Týp Araþtýrmalarý Dergisi 2004: 2 (2): 33-40 DERLEME Ýlhan Karagöz 1, Alpay Haktanýr 2 1 Aile Hekimliði Uzmaný, 2 Nolu Ana Çocuk Saðlýðý, Manisa 2 Afyon Kocatepe Üniversitesi Týp Fakültesi Radyoloji Anabilim Dalý, Afyon Özet Karaciðer sirozu baþta viral hepatit ve alkol olmak üzere çeþitli etmenlerin yol açtýðý parankim hasarý, fibrozis ve nodül oluþumu ile birlikte, lobüler ve vasküler yapýnýn bozulmasý ile karakterize, dönüþümsüz diffüz bir kronik hastalýktýr. Kronik hepatit karaciðerdeki inflamasyon ve nekrozun 6 ay ile l yýl kadar sürdüðü klinik durumlara verilen genel bir isimdir. Portal hipertansiyon (PHT) genellikle portal kan akýmýnýn, akým seyri boyunca herhangi bir yerde obstrüksiyona uðramasýný takiben geliþir. Siroz sinüzoidal düzeyde týkanýklýða yol açarak PHT geliþimine neden olur. Anahtar kelimeler: Siroz, Kronik Hepatit, Portal Hipertansiyon, Abstract Chronic liver diseases Liver cirrhosis is an irreversible, diffuse chronic disease primarily resulting from viral hepatitis and alcoholism, characterized by fibrosis and nodule formation, and disruption of lobular and vascular structure. Chronic hepatitis is a general term used for clinical conditions of 6 to 12 months lasting Yazýþma Adresi: Dr. Alpay Haktanýr Afyon Kocatepe Üniversitesi Týp Fakültesi Radyoloji AD. Kýrmýzý Hastane 03120, Afyon Telefon: 02722136909 Faks: 02722144996 e-mail: dralpay@yahoo.com inflammation and necrosis in liver. Portal hypertension (PHT) usually develops following obstruction of portal blood flow. Cirrhosis causes PHT by obstruction of portal flow in sinusoidal level. Key words: Cirrhosis, Chronic Hepatitis, Portal Hypertension Karaciðer sirozu Karaciðer sirozu baþta viral hepatit ve alkol olmak üzere çeþitli etmenlerin yol açtýðý parankim hasarý, fibrozis ve nodül oluþumu ile birlikte, lobüler ve vasküler yapýnýn bozulmasý ile karakterize, dönüþümsüz diffüz bir kronik karaciðer hastalýðýdýr. Etyoloji ne olursa olsun sonunda ortaya çýkacak olan morfolojik tablo aynýdýr. Fibrozis siroz ile eþ anlamlý deðildir. Karaciðer fibrozisinde lobüler yapý ve kanlanma korunmuþtur. Fibrozis kalp yetersizliðinde, konjenital hepatik fibroziste ve granülomatöz karaciðer hastalýklarýnda da oluþabilir. Parsiyel nodüler transformasyonda ise fibrozis olmaksýzýn nodül formasyonu görülür fakat bu gerçek siroz deðildir. Morfoloji: Morfolojik olarak ayrým mikronodüler, makronodüler ile mikro ve makro nodüllerin bir arada görüldüðü karýþýk (miks) þekil olmak üzere üç þekilde yapýlýr. Mikronodüler siroz, çapý 3 mm'den küçük rejenerasyon nodülleri, kalýn düzenli septa oluþumu ve tüm lobüllerin tutulumu ile karakterizedir. Zamanla miks veya makronodüler tiple sonuçlanýr (1). Alkolik siroz bu tipi temsil eder. Makronodüler siroz ise çapý 3 mm'- den büyük, deðiþik boyutlarda nodüller ve septa oluþumu ile karakterize olup, büyük nodüller içinde saðlam lobüller bulunabilir. Etyoloji: Sirozun çok çeþitli nedenleri olsa da viral
34 Tablo l. Karaciðer Sirozunun Etyolojisi 1. Viral hepatit (B, B+D, C ) 2. Alkol 3. Biliyer týkanýklýk o Primer o Sekonder 4. Venöz akým týkanýklýðý 5. Otoimmün hepatit 6. Toksin ve ilaçlar 7. Metabolik nedenler o Wilson hastalýðý o Hemokromatozis o Alfa-1 antitripsin eksikliði o Tip-IV Glikojenoz o Galaktozemi o Herediter trizonemi o Kistik fibrozis 8. Herediter hemorajik telenjiektazi 9. A hipervitaminozu 10. Sarkoidoz 11. Yenidoðan sifilizi 12. Ýnce barsak by-pasý 13. Hindistan çocukluk çaðý sirozu 14. Kriptojenik hepatit ve alkole baðlý siroz geliþimi büyük farkla öndedir (2). Etyolojik nedenlerin sýklýðý kültürel ve ekonomik nedenlerle sýký bir iliþki içindedir. Kuzey Avrupa ve Amerika'da en önemli neden alkol iken Asya ve Afrika'da viral hepatitlerdir. Ülkemizde yapýlan çeþitli araþtýrmalarda etyolojik neden olarak viral hepatitlerin görülme sýklýðý %50-90 arasýnda deðiþmekteyken, alkolik siroz sýklýðý %10 dolaylarýndadýr. Olgularýn bir kýsmýnda ise etyolojik neden bulunamaz. Bu siroz çeþidine kriptojenik siroz denir. Tablo l 'de karaciðer sirozunun etyolojik nedenleri sýralanmaktadýr. Karaciðer sirozu görülme sýklýðý erkeklerde daha fazla ise de bu oran zamanla birbirine yaklaþmaktadýr. Patogenez: Siroz anatomik olarak fibrozis ve nodül formasyonu ile birlikte olan diffüz bir olaydýr. Olayý baþlatan hepatosellüler nekrozdur. Nekrozu fibrozis ve hepatik çatýnýn bozulduðu nodül oluþumu izler. Nekroz taný anýnda genellikle gösterilemez. Fakat aylarca veya yýllarca sürekli varlýðý siroz oluþumu için ilk þarttýr. Hepatit B virüsü (HBV) hepatositler için direkt sitopatik etki yapmaz. Burada nekroz vücudun hücresel immün yanýtý sonucu ortaya çýkar. Hepatit C virüsü (HCV) ise direkt sitopatik etki ile nekroza yol açar (3). Kronik alkol baðýmlýlýðýnda hücre nekrozunun mekanizmasý henüz tam açýk deðildir. Alkolik hiyalen cisimciklerine karþý geliþtirilen immün reaksiyon þeklindeki eski görüþler artýk kabul edilmemektedir. Rejenerasyonun patofizyolojisi hücre yýkýmýnýn mekanizmasýndan daha az bilinmektedir. Büyümeyi uyaran ve engelleyen faktörler serumda, trombositlerde ve karaciðer hücrelerinin sitoplazmasýnda bulunmuþtur. Karaciðer sirozunda ya da fibrozunda en göze çarpan olay bað dokusu artýþýdýr. Karaciðerin hücresel bölümünün %80'i hepatositlerden, %20'si ise nonparankimal hücrelerden oluþur. Karaciðer sirozunda hepatosit sayýsý azalmýþ, nonparankimal hücre sayýsý ise beþ kat fazlasýna kadar çýkmýþtýr. Bu durum sinüzoidlerle hepatositler arasýnda normal karaciðer fonksiyonlarý için gerekli olan madde alýþveriþini bozar. Ayný zamanda sinüs endotelinde fenestrasyonlarýn kaybý ile birlikte direnç artýþýna neden olur ve PHT'nin oluþumunda rol oynar. Klinik: Karaciðer sirozu baþka nedenlerden dolayý yapýlan araþtýrmalar ya da sadece bir otopsi bulgusu olabileceði gibi, özofagus varis kanamasý, asit, sarýlýk ya da hepatik ensefalopati tablosunda da karþýmýza çýkabilir. Karaciðer sirozunun semptom ve iþaretleri etyolojik nedenlere özgü olanlarýn dýþýnda hepatosellüler yetersizliðe ve/veya PHT'ye baðlýdýr. Þekil 1'de PHT oluþum mekanizmalarý ve PHT'nin neden olduðu klinik tablolar þematize edilmiþtir. Kompanse siroz olgularýnda taný rutin muayene ve laboratuvar incelemeleri sýrasýnda konur. Biyokimyasal incelemeler tamamen normal olabileceði gibi GGT ve transaminaz düzeylerinde hafif yükselmeler saptanabilir. Hastalarýn bir kýsmý baþka bir nedenden ölene kadar kompanse siroz aþamasýnda kalabilirler. Diðer kýsmý ise aylar ya da yýllar süren bir dönem içinde dekompanse siroz dönemine girerler (4). Dekompanse sirozlu hastalar asit ve/veya sarýlýk nedeni ile hekime baþvururlar. Halsizlik, yorgunluk, adale erimesi ve kilo kaybý ile baþvurabilirler. Sürekli hafif ateþ, septisemi, devam eden hepatosit nekrozu ya da geliþmekte olan hepatosellüler karsinom nedeni ile olabilir, ikter hepatosit yýkýmýnýn yapýmýndan fazla olduðuna iþaret eder. Kanamaya eðilim vardýr. Vücut kýllarýnda azalma, vasküler spider, palmar eritem, beyaz týrnak ve gonad atrofisi sýktýr. Taný: Sadece karaciðer sirozu deyimi taný için yeterli olmamaktadýr. Tanýmlama etyolojik, morfolojik ve hepatik fonksiyonlar açýsýndan yapýlmalýdýr. Hepatik ensefalopati, asit ve ödemin olmasý, hemorajik diyatez, enfeksiyona eðilim ve özofagus varis kanamasý tanýya geç ulaþýldýðýnýn ve prognozun ciddi olduðunu gösterir (5).
35 Tablo 2. Düzeltilmiþ Child-Pugh Skorlamasý. Puanlar laboratuar deðerlerine ve belirtilere göre ayrýlmýþtýr* Parametreler 1 2 3 Laboratuar deðerleri Total serum bilirubin <2 mg/dl 2-3 mg/dl >3 mg/dl düzeyi (34 µmol/l) (34-51 µmol/l) Serum albumin düzeyi >3.5 g/dl 2.8-3.5 g/dl <2.8 g/dl (35 g/l) (28-35 g/l) International < 1.70 1.71-2.20 >2.20 Normalized Ratio (protrombin zamaný) Belirtiler Asit Yok Týbbi kontrol altýnda Zayýf kontrollü Ensefalopati Yok Týbbi kontrol altýnda Zayýf kontrollü * Total puana gore sirozlu hasta üç gruptan birinde Kabul edilir: Child sýnýf A = 5-6 puan; Child sýnýf B = 7-9 puan; Child sýnýf C = 10-15 puan. Tablo 3. Kronik hepatitte karaciðer biyopsi endikasyonlarý 1. Kesin taný 2. Viral etyolojinin desteklenmesi 3. Hastalýðýn derecesinin belirlenmesi (nekroinflamatuvar aktivite) 4. Ayýrýcý tanýya giren patolojilerin ekarte edilmesi 5. Tedavi sonrasý deðerlendirme Tablo 4. Histolojik aktivite indeksinin elemanlarý Komponent l. Periportal nekrozis (köprüleþme nekrozu ile birlikte veya deðil) 2. Ýntralobüler dejenerasyon ve fokal nekroz 3. Portal inflamasyon 4. Fibrozis Skor 0-10 0-4 0-4 0-4 Genellikle normokrom normositer, kanamalar geliþtikten sonra da hipokrom mikrositer anemi görülür. Hipersplenizm geliþmiþse lökopeni ve trombositopeni geliþir. Transaminaz deðerlerinde AST'de daha fazla olmak üzere hafif yükselme vardýr, aktif dönemde bu oran daha da artmýþtýr. Bilüribin biliyer siroz dýþýnda genellikle normal bulunur, yükselmesi dekompanse siroz geliþtiðinin ya da bir komplikasyonun olduðunu gösterir. Sirozdan kuþkulanýlan bir kiþiye yapýlacak ilk tetkiklerin basýnda US gelir. Endoskopi de sirozlu bir hastanýn deðerlendirilmesinde önem taþýr. Özofagus varislerinin varlýðý ve derecesi hakkýnda önemli bilgiler verir. Siroz tanýsýnda en önemli taný metodu olan iðne biyopsisi perkütan olarak yapýlabileceði gibi, peritonoskopi eþliðinde görerek de yapýlabilir (6). Biyopsi neticesinde fibrozisin yaný sýra rejenerasyon nodüleri görülür ve bu bulgular taný için önemli kriterlerdir. Hastalýðýn derecesi ve aktivitesi saptanýrken
36 Tablo 5. Portal Hipertansiyonun Sýnýflandýrýlmasý I - Prehepatik nedenler 1) Portal ven 2) Splenik ven o Tromboz. o Tümör invazyonu veya kompresyonu o Tromboz, o Tümör invazyonu veya kompresyonu 3) Artmýþ portal kan akýmý o Ýdiopatik tropikal splenomegali o Artcriovcnöz fistüller II - Hepatik nedenler 1) Post sinüzoidal 2) Sinüzoidal o Venookluzif hastalýk o Alkolik santral hyalin skleroz. o Sirotik o Nonsirotik 3) Presinüzoidal o Þistozomiazis o Erken primer biliyer siroz o Kronik aktif hepatit o Sarkoidoz o Ýdiyopatik PHT III - Post hepatik nedenler 1) Kalple ilgili olanlar o Atriyal basýnç artýþý 2) Ýnferior vena kava ile ilgili olanlar o Zarlar o Tümör invazyonu o Tromboz 3) Hepatik venlerle ilgili olanlar o Budd-Chiari sendromu diðer yandan etyolojik faktör hakkýnda da bilgi edinilebilir. Asit ve pýhtýlaþma bozukluðu gibi biyopsi yapmanýn imkansýz olduðu durumlarda taný, fizik muayene, laboratuvar ve etyolojik faktöre dayanarak konulabilir. US ile splenomegali ve asit saptanmasý, özofagus varislerinin varlýðý, siroz ile uyumlu biyokimyasal karaciðer fonksiyon testleri (transaminaz yüksekliði vb.) ve bir etyolojik faktörün tespiti (hepatit virusleri, alkol vb.) taný için yeterlidir. Prognoz: Prognoz karaciðer yetersizliði ve PHT derecesi ile yakýndan ilgilidir Tedaviye dirençli asit, özofagus varis kanamasý, portosistemik ensefalopati varlýðý, iterin uzun sürmesi ve protrombin zamanýnýn uzamasý gibi faktörler önemli prognostik kriterlerdir (5). Alkolik sirozda eðer alkol býrakýlýr ise prognoz diðer viral ya da kriptojenik sirozlardan daha iyi hal almaktadýr. Serum transaminaz ve globülin deðerlerinin prognostik önemi yoktur. Taný konulduktan sonra 3 yýllýk yaþama oraný %16, 5 yýllýk yaþama oraný %8 dolaylarýndadýr. Hastalýðýn prognozu ve klinik konumunu belirlemek amacý ile Child sýnýflamasý geliþtirilmiþtir (7) (Tablo 2). Kronik hepatit Kronik hepatit klinikopatolojik bir tanýmlamadýr. Karaciðerdeki inflamasyon ve nekrozun 6 ay ile l yýl kadar sürdüðü klinik durumlara verilen genel bir isimdir. Ýnflamasyonda baskýn olan hücreler lenfositlerdir. Sýklýkla, bu histopatolojik tabloya deðiþik derecelerde fibrozis de eþlik etmektedir (8). Kronik hepatit tanýmlamasý, klasik olarak 6 ay süreyle iyileþmeden devam eden hastalýðý ifade etmektedir. Ancak otoimmün kronik hepatit gibi bazý hastalýklarda bazen bu süre dolmadan taný konabilir ve hastalýðýn tedavisine baþlanabilir. Bunun yanýnda histopatolojik görünümlerinde hepatosellüler inflamasyon ve nekroz bulunan bazý hastalýklar da kronik hepatit tanýmý altýna alýnmamaktadýr. Örneðin, primer biliyer siroz ve primer sklerozan kolanjit asýl olarak biliyer sistemin hastalýðý olduklarýndan, alfa-1 antitripsin eksikliði ve Wilson hastalýðý ise genetik kökenli ve karaciðer dýþý organlarda da tutulumlarý olmalarýndan dolayý kronik hepatit tanýsý altýna alýnmamaktadýr (9). Etyolojik sýnýflama: Kronik hepatit nedenleri arasýnda kronik viral enfeksiyonlar (B, C ve D hepatitleri), otoimmün reaksiyonlar, ilaçlar ve toksinler yer alýr. Bunlarýn dýþýnda kalan ve etyolojik bir neden bulunamayan kronik hepatitler ise idiyopatik veya kriptojenik olarak tanýmlanmaktadýr. Histolojik bulgulara dayanan kronik aktif hepatit, kronik persistan hepatit ve kronik lobüler hepatit þeklindeki sýnýflama artýk kullanýlmamaktadýr (9,10). Geçtiðimiz yýllar içerisinde geliþen taný metotlarý sayesinde idiyopatik olarak kabul edilen kronik hepatit oraný azalmýþtýr. Kronik hepatitin etyolojik tanýsý serum testlerine dayanmaktadýr. Klinik: Kronik hepatite özgü bir yakýnma olmadýðýndan ve olsa bile genellikle hafif olduklarýndan sýklýkla göz ardý edilebilmektedir. En sýk rastlanan yakýnmalar halsizlik, güçsüzlük ve çabuk yorulmadýr. Bu yakýn-
37 Tablo 6. Portal hipertansiyon tiplerinde portal sistem basýnçlarý PP FHVP WHVP HVPG Normal (mm/hg) 5-10 2-3 4-6 <5 Prehepatik PHT Ýntrahepatik PHT Posthepatik PHT PP: Portal venöz basýnç, FHVP: Serbest hepatik ven basýncý, WHVP: Hepatik ven ucu basýncý, HVPG:Hepatik venöz basýnç gradienti, PHT: Portal hipertansiyon malar genellikle günün ilerleyen saatlerinde ortaya çýkmakta ve akþam saatlerinde artmaktadýr. Bulantý, eklem ve kas aðrýlarý daha az rastlanýlan yakýnmalardýr, idrar renginde koyulaþma, kaþýntý, iþtah azalmasý ve kilo kaybý gibi yakýnmalar genellikle otoimmün hepatitler, viral hepatitlerin alevlenme dönemleri ve siroza gidiþ sýrasýnda görülür. Kronik hepatitli hastalarýn büyük bir bölümünde fizik muayene bulgularý normal sýnýrlar içindedir. Bazen hepatomegali ve çok daha az olarak hafif splenomegali bulunabilir. Palmar eritem, spider angioma ve benzeri periferik bulgulara otoimmün kronik hepatit, viral hepatitin alevlenme dönemleri ve sirozla komplike olmuþ kronik hepatit dýþýnda nadir olarak rastlanýr. Sonuçta kronik hepatit tanýsýnda fizik muayenenin yeri sýnýrlýdýr. Serum transaminaz düzeyleri kronik hepatit tanýsý konmasýnda ve aktivitesinin belirlenmesinde en yararlý olan testlerdir. Ancak bu deðerler kronik hepatit dýþýnda bir çok hastalýkta yüksek olabildiði gibi, kronik hepatitin bazý devrelerinde de normal sýnýrlar içinde bulunabilirler. Her ne kadar transaminaz deðerlerindeki yükselme kronik hepatit aktivitesi ile orantýlý ise de bu durumun ne ölçüde güvenilir olduðu hala tartýþmalý bir konudur. Normalin üst sýnýrýnýn 3 katýna (<100 U/L) ulaþmayan yükseklikler hafif, 3-10 kat arasý olanlar (100-400 U/L) orta derece ve üst sýnýrýn 10 katýný aþanlar (>400 U/L) ise þiddetli aktiviteli olarak deðerlendirilmektedir (11). HBV enfeksiyonu eriþkin yaþta kazanýldýðýnda vakalarýn % 10'unda, çocukluk çaðýnda kazanýldýðýnda %30-40'ýnda, neonatal dönemde kazanýldýðýnda ise %90'ýn üzerinde kronikleþir. Kronik HBV enfeksiyonlarýnýn %40'ýnda herhangi bir karaciðer hasarý meydana gelmez, bu kiþiler asemptomatik taþýyýcýdýrlar. Geriye kalan % 60'ýnda ise kronik hepatit geliþir. Kronik hepatitlerin %50'si siroza ilerler. Siroza ilerleyen vakalarýn % 10'unda da hepatosellüler kanser geliþir (8). Akut HCV enfeksiyonu, vakalarýn %50-80'inde kronikleþir. Kronik HCV enfeksiyonlu hastalarýn %13-22'sinde serum aminotransferazlarý ve karaciðer histolojisi normal kalýr. Bu kiþiler asemptomatik HCV taþýyýcýlarýdýr. HCV taþýyýcýlarýnýn prognozunun çok iyi olduðu bildirilmiþtir (12,13). Ancak serum transaminaz deðerlerinin normal olmasýnýn karaciðer hasan olmadýðý anlamýna gelmediði unutulmamalýdýr. Kronik HCV enfeksiyonlarýnýn yaklaþýk üçte birinde serum transaminazlarý normal olduðu halde bunlarýn yarýdan fazlasýnda biyopsi ile kronik hepatit saptanýr. Kronik HCV enfeksiyonu oldukça selim seyirli ve yavaþ progresyon gösteren bir hastalýk görünümünü vermektedir. Hepatit D virüsünün (HDV) enfektif olabilmesi için HBV'nin yardýmcý fonksiyonuna ihtiyacý vardýr. Bu nedenle HDV enfeksiyonu bulunan hastalarýn tümünde HBsAg pozitiftir. Delta virüs enfeksiyonunun tanýsýnýn konulmasý için serumda HDV'ye karþý geliþmiþ antikorlarýn saptanmasý gereklidir. Taný biyopsi ile elde edilen hepatosit örneklerinde immünfloresan veya immünperoksidaz yöntemleriyle HDV-RNA saptanmasýyla desteklenir (14). Histoloji: Non-invaziv taný yöntemlerindeki geliþmelere karþýn, karaciðer biyopsisi ile elde edilen dokunun histopatolojik tetkiki, kronik hepatit tanýsý konulmasýnda ve seyrinin takibinde altýn standart olarak yerini korumaktadýr. Kronik hepatitlerde karaciðer biyopsisinin yeri Tablo 3'te belirtilmiþtir. Kronik hepatitte daha önce de belirtildiði gibi hepatosit nekrozu temel histopatolojik tablodur. Bazen buna çeþitli derecelerde fibrozis eþlik etmektedir. Hepatosit nekrozu kýsýtlý bir alanda (spoty) olabileceði gibi geniþ bir alaný da kapsayabilir ve belirli bir alan tümüyle hepatositten yoksun bir hale gelebilir (konfluen nekroz). Vasküler alanlarý (hepato-portal veya portoportal) birleþtiren nekrozlara ise köprüleþme nekrozlarý denmektedir. Bir diðer bahsi geçen nekroz türü de güve yeniði (piecemeal) nekrozudur. Kronik hepatitlerin aðýrlýðýnýn deðerlendirmede kullanýlan Knodell'in histolojik aktivite indeksi (HAI) ile ilgili bilgiler Tablo 4'te özetlenmiþtir (15). Desmet ve arkadaþlarýnýn yaptýðý çalýþmada, Knodell'in tanýmladýðý HAI kullanýlarak, nekroinflamatuvar proçesin aðýrlýðý derecelendirme (grading), fibrozun aðýrlýðý ise evrelendirme (staging) kapsamýnda deðerlendirilmiþtir (9). Diðer bir deyiþle HAI'nin l, 2 ve 3. komponentleri derecelendirme, 4. komponenti ise evrelendirme adý altýnda ayrý olarak ele alýnmýþtýr. Eski sýnýflamaya göre kronik persistan hepatit, kronik lobüler hepatit ve kronik aktif hepatit temel olarak evrelendirmeye deðil,
38 derecelendirme sistemine dayanmaktadýr. 0-18 arasýnda deðiþen nekroinflamatuar skorlamanýn düþük puanlarý eski terminolojiye göre kronik persistan, kronik lobüler hepatite karþýlýk gelirken, daha ileri puanlar kronik aktif hepatiti göstermektedir. Histolojik derecelendirme, bazen klinik ve biyokimyasal deðerlendirmelerle iyi bir korelasyon gösterirken, bazen de bu korelasyon görülmeyebilir. Kronik hepatitin evresi hastalýðýn seyrini belirler. Hepatosit nekrozu döneminde kendiliðinden ya da tedavi ile gerileme söz konusu olabilir. Ancak fibrozis geliþtiðinde artýk geriye dönüþ söz konusu deðildir ve bu grup tedaviden yarar görmez (16-18). Karaciðer biyopsisinde etyolojiye yönelik bilgiler de elde edilebilir. Örneðin hepatositte HBsAg'nin gösterilmesi HBV enfeksiyonunun, HBcAg bulunmasý ise aktif replikasyonun bulunduðunun bir göstergesidir (19). Portal hipertansiyon PHT genellikle portal kan akýmýnýn, akým seyri boyunca herhangi bir yerde obstrüksiyona uðramasýný takiben geliþir. Siroz sinüzoidal düzeyde týkanýklýða yol açarak PHT geliþimine neden olur. Portal ven ve hepatik arterden gelen kan miktarý birbirini dengeler. Birinde akým azaldýðýnda diðer damardaki akým artar. Böylece karaciðere gelen kan miktarý sabit tutulmaya çalýþýlýr. Portal vendeki kanýn bir özelliði de oksijen konsantrasyonunun diðer venlere göre daha fazla olmasýdýr. Portal ven sistemi ile diðer venöz sistemler arasýnda birçok noktada anastomozlar mevcuttur (20-22). Bu anastomozlar normalde kaný portal sisteme doðru taþýrlar. PHT geliþtiðinde sistem içindeki kan bu kollateral yapýlar aracýlýðý ile kaval sisteme ulaþýr. Bu mekanizma portal basýncý azaltmaya ve portal sirkülasyonun devamýna yardýmcý olurken, PHT'nin en önemli klinik bulgularýndan olan varislerin de oluþumuna neden olur. Bu portosistemik venöz kollateraller beþ ana bölgede oluþur: 1) Gastroözofagiyal; koroner ve kýsa gastrik venler ile sistemik özofagiyal venler arasýnda 2) Paraumblikal; falsiform ligamentte seyrederek sol portal ven ile umblikus yakýnýnda sistemik epigastrik venler arasýnda 3) Splenorenal ve gastrorenal; splenik, koroner ve kýsa gastrik venler ile sol adrenal ve renal venler arasýnda 4) Ýntestinal; inen kolon, çýkan kolon, duedonum, pankreas ve karaciðer ile renal, frenik ve lumbar venler arasýnda 5) Hemoroidal; portal sistemin superior hemoroidal veniyle kaval sistemin orta ve alt hemoroidal venleri arasýnda. En önemlileri özofagus varisleri oluþmasýna yol açan sol gastrik, posterior gastrik ve kýsa gastrik venden azigos ve hemiazigos sistemine drene olan kanallardýr. Portal Hipertansiyonun Fizyopatolojisi: Diðer vasküler yapýlarda olduðu gibi portal vendeki basýnç da vasküler direnç ve portal kan akýmýna baðlýdýr. Bu eþitlik aþaðýdaki Ohm formülü ile gösterilir. P = Q.R P = Portal basýnç Q = Portal kan akýmý R = Vasküler direnç Portal sistemdeki vasküler direnç portal ven direnci, hepatik venöz yatak direnci ve kollateral vasküler yataktaki direncin toplamýna eþittir. Bu genel tanýmlamalardan da anlaþýlacaðý gibi PHT vasküler direnç ve kan akýmýndan birinde ya da ikisinde birden görülen artýþ nedeni ile oluþur. Ancak yataktaki direncin artýþý kan akýmýndaki artýþtan daha önemli bir rol oynamaktadýr (23). Vasküler Direnç Artýþý: Portal/Kollateral Vasküler Direnç Artýþý: Normal koþullarda vena portanýn vasküler direnç üzerindeki katkýsý oldukça az olup direnç daha çok hepatik mikrosirkülasyon düzeyinde ortaya çýkmaktadýr. PHT'de geliþmiþ olan kollaterallerin, akýma oranla küçük çapta olmalarý, uzun ve kývrýmlý yapýlarý, kollateral portal vasküler direncin artmasýna sebep olur. Bunun dýþýnda, bazý PHT tiplerinde, prehepatik (portal ven trombüsü, splenik ven trombüsü) veya posthepatik (hepatik venlerin trombüsü) alanda belirgin bir portal vasküler direnç artýþý gösterilebilir. Hepatik Vasküler Direnç: Ýntrahepatik vasküler direncin oluþumunda lobül yapýsýndaki bozulmanýn yaný sýra, terminal portal ven dallarý, sinüzoidler ve hepatik venüller düzeyinde, rejenerasyon nodülleri, artan bað dokusu ve iltihabi infiltrasyondan kaynaklanan bazý yapýsal deðiþiklikler rol oynamaktadýr (24). Bu yapýsal deðiþiklikler, presinüzoidal alanda portal aralýkta bað dokusu artýþý, iltihabi infiltrasyon veya granülomatöz lezyonlar; sinüzoidler düzeyinde Disse mesafesinde kollajen birikimi, sinüzoid porlarýnýn daralmasý veya kapanmasý (sinüzoidlerin kapillerizasyonu) ve hepatosit volümünde artýþ, postsinüzoidal ise terminal hepatik venül çevresinde bað dokusu artýþý þeklindeki lezyonlardýr. Portal Venöz Akým Artýþý: Dalaðýn PHT dýþý bir nedenle büyümesi, splenik veya mezenterik arteriovenöz fistül gibi anomalilerde portal venöz sisteme giren kan akýmý belirgin þekilde artmýþ olabilir. Sebebi ne olursa olsun, PHT'li hastalarda, portal venöz akýmýn artmýþ olduðu saptanmaktadýr (25). Bu bulgu özellikle PHT'nin geç dönemlerinde daha belirgindir. Portal venöz akýmdaki artýþ, periferik arteriyel vazodilatasyon ve plazma volüm artýþý gibi nedenlerden kaynaklanýr. Portal venöz akým artýþý ile ifade edilen sadece portal venden geçen kan akýmý deðil, geliþmiþ olan tüm kollaterallerle birlikte taþýnan kan akýmýdýr. Plazma hacim artýþý, sirozun geç evrelerinde oldukça sabit bir bulgudur. Varis oluþumu ve kanamalar üzerine etkisi oldukça sýnýrlýyken asit oluþumu üzerine olan etkisi oldukça kuvvetlidir (26).
39 Portal Hipertansiyonun Sýnýflandýrýlmasý: PHT sýnýflandýrýlmasýnda temel alýnan konu vasküler direncin lokalizasyonudur. Splenoportal venografi veya visseral anjiyografi obstrüksiyonun ve kollateral dolaþýmýn yerini belirler. Karaciðer biyopsisi týkanmanýn lokalizasyon ve sebebinin belirlenmesinde yardýmcý olur. Bu teknikler kullanýlarak PHT, Tablo 5'deki gibi sýnýflandýrýlabilir. Ekstrahepatik presinüzoidal PHT'de obstrüksiyon portal ven trasesinin herhangi bir yerinde olabilir. Portal Hipertansiyonda Taný Klinik Bulgular: Klinik deðerlendirme, PHT'nin tanýsýnda en kolay ve eski yoldur. Sebebi ne olursa olsun PHT'nin tüm formlarý özofagial varislere baðlý semptomlar ve hipersplenizmle birlikte olan ya da olmayan splenomegali ile karakterizedir (11). Portal ven trombozunda karaciðer normal olduðu için asit ya da sarýlýk genellikle görülmez. Sirozlu hastalarda ise asit ve hepatik yetmezliðe ait diðer bulgular (ensefalopati, spider anjiomalar, palmar eritem, jinekomasti) sýklýkla bir aradadýr. Hepatik venlerin oklüzyonu söz konusu olduðunda hemen her zaman asit ve deðiþik derecede yetmezliðe ait bulgulara rastlamak mümkündür. Klinik bulgular PHT'nin altýnda yatan nedenin belirlenmesinde önemli ipuçlarý verir. Portosistemik kollateral geliþmesi, PHT'nin majör komplikasyonlarýndandýr. Ýntrahepatik PHT'de portal venin sol dalýndan bir miktar kan paraumblikal venlerden umblikusa, oradan da kaval sisteme ulaþýr. Ekstrahepatik PHT'de ise dilate venler karnýn sol tarafýnda belirginleþir. Umblikustan baþlayarak perifere doðru yayýlým gösteren venler kaput meduza denen bir görünüm oluþturur. Laboratuvar Bulgularý: PHT'de laboratuvar incelemeleri basýnç ölçümleri ve akým ölçümleri ile sýnýrlýdýr. Biyokimyasal testler, serolojik testler ve karaciðer biyopsisi PHT'ye yol açan hastalýðýn etyolojisi ve aðýrlýðý hakkýnda fikir verebilir. Portal ven basýncýnýn ölçülmesi PHT'nin varlýðý ve derecesinin direkt deðerlendirilmesinde en uygun yöntemdir (27). Doðrudan ölçüm, ancak cerrahi giriþimler sýrasýnda veya transhepatik portal ven kateterizasyonu yoluyla yapýlabilir. Buna karþýlýk, daha kolay yapýlabilen bazý dolaylý ölçümler de PHT'nin varlýðý ve tipi hakkýnda deðerli bilgiler saðlayabilir. Günlük klinik uygulamalarda PHT'nin tanýsý için basýnç ölçümü yapýlmasý zorunlu olmayýp, bunlar daha çok çeþitli klinik araþtýrmalar için kullanýlmaktadýr. Portal venöz sisteme iliþkin çeþitli noktalarda yapýlan ölçümlerin, PHT'nin tiplerine göre farklý deðerleri yansýtacaðý unutulmamalýdýr. Tablo 6'da portal sistem basýnçlarý ve PHT nedenine göre bu basýnçlardaki deðiþimler gösterilmiþtir. Portal ven kan akýmý, varis içi kan akýmý veya azigos ven akýmýnýn ölçülmesinde kullanýlan birçok yöntem bulunmaktadýr. Klirens tekniði, indikatör dilüsyon tekniði, farmakokinetik yöntemler, inert gaz tekniði bu maksatla kullanýlabilen laboratuvar yöntemleridir. Bu incelemelere de günlük uygulamalardan çok, klinik araþtýrmalarda ihtiyaç duyulmaktadýr. Endoskopi olanaðýnýn bulunmadýðý yerlerde baryumlu özofagus pasaj grafisi kullanýlabilir. Bazen endoskopik olarak gösterilmesi güç olan fundus varislerinin gösterilmesinde de yararlý olabilir. Varislerin küçük olduðu hastalarda duyarlýlýðý azalýr. Endoskopik inceleme özofagus varisleri için en önemli ve güvenilir taný yöntemidir. Aktif kanama sýrasýnda yapýlabilmesi önemli bir üstünlüðüdür. Varis büyüklüklerinin yaný sýra kanama risklerinin de tespit edilebilir olmasý klinisyene büyük yarar saðlar (28). Kaynaklar 1. Fauerholdt L, Schlichting P, Christensen E, et al. Conversion of micronoduler cirrhosis into macronodular cirrhosis. Hepatology 1983; 3: 928-31. 2. Brown J, Dourakis S, Karayiannis P, et al. Seroprevalence of hepatitis C virus nucleocapsid antibodies in patient with cryptogenic chronic liver disease. Hepatology 1992; 15: 175-9. 3. Esteban J, Gomez J, Martel M, et al. Hepatitis C. In: Viral Hepatitis, Wilson RA eds, New York. 1997; 147-216. 4. D'Amico G, Morabito A, Pagliaro L, et al. Survival and prognostic indicators in compansated and decompansated cirrhosis. Dig Dis Sci 1986; 31: 468-75. 5. Christensen E, Schlichting P, Anderson PK, et al. Updating prognosis and therapeutic evaluation in cirrhosis with Cox's multiple regression model for timedependent variables. Scand J Gastroenterol 1986; 21: 163-74. 6. Scheuer PJ, Lefkowich JH. Liver Biopsy interpretation, 5th ed. London: WB Saunders, 1994; 135. 7. Propst A, Propst T, Zangerl G, Ofner D, Judmaier G, Vogel W. Prognosis and life expectancy in chronic liver disease. Dig Dis Sci 1995; 40:1805-15. 8. Hoofnagie JE, Alter HJ. Chronic viral hepatitis. In: Vyas GN, Dienstag JL, Hoofhagie JH, eds. Viral Hepatitis and Liver Disease. New York, Grune and Stratton, 1984; 97-113. 9. Desmet VJ, Gerber M, Hoofhagie JH, et al. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging. Hepatology 1994; 19: 1513-20. 10. Czaja AJ. Chronic active hepatitis: the challenge a new nomenclature. Ann intern Med 1993; 119: 510-7. 11. Sherlock S, Dooley J: Chronic Hepatitis, Disease of the Liver and Biliary System, 10th edition, London, The Blackwell Science, 1997: 303-335. 12. Naito M, Hayashi N, Hagiwara H, et al. Serum hepatitis C virus RNA quantity and histological features of hepatitis C virus carriers with persistently ALT levels. Hepatology 1994; 19: 871-5.
40 13. Prieto M, Olaso V, Verdu C, et al. Does the healthy hepatitis C virus carrier state really exist? An analysis using polymerase chain reaction. Hepatology 1995; 22:413-7. 14. Wu J-C, Chen T-Z, Huang Y-S, et al. Natural history of hepatitis D viral superinfection: significance of vermeil detected by polymerase chain reaction. Gastroenterology 1995; 108:796-802. 15. Knodell RG, Ishak KG, Black WC, et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology 1981; l: 431-5. 16. Lau DT, Everhart J, Kleiner DE, et al. Long-term follow-up of patients with chronic hepatitis B treated with interferon alfa. Gastroenterology 1997; 113: 1660-7. 17. Niederau C, Heintges T, Lange S, et al. Long-term follow-up of HBeAg positive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1996; 334: 1422-7. 18. Perillo RP. Chronic hepatitis B: problem patients (including patients with decompensated disease). J Hepatol 1995; 22 ( suppl. l): 45-9. 19. Krawitt EL: Chronic Hepatitis, Principles and Practice of infectious Diseases, 4th edition ( Eds: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R), Churchill- Livingstone; 1995: 1153-59. 20. Kitano S, Terblanche J, Kahn D, et al. Venous anatomy of the lower oesophagus in portal hypertension: practical implications. Br J Surg. 1986 Jul;73(7):525-31. 21. Park JH, Cha SH, Han JK, et al. Intrahepatic portosystemic venous shunt. AJR Am J Roentgenol. 1990; 155: 527-8. 22. McIndoe AH. Vascular lesions of portal cirrhosis. Arch Pathol Lab Med 1928; 5: 23-40. 23. Bosch J, Navasa M, Garcia-Pagan JC. Portal hypertension. Med Clin North Am 1989;73: 931-53. 24. Shibayama Y, Nakata K: Localization of increased hepatic vascular resistance in liver cirrhosis. Hepatology 1985; 5: 643-8. 25. Vorobiof J, Bredfelt J, Grossmann RJ: Hyperdynamic circulation in a portal hypertensive rat model: A primary factor for maintenance of chronic portal hypertension. Am J Physiol 1983; 244 (Gastrointest. Liver Physiol 17): G52-7. 26. Kravetz D, Arderiu MT, Bosch J, et al. Increased plasma volume in two models of portal hypertension in the rat: Cirrhosis of the liver and partial portal vein ligation. Rev Esp Fisiol 1987; 43: 179-83. 27. Bosch J, Mastai R, Kravetz D, et al. Hemodynamic evaluation of the patients with portal hypertension. Semen Liver Dis 1986; 6: 309-17. 28. North Italian Endoscopic Club for study and treatment of esophageal varices. Prediction of the first variceal haemorrhage in patients with cirrhosis of the liver and esophageal varices. A prospective muiticentre study. N Engi J Med 1988 13; 319:983-9.