 2++] Daha önce tartışıldığı gibi, öğün sonrası plazma glukoz düzeyleri, normal glukoz toleransı olan kişilerde nadiren 7.8 mmol/ l nin (140 mg/dl) üstüne yükselmekte ve tipik olarak öğünden iki üç saat sonra bazal düzeylere geri dönmektedir. (26;27) IDF ve başka organizasyonlar normal glukoz toleransını, 75 g glukoz yüklemesi yapıldıktan iki saat sonra <7.8 mmol/l (140 mg/dl) olması olarak tanımlamaktadır [Düzey 4] IDF ve başka organizasyonlar normal glukoz toleransını, 75g glukoz yüklemesi yapıldıktan iki saat sonra <7.8 mmol/l (140 mg/dl) olması olarak tanımlamaktadır (1;123;124) ve öğünden iki saat sonraki öğün sonrası plazma glukoz hedefinin <7.8 mmol/l (140 mg/dl) olması bu tanımla uyumludur. Ek olarak, Kan glukozunun hastanın kendisi tarafından izlenmesi (SMBG) bugün plazma glukoz düzeylerinin değerlendirilmesi için optimal yöntemdir [Düzey 1++] SMBG, diyabetli kişilerin gerçek zamanlı plazma glukoz düzeyleri hakkında bilgi edinmesine imkan vermektedir. Bu, normale yakın glisemiye ulaşmayı ve sürdürmeyi kolaylaştırmakta ve diyabetli kişilere geri bildirim sağlamaktadır. Bu nedenle, çoğu diyabet organizasyonu ve diğer tıbbi dernekler diyabetli kişilerde SMBG nin kullanılmasını savunmaktadır. (126-128) Literatürlerin büyük bölümü primer olarak, SMBG nin insülinle tedavi edilen kişilerde kullanılmasına odaklanmış iken (2;129) çok sayıda çalışma da SMBG içermeyen programlarla karşılaştırıldığında insülin gerekmeyen tip 2 diyabetli kişilerde yapılandırılmış SMBG içeren tedavi programlarının daha büyük bir HbA 1c azalması ile sonuçlandığını göstermiştir. (130-134) Yine de SMBG nin özellikle insülinle tedavi edilmeyen tip 2 diyabetteki klinik yararlarına ilişkin tartışma devam etmektedir. 17

Bazı çalışmalar SMBG ve idrarda glukoz testinin kullanımını karşılaştırdıklarında glisemik kontrolde (HbA 1c ) küçük bir fark bulmuşlar ya da hiç fark bulmamışlardır, (135;136) buna karşılık başka raporlar SMBG nin glisemik kontrolde düzelme anlamında avantajlara sahip olduğunu göstermiştir. (133) Jansen ve ark. tarafından yakın zamanda yapılan bir metaanaliz, (133) SMBG nin etkilerini araştıran 13 randomize kontrollü çalışmaya bakarak SMBG li müdahalelerin, SMBG siz müdahalelere göre HbA 1c de %0.40 lık bir azalmaya neden olduğunu tespit etmişlerdir. Bununla birlikte, kişilere düzenli tıbbi geri bildirim sağlandığında, HbA 1c azalması iki katından daha fazla olurken idrar glukozunun hasta tarafından izlenmesi, kan glukozunun veya idrar glukozunun hasta tarafından izlenmediği müdahaleler ile kıyaslanabilir sonuçlar vermiştir. Ancak, yakın zamanda yayınlanmış olan DIGEM çalışması, SMBG nin HbA 1c yi anlamlı ölçüde düşürdüğünü gösterememiştir. Yoğun SMBG kullanan grupta HbA 1c SMBG siz olağan tedavi uygulanan gruba göre sadece %0.17 daha düşüktür. (137) SMBG diyabet tedavisinin yalnızca tek bir bileşenidir. Potansiyel yararları için kişilerin SMBG uygulamak, test sonuçlarını yorumlamak ve tedavi rejimlerini glisemik kontrole ulaşmak için uygun şekilde ayarlamak için eğitim almaları gerekmektedir. Ayrıca klinisyenler SMBG verilerinin yorumlanması, uygun ilaçların reçetelenmesi ve rejimlerinde gerekli ayarlamaları yapmak için hazır olmalıdır. Genel olarak, insülin ile tedavi edilen kişilerde günde en az üç defa SMBG yapılması önerilmektedir; insülinle tedavi edilmeyen kişiler için SMBG sıklığı her kişinin tedavi rejimine ve kontrol düzeyine göre bireyselleştirilmelidir [Düzey 4] Mutlak insülin eksikliği nedeniyle, tip 1 diyabeti olan kişilerin çoğunda glisemi tedavisi için günde birkaç defa insülin enjeksiyonu yapılması gerekir. Ayrıca, tip 2 diyabetli birçok kişi de hastalıklarının tedavisi için insülin terapisi kullanmaktadır. İnsülinle indüklenen hipoglisemi potansiyeli göz önüne alındığında tıbbi organizasyonların çoğu, insülinle tedavi edilen kişilerde günde en az üç defa SMBG yapılmasını önermektedir. (128;138) insülinle tedavi edilmeyen diyabette SMBG sıklığının her hastanın tedavi rejimine ve glisemik kontrol düzeyine göre bireyselleştirilmesini önermektedir. (128;138) YENİ TEKNOLOJİLER Sürekli glukoz monitörizasyonu Sürekli glukoz monitörizasyonu (continuous glucose monitoring, CGM) diyabetin izlenmesi için yeni bir teknolojidir. (139-142) CGM bir sensör, bir veri depolama aygıtı ve bir monitörden oluşmaktadır. Sensör her 1-10 dakikada bir glukozu ölçmekte ve bu okumayı bir veri saklama aygıtına göndermektedir. Sonuçlar retrospektif olarak doktor tarafından indirilebilir veya gerçek zamanlı bir monitörde gösterilebilir. CGM glukoz düzeyleri, kalıpları ve trendleri ile ilgili bilgi sağlayarak tedavi, öğünler, stres, egzersiz ve glukoz düzeylerini etkileyen diğer faktörlerin etkilerini yansıtmaktadır. CGM aygıtları interstisyel glukozu ölçtüğünden test değerleri tek zaman noktası ölçümlerinin birkaç dakika gerisindedir. 1,5-Anhidroglusitol Plazma 1,5-anhidroglusitol (1,5-AG) doğal bir diyet polyolüdür ve öğün sonrası hiperglisemi için bir belirteç olarak önerilmiştir. 1,5-AG duyarlı olduğundan ve serum glukozundaki değişimlere hızlı yanıt verdiğinden, glukozda birkaç gün içindeki geçici yükselmeleri hassas biçimde yansıtmaktadır. (143;144) 1,5-AG için otomatik bir tayin yöntemi, on yıldan uzun süredir Japonya da kullanılmaktadır; (145) benzer bir tayin yakın zamanda ABD de onaylanmıştır. (146) Glisemik kontrolün bu ölçümünü kullanan sonlanım çalışmaları mevcut değildir. Daha önce tartışıldığı gibi, insülinle tedavi edilmeyen diyabette SMBG nin klinik faydasına ilişkin tartışmalar sürmektedir. Ancak, SMBG nin zamanlamasına ve sıklığına ilişkin kanıtlar bulunmadığından tıbbi organizasyonların çoğu, 18

.03 SONUÇLAR

Dünyada 246 milyon diyabetli olduğu tahmin edilmektedir, (1) bu epidemi, anlamlı ve büyüyen bir global sorundur. Yeterli kontrol edilmeyen diyabet çoğu gelişmiş ülkede önde gelen bir ölüm nedenidir ve diyabetik nöropati, böbrek yetmezliği, körlük ve makrovasküler hastalık gibi komplikasyonların gelişmesi ile bağlantılıdır. (5;6) Makrovasküler komplikasyonlar diyabetli kişilerde majör ölüm nedenidir. (7) Normal glukoz toleransı, BGT ve diyabeti olan kişilerde öğün sonrası ve yükleme sonrası glisemi ve kardiyovasküler risk ve sonuçları arasında (17;18;20;22;61) güçlü bir bağlantı ve ayrıca öğün sonrası hiperglisemi ve tümü kardiyovasküler hastalığın bilinen belirteçleri olan oksidatif stres, inflamasyon, karotis IMT ve endotel disfonksiyonu arasında bir ilişki bulunmaktadır. (25;52;53;63;71;73) Ek olarak, artan sayıda kanıt, öğün sonrası hipergliseminin tip 2 diyabetli yaşlı kişilerde retinopati, (21) bilişsel disfonksiyon (64) ve belirli kanserlerle (65-69) bağlantılı olabileceğini göstermektedir. Komplikasyonların azaltılması için glisemik eşik yok gibi göründüğünden, (14;15) diyabet terapisinin hedefi, glisemik kontrolün üç ölçümünde de, yani HbA 1c, yemek öncesi açlık ve öğün sonrası plazma glukozunda mümkün olduğunca güvenli bir biçimde normale yakın glisemik statüye ulaşılması olmalıdır. Bu parametreler içinde ve öğün sonrası plazma glukozunun tedavisi ve izlenmesi için terapilerin ve teknolojilerin bulunabilirliği sonucunda, <7.8 mmol/l lik (140 mg/dl) öğün sonrası ikinci saat plazma glukoz hedefi rasyonel ve ulaşılabilir bir hedeftir. Optimal glukoz kontrolüne ulaşmak için hem açlık hem de öğün sonrası glisemiyi hedefleyen rejimlere gerek vardır. Ancak, öğün sonrası plazma glukozunun yeterli tedavisi olmadan optimal glisemik kontrole ulaşılamamaktadır. (36;82;83) Bu nedenle, açlık ve öğün sonrası hiperglisemi tedavisi her HbA 1c düzeyinde eşzamanlı olarak başlatılmalıdır. Her ne kadar maliyet, uygun tedavileri belirlemede önemli bir faktör olarak karşımıza çıksa da glisemiyi kontrol etmenin maliyeti, diyabetin komplikasyonların tedavi etmekten çok daha düşüktür. TABLO 2 Diyabetin klinik tedavisi için glisemik hedefler * HbA 1c Yemek öncesi (açlık) 2-saat öğün sonrası <6.5 % 5.5 mmol/l (<100 mg/dl) 7.8 mmol/l (<140 mg/dl) * Diyabet tedavisinin en önemli hedefi bütün glukoz parametrelerini mümkün olduğu kadar güvenli biçimde normal değerlere yakın seviyelere düşürmektir. Yukarıdaki hedefler gliseminin klinik tedavisine başlamak ve izlemek için bir çerçeve sunmaktadır ama glisemik hedefler her hastaya göre biçimlendirilmelidir. Bu hedefler çocuklar ve gebe kadınlar için uygun değildir. 20