DERLEMELER E VİTAMİ N İ VE KLİNİK ÖNEMİ İclal MERAM* Oya KÖYLÜOĞLU* Mehmet TARAKÇIOĞ LU* ÖZET E vitamini, tokoferol ve tokotrienoller için genel bir deyimdir, biyolojik olarak en aktif ve doğ al formu α-tokoferoldür. Vücudumuzda yaygın olarak bulunur. E vitamininin en önemli rolü membran lipidlerinin doymamı ş ya ğ açil kısımları için bir antioksidan olmasıdır. Normal diyette yeterli miktarda E vitamini bulunur. Prematüre ve düşük doğum ağırlıklı bebekler E vitamini eksikliğinin gelişmesine elveriş lidir. Eksiklik irritabiliti, ödem ve hemolitik anemide görülür. Bu derlemede E vitamininin klinik önemi üzerinde durulmuştur. Anahtar kelimeler : E vitamini, α-tokoferol, antioksidan SUMMARY VITAMIN E and CLINICAL UTILITY Vitamin E is the general term for all tocopherols and tocotrienols, of which α-tocophenol is the natural and biologically most active form. It is widely distributed in throughout the body. The best defined role for vitamin E is an antioxidant for unsaturated fatty acyl moieties of lipids within membranes. Vitamin E are present in adequate amounts in the normal adult diet. Premature and low-birth-weight infants are particularly susceptible to development of vitamin E deficiency. Signs of deficiency include irritability, adema and a hemolytic anemia. In this study, is suggested clinical utility of vitamin E. Key words: vitamin E, α-tocophenol, antioxidant *Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı- GAZİANTEP 66
GİRİŞ E vitamini ilk defa 1922 yılında Evans ve Bishop tarafından bulunmuş tur. E vitamininin eksikliğ i birçok organ ve organ sistemlerinin yapısal ve fonksiyonel anormalliklerini içerir. Bu morfolojik değişiklikleri ya ğ asiti metabolizmasını ve enzim sistemlerini içeren biyokimyasal defektler izler. Tokoferol alımı kan seviyesinde E vitamininin artmasına neden olur ve kas gücünü geliş tirir. Hastaların klinik tanımlanması 4 noktada gösterilebilir: 1)Safra sistemi hastalıklarında E vitamini eksikliği riski vardır. 2) E vitamini eksikliğ inin klinik belirtisi ya da göstergesi öncelikle nörolojiktir ve güç kaybı, zayıflama şeklinde ortaya çıkar. 3) Eğ er erken tedavi edilirse, geriye dönülebilir. 4) E vitamininin standart ilaçları kronik safra asitinin eksikliğ i olan hastalarda oldukça zayıf absorbe edildiği halde, çözünürlüğ ü daha yüksek olan E vitamini süksinil esteri safra tuzlarının yokluğ unda bile rahatlıkla absorbe edilir (1). Kimyasal Yapısı E vitamini 1936 yılında Evans tarafından buğday tohumundan izole edilmiş tir. E vitamini aktivitesi gösteren 6 doğ al tokoferol bulunmaktadır (Tokoferol, kimyaca izoprenoid zinciri ile sübstitüe edilmi ş 6-hidroksi-tokol türevleridir.) ( Ş ekil-1) (1). Hayvan ve insan dokularında en az etkili olan tokoferol gamatokoferoldür (2). α-tokoferol (5,7,8-trimetil tokol) ise, hayvan dokularında tokoferollerin yaklaşık %90 nını içerdiğ i ve biyolojik aktivitede en fazla rol oynadığ ı için en önemli tokoferol sayılmaktadır (1,2,3). Bu madde doğ al olarak d izomeri halinde bulunur ve bu ş ekli ilaç olarak kullanılır. E vitamininin grupları oda sıcaklığında yarı sıvı yağlardır. Ya ğ çözücülerde çözünür ve oksijen yokluğ unda sıcak olup, asite dayanıklıdır. α-tokoferol için maksimum absorbsiyon 294 nm dedir (1). Fonksiyonları E vitamininin bilinen en önemli özelliğ i doğ al bir antioksidan olması, peroksidleri ve serbest oksijen radikallerini nötralize edebilmesidir (1,3,4,5). Hücrelerde membran fosfolipidlerinin doymamı ş uzun zincirli yağ asitleri (linoleik asit ve araş idonik asit gibi), spontan olarak veya oksidan metabolitlerin sataş ması sonucu kolayca oksidlenebilir ve peroksid türevlerine dönüşebilirler. Işığ ın ve havanın etkisiyle geliş en bu olaya lipid peroksidasyonu veya otooksidasyonu olayı adı verilir. Serbest oksijen radikalleri oluş masının eşlik ettiğ i bu olay zincirini membranda önleyen ve oluştuğ unda nötralize eden en güçlü antioksidan faktör E vitaminidir; vücudun diğ er antioksidan sistemleri (C vitamini, glutatyon peroksidaz ve β-karoten gibi) söz konusu olay üzerinde E vitamini kadar etkili değ ildirler. Bir molekül α-tokoferol 100 molekül doymamış ya ğ asidinin peroksidasyonunu engelleyebilir (1,6). HO R R R CH 3 R α CH 3 CH 3 (5,7,8-Trimetil tokol) β CH 3 H (5,8-Dimetil tokol) γ H CH 3 (7,8-Dimetil tokol) δ H H (8-Metil tokol) Ş ekil-1: E vitamininin formları E vitamini, hücre ve subsellüler yapıların membran lipidleri üzerindeki bu etkisi nedeniyle bu membranları oksidatif zedelenmeye karş ı korur. Böylece eritrosit membranının stabilitesini artırır; aynı etkiyi diğ er hücrelerde de gösterir. Tokoferolün antioksidan etkisi yüksek oksijen konsantrasyonlarında etkilidir ve bundan dolayı en yüksek oksijen kısmı basınçlarına maruz kalan lipid yapılarında, O CH 3 R 67
E VİTAMİN İ VE KLİNİK ÖNEMİ örneğ in, eritrosit membranları ve solunum sistemi membranında yoğunlaşma eğ ilimi hiç de şaşırtıcı değildir. Ateroskleroz geliş mesinde önemli bir risk faktörü olan düş ük dansiteli lipoproteinin (LDL) damar çeperindeki hücreler tarafından daha yüksek riskli oksitlenmi ş şek- line dönüş türülmesini E vitamini inhibe eder. Aynı özellik β-karotende de vardır. Olgu-kontrol incelemelerinde, bir eksiklik söz konusu olmaksızın, plazmada ve ya ğ dokusunda E vitamini ve β-karoten düzeyinin düşüklüğ ü ile angina pektoris ve myokard infarktüsü riskinin artması arasında ilişki olduğu saptanmış tır. E vitamini (Tok-OH), peroksidler üzerindeki nötralize edici etkisini, kendinin bir fenolik hidrojen atomunu peroksil radikaline (ROO*) transfer etmek suretiyle aşağıdaki ş ekilde iki basamakta yapar: ROO*+Tok-OH ROOH + Tok-O* ROO*+Tok-O* ROOH+Stabil vitamin metaboliti Birinci basamakta oluş an tokoferoksi radikali yeni bir serbest peroksil radikali ile reaksiyona girer. Sonuçta α-tokoferol serbest olmayan radikal ürününe okside olur. Bu oksidasyon ürünü, glukronik asit ile konjugasyona uğ rayarak safra yolu ile atılır. İ nsan eritrositlerinin hidrojen peroksit ile in vitro ortamda hemolizi, E vitamini tarafından önlenir. Eritrositlerin hidrojen perokside duyarlılığ ının ölçülmesi esasına dayanan in vitro testler, insanda E vitamini eksikliğ i olup olmadığını ortaya koymak için kullanılırlar (1). E vitamini membran fosfolipidlerinin peroksidasyonunu engelleyen birinci sıra savunma hattını oluş turur. Onu destekleyen gerideki savunma sistemlerinden glutatyon peroksidazın molekülünde fonksiyonel önemi olan bir öge selenyum iyonudur. Selenyum vücutta E vitamini gereksinimini düşürür. Bunun baş lıca nedenleri şunlardır: i) Selenyum, glutatyon peroksidazın fonksiyonel bir ögesi olarak bu enzimi aktif durumda tutar ve peroksidasyona karşı savaş ta E vitamininin yükünü azaltır. ii) Pankreasın ekzokrin fonksiyonunu destekleyerek yağ ların ve onlarla birlikte E vitamininin sindirimini ve absorbsiyonunu artırır. iii) Selenyum bilinmeyen bir mekanizma ile E vitamininin plazma lipoproteinleri içinde tutulmasını destekler. Aynı ş ekilde kükürtlü amino asitler de antioksidan etkinlik gösterirler ve E vitamini gereksinimini azaltırlar (1,5). E vitamini, A vitamininin barsaktan absorbsiyonunu ve dokulardaki düzeyini artırır. Bu durum büyük bir olasılıkla, A vitamininin oksidasyonla kaybının azaltılmasına bağ lıdır. E vitamini hücrelerde mitokondrial lipidlerin bir bileş eni olan ubikinonun da oksidlenmesini önler. İ lginç olarak E vitamini A hipervitaminozu belirtilerini, hafifletebilir (1). Absorbsiyonu, Transportu E vitamini ince barsaktan ve safra varlığ ında absorbe olur. Tokoferolün büyük kısmı kan dolaş ımına lenf yoluyla girer. E vitamini özellikle adipoz dokularda depolanır. Hepatik sitozolde toko-ferol bağ layıcı proteinler vardır. Tokoferolün hızlı değiş imi plazma lipoproteinleri ve eritrosit membranları arasında oluşur. İ drarda çok az miktarda tokoferonik asit, onun β-glukronik konjugatı ve metillenmi ş 2- (2 ' -karboksietil)-6-hidroksikroman formlarında bulunur (4). Tayin Metodları Kantitatif tayin için moleküler distilasyon ve iki boyutlu reverse-phase kağ ıt, thin-layer veya kolon kromatografisi kullanılır. Gaz kromatografisi ve high-performance liquid chromatography (HPLC) metodları farklı tokotrienol ve tokoferollerin hızla ayrılmasında kullanılan metodlardır. Kimyasal metodlar oksidasyon-redüksiyon reaksiyonları temeline dayanır. Spesifik elüsyon tekniklerini takiben, fraksiyonlar, Emmerie-Engel prosedürüne bağ lı olarak FeCI 3 tarafından tokoferol quinone a okside olur ve ortaya çıkan FeCI 2 deki Fe +2, α, α ' -dipyridyl ile kırmızı renkli kompleks oluş turur. Modifikasyonunda, nitroz asit bütün tokoller ile (α-formları hariç) sarı renkli bir forma dönüşür. FeCI3 metodu ile ölçülen total tokoferoller ve nitroz reaksiyonu ile tayin edilen non-α-formları α-tokotrienole ilaveten α- tokoferol değerini verir (4). 68
Günlük Gereksinim E vitamini besinlerde yaygın olarak bulunduğ undan ve özellikle, günlük besinin önemli bir miktarını oluşturan hububat türleri (buğ day ve ondan hazırlanan besin maddeleri gibi) bu vitamini içerdiklerinden, eriş kinlerde dengesiz bir diyet bile günlük gereksinimi karş ılayabilir. E vitamini yer fıstığı, badem yağı, pamuk yağ ı ve keten tohumunda bol miktarda, zeytinyağın- da ise eser miktarda bulunur (1). Düş ük E vitamini diyeti beyin ve periferal dokularda α-tokoferol seviyelerinin daha da düş mesi ile sonuçlanırken E vitaminin den zengin diyetle önemli ölçüde yükselme görülmüştür. Bulgular sebze ve meyvelerle bes- lenmelerin iyi bilinen antioksidanlara ilave olarak beyin fonksiyonları için önemli olduğ unu doğrulamaktadır (7). ABD de günlük diyetin ortalama 7.4 mg α- tokoferol içerdiğ i ve bunun günlük gereksinim için yeterli olduğu saptanmıştır. Çeş itli ülkelerin tavsiye edilen günlük E vitamini rasyonu 10-12 mg dır (1). E vitamini, ticari piş irme ve derin dondurma dahil gıda ile ilgili tüm işlemlerde harabiyete uğrar (5). Referans Değerler E vitamininin serum veya plasma (heparin) referans aralığ ı pramatüre çocuklarda 0.1-0.5 mg/dl (2.3-11.6 µmol/l) ; çocuklarda (1-12 ya ş ) 0.3-0.9 mg/dl (7-21 µmol/l); 13-19 yaş arasındaki gençlerde 0.6-1.0 mg/dl (14-23 µ mol/l) ve yetiş kinlerde 0.5-1.8 mg/dl (12-42 µ mol/l dir (4). Klinik Önemi Yenidoğ anlarda ve bebeklerde beslenme veya absorbsiyon bozukluğ u nedeniyle yeterli E vitamininin alınamaması, eritrosit ömrünün azalması, hemolitik anemi, makrositoz ve yaygın ödem ile karekterize bir sendromun gelişmesine yol açar. Bu sendrom ağ ız yolundan E vitamini vermek suretiyle düzeltilebilir (4,5,8). Diyet içinde fazla miktarda poli-ansatüre ya ğ asidi alınması E vitaminine olan gereksinimi artırır. Böyle bir durumda, bebeklerde ve çocuklarda E vitamininin dokulardaki konsantrasyonu hızla azalır ve eksiklik sendromunun oluşması kolaylaş tırılır. Bu nedenle diyetle poli-ansatüre yağ ın artması halinde E vitamini rasyonunun artırılması tavsiye edilir (1,5). Dengeli bir beslenme için günlük diyet içinde mg olarak bulunan E vitamini miktarı ile gram olarak ifade edilen poli-ansatüre yağ miktarı arasında 0.4 oranının bulunması gerektiği ileri sürülmüştür (1). Edinsel kronik ya ğ malabsorbsiyonu sendromları (örneğin kolestatik karaciğ er hastalığ ı, kısa kolon sendromu ve kistik fibrozis gibi) bulunan çocuklarda ve eriş kinlerde ilerleyici yürüme ataksisi, arefleksi ve propriasepsiyon ile vibrasyon duyusunun distaldeki kaybından oluş an bir periferik nöropatinin eşlik ettiğ i spinoserebeller dejenerasyon sendromu tanımlanmış tır (1,6). Bu kişilerin bir özelliğ i serum E vitamini konsantrasyonlarının çok düş ük veya ölçülemeyecek kadar düş ük olmasıdır. Periferik sinirlerde ve ya ğ dokusunda da E vitamini konsantrasyonu ileri derecede azalmıştır (1). Serbest radikaller veya oksidatif ajanlar, nörolojik hastalıkların altında yatan temel mekanizmalardır. Bir çok nörolojik hastalıklarda antioksidanlar tedavide kullanılmış tır (9). Spinoserebeller dejenerasyona benzeyen bir nörolojik sendrom otozomal resesif bir hastalık olan abetalipoproteinemisi olan kiş ilerde görülmüş tür (1). Akantozis sendromu denilen bu nadir hastalıkta apoprotein B sentezinin bozulması nedeniyle lipidlerin ve lipidde çözünür vitaminlerin barsak epitelinden plazmaya transferi ve dolayısıyla absorbsiyonu bozulmuştur. Yüksek dozda E vitamini, abetalipopro- teinemili hastalarda oluş an nörolojik sendromu önleyebilir ve tedavi edebilir. Sözü edilen sendromun; genel ya ğ malabsorbsiyonu olmak- sızın, genetik bozukluğa bağ lı olarak sadece E vitaminini ilgilendiren selektif bir malabsorbsiyonun meydana gelmesi sonucu ortaya çıktığ ı da bildirilmiştir (1). Kusurlu ya ğ emilimi E vitamini yetmezliğ ine yol açar. Çünkü tokoferol diyette yağda çözünmü ş olarak bulunmakta, yağ sindirimi esnasında açığ a çıkmakta ve emilime uğramaktadır. E vitamini düzeyi sağ lıklı hamilelerde, preeklamsi olan hamilelerden önemli ölçüde 69
E VİTAMİN İ VE KLİNİK ÖNEMİ yüksek bulunmaktadır. Preeklamsi kadında, sistolik kan basıncı yükselince E vitamini önemli ölçüde düş mektedir. Preeklamsinin geliş imi açısından plazmada E vitamini konsantrasyonunun ölçülmesi tanıda bir markır olarak kullanılabilir (10). Bazı epidemiyolojik araş tırmalar E vitamini ve β-karoten alımının kolerektal kanser riskini azalttığ ı yönündedir. Albanes ve arkadaşları kolorektal kanserde β-karotenin herhangi bir etkisi olmadığ ını, ancak E vitamininin bu kanser riskini engelleyici bir etkisinin olduğunu bulmuş lardır. Daha sonraki çalış malar kolorektal kanser riskini yüksek E vitamini ile azaltan önceki çalış maları doğrulamaktadır (11). Romatizmal korea, romatizmal ateş in nörolojik bir göstergesidir. E vitamininin romatizmal korea gelişimindeki rolü incelenmiş ve sonuçta bu çocuklarda E vitamini kullanımının daha güvenilir olduğ u bulunmuştur (12). Epilepsili hastaların kan antioksidan seviyeleri kontrollerden daha düş ük bulunmaktadır. Lipid peroksidasyonu ve hemoliz yüzdesi epilepsili hastalarda normalden önemli ölçüde yüksektir. Bu hastalarda plazma seruloplazmin konsantrasyonları önemli ölçüde artış gösterirken, eritrosit glutatyon redüktaz, plazma vitamin A ve C konsantrasyonları kontrollerle kıyaslandığında önemli ölçüde düş me göstermektedir (13). Hipertansif hastalarda kan basıncı ve klinik üzerine E vitamin nin etkisinin olmadığı görül- müştür (14). Kronik myeloid lösemi ve diabetes mellituslu hastalarda E vitamini seviyeleri sağ lıklı kontrollere oranla önemli ölçüde düş ük bulunmaktadır. Yaşlı hastalarda bu değ er daha da düşük bulunmuş tur. Bulgular, bu hastalarda E vitamini eksikliğinin ciddi bir boyutta oldu- ğunu, E vitamini alımı ile bu eksikliğ in önemli ölçüde düzeleceğini göstermektedir (15,16). Obez non-alkolik hepatitli çocuklarda serum aminotransferaz ve alkalen fosfataz seviyelerine oral E vitamininin etkisi incelenmiş tir. Bu çocuklarda E vitamini kullanımının body mass indexde değişme göstermediğ i, ancak serum aminotransferaz ve alkalen fosfataz düzeylerini normale düşürdüğü görülmüş tür (17). Diabetes mellitusda oksidatif stress üzerine E vitamininin etkisi incelendiğ inde, optimal kontrol ile düş mekte olan oksidatif stresin, E vitamini alımından sonra daha da düştüğ ü gözlenmiştir (18,19). Vitamin E süksinat (VES) E vitamininin en iyi antitümör analoğudur. İ n-vivo ve in-vitro ortamda gögüs kanserli hücrelerin geliş mesinde VES in etkisi incelenmi ş ve kanser hücrelerinin gelişmesini inhibe ettiği gözlenmiştir (20). Egzersiz serbest oksijen radikallerini ve lipid peroksidasyonunu artırır. Yorucu egsersizler oksidatif hasar ve kasda incinmeye neden olur. Bazı çalışmalar E vitaminini, diğer antiok- sidan vitaminleri veya antioksidan karışımlarını, egzersiz sonucu oluş an oksidatif stress semp-tomlarını azalttıklarını, uzun süre antioksidan kullanımının emin ve efektif olduğunu bulmuş -lardır. Fiziksel aktivitesi çok olan kiş ilerde antioksidan yönünden zengin diyet alımı öneril-mektedir (21,22). Toksik Etkisi Günlük alımı 400 IU olan E vitamininin kan seviyesi oldukça düşüktür. Eriş kinlerde E vitamini, günlük gereksinimin çok üstündeki dozlarda verildiğinde, çeş itli kanser türlerine ve hava kirliliğinden ileri gelen akciğer lezyonla- rına karşı insanı koruduğ u ve habitüel abortus, infertilite, kardiyomyopati, menopozal sendrom, inflamatuvar cilt hastalığ ı ve nöromüsküler bozukluklar gibi durumlarda terapötik değ eri olduğu iddia edilmi ş ise de bu durumların hiçbirinde etkinliği inandırıcı bir ş ekilde kanıtlanmamış tır. Günlük diyettekine ilave olarak, uzun süre E vitamini alınmasının ateroskleroz ve koroner kalp hastalığ ı riskini azaltması halen tartış malı bir konudur. Deney hayvanlarında, oksidlenmi ş küçük dansiteli lipoproteinin makrofajların damar çeperinde köpük hücrelerine dönüşmesini artırdığ ı ve endotel fonksiyonunu bozduğu gösterilmiş tir; ayrıca aterosklerotik lezyonlarda oksidlenmiş LDL nin varlığı insanda gösterilmiş tir. E vitamini, LDL nin oksidlenmesini önler. ABD de 87.000 den fazla orta yaşlı hemş irede 1980 de başlatılan Hemşireler Sağ lık İ ncelemesi adlı bir epidemiyolojik incelemede ve erkekler üzerinde daha az sayıda denekle yapılan diğ er bir incelemede 2 yıldan fazla E 70
vitamini suplemantasyonu alanlarda koroner damar hastalığı riskinin yarıya indiğ i bulunmuş tur. Ancak daha sonra çok sayıda sağ lıklı gönüllülerde, sigara içenlerde veya yerleşmi ş koroner damar hastalığ ı olan hastalarda, günde 50 IU ile 800 IU arasındaki dozlarda E vitamini, ateroskleroz geliş mesini veya koroner damar hastalığ ı ile ilgili olay (myokard infarktusu gibi) insidensini ya da total mortaliteyi azaltma bakımından, antioksidan özelliği nedeniyle ağ ızdan verilerek uzun süre denenmi ş ve genelde açık seçik bir yararı bulunmamış tır; ayrıca kısıtlı bir yararı görülen az sayıdaki incelemede yarar bir yıl gibi uzun bir uygulamadan sonra ortaya çıkmış tır. Zamanla körlüğ e götüren ve fotoreseptörleri tutan dejeneratif retina hastalığ ı olan retinis pigmentosa da günde 400 IU veya daha yüksek dozlarda yararlı olduğu bulunmuştur (1). Sonuç olarak, günümüzdeki pek çok hastalığ ın tedavisi sırasında alternatif tedavi olarak sunulan, antioksidan olarak kabul edilen E vitamininin kullanımı günlük doz içerisinde önerebiliriz. Çünkü son yıllarda doğa kirliliğ i, stress ve hazır gıdaların alınması serbest radikallerin oluş umunu artırmaktadır. E vitamini ise halen bu radikallere karş ı en güçlü silah olarak yerini korumaktadır. Bu derlemenin bundan sonraki çalışmalara ışık tutacağ ı ve yapılan çalışmalar hakkında fikir verdiğ i inancındayız. KAYNAKLAR 1. Prof. Dr. Kayaalp O: Tıbbi Farmakoloji, 2.cilt, 9.Baskı, Hacettepe-Ta ş Kitapçılık Ltd. Şti., 2000, s 1559-1562. 2. Valk EE, Hornstra G: Relationship between E vitamin requirement and polyunsaturated fatty acid intake in man:a review. Int J Vitam Nutr Res 70:31-42,2000. 3. Wang X, Quinn PJ: E vitamin and its function in membranes. Prog Lipid Res 38:309-36,1999. 4. Donald B, Harry LG: Vitamins. In: Carl AB, Edward RA,ed., Tietz Textbook of Clinical Chemistry, Saunders Company, London, 1999, pp 1005-7. 5. Peter AM: Yağ da Çözünen Vitaminlerin Yapı ve Fonksiyonu. In: Murray RK, Darly KG, Peter AM, Victor WR,ed., Harper ın Biyokimyası, Barı ş Kitabevi, İ stanbul, 1993, s 704-714. 6. Matthai J: E vitamin updated. Indian J Pediatr 63:242-53,1996. 7. Martin A, Prior R, Shukitt- Hale B et al. Effect of fruits, vegetables, or E vitaminrich diet on vitamins and C distribution in peripheral and brain tissues : implications for brain function. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 55:144-51,2000. 8. Broom J: Vitamins, Minerals and Nutrition. In: John B, Marek HD,ed., Medical Biochemistry, Mosby, New York,1999, pp 110-115. 9. Delanty N, Dichter MA: Antioxidant therapy in neurologic disease. Arch Neurol 57:1265-70,2000. 10. Akyol D, Mungan T, Gorkemli H, Nuhoglu G: Maternal levels of E vitamin in normal and preeclamptic pregnancy. Arch Gynecol Obstet 263:151-5,2000. 11. Albanes D, Malila N, Taylor PR, Huttunen JK, Virtamo J, Edwards BK et al.: Effects of supplemental alpha-tocopherol and beta-carotene on colorectal cancer: results from a controlled trial. Cancer Causes Control 11:197-205,2000. 12. Rawat MS, Patel AB, Thete AR, Bokde C: Role of E vitamin in rheumatic chorea. Indian J Pediatr 67:563-6,2000. 13. Sudha K, Rao AV, Rao A: Oxidative stress and antioxidants in epilepsy. Clin Chim Acta 303:19-24,2001. 14. Palumbo G, Avanzini F, Alli C, Roncaglioni MC, Ronchi E, Cristofari M: Effects of E vitamin on clinic and ambulatory blood pressure in treated hypertensive patients. Collaborative Group of the Primary Prevention Project (PPP)- Hypertension study. Am J Hypertens 13:564-7,2000. 15. Ghalaut PS, Singh V, Gupta S: Serum E vitamin levels in patients of chronic myeloid leukaemia. J Assoc Physicians India 47:703-4,1999. 16. Kharb S, Ghalaut VS, Ghalaut PS: Alphatocopherol concentration in serum of critically ill patients. J Assoc Physicians India 47:400-2,1999. 17. Lavine JE: E vitamin treatment of nonalcoholic steatohepatitis in children a pilot study. J Pediatr 136:734-8,2000. 71
E VİTAMİN İ VE KLİNİK ÖNEMİ 18. Sharma A, Kharb S, Chugh SN, Kakkar R, Singh GP: Effect of glycemic control and E vitamin supplementation on total glutathione content in non-insulindependent diabetes mellitus. Ann Nutr Metab 44:11-3,2000. 19. Chugh SN, Kakkar R, Kalra S, Sharma A: An evaluation of oxidative stress in diabetes mellitus during uncontrolled and controlled state and after E vitamin supplementation. J Assoc Physicians India 47:380-3,1999. 20. Malafa MP, Neitzel LT: E vitamin succinate promotes breast cancer tumor dormancy. J Surg Res 93:163-70,2000. 21. Evans WJ: E vitamin, vitamin C, and exercise. Am J Clin Nutr 72:647-52,2000. 22. Clarkson PM, Thompson HS: Antioxidants: what role do they play in physical activity and health? Am J Clin Nutr 72:637-46,2000. 72