Türk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon Dergisi/Office Journal of the Turkish Nephrology, Association 1998; 3:121-128 KRONİK BÖBREK YETMEZLİĞİ HASTALARINDA ERİTROPOİETİN VE DEMİR TEDAVİSİ: İZMİR İLİ KONSENSÜS RAPORU* ERYTROPOIETIN AND IRON TREATMENTS IN PATIENTS WITH CHRONIC RENAL FAILURE A CONSENSUS REPORT Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Erişkin ve Pediatrik Nefroloji Bilim Dallan Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Erişkin ve Pediatrik Nefroloji Bilim Dalları SSK Tepecik Eğitim Hastanesi - Diyaliz Ünitesi SSK Bozyaka Eğitim Hastanesi - Diyaliz Ünitesi Başkent Üniversitesi İzmir Zübeyde Hanım Hastanesi Celal Bayar Üniversitesi Erişkin Nefroloji Bilim Dalı ÖZET Kullanımında ekonomik faktörler nedeniyle kısıtlama yapılabilecek ilaçlardan biri de eritropoietin'dir ( r-huepo ). Yüksek ekonomik maliyetler nedeniyle r-huepo en iyi etkiyi sağlayacak en uygun dozda ve en uygun şekilde kullanılmalıdır. r-huepo'nun etkisini azaltabilecek faktörler iyi bilinmeli ve gerekli müdahaleler yapılmalıdır. Bunlar arasında en önemlisi demir eksikliğidir. 1996yılından itibaren İzmir 'de başta Dokuz Eylül ve Ege Üniversiteleri olmak üzere erişkin ve pediatrik nefroloji ünitelerinin olduğu ve diyaliz tedavisi uygulanan merkezlerle birlikte 3 ayda bir nefroloji toplantıları düzenlenmektedir. Haziran 1998 tarihinde düzenlenen toplantıda ise kronik böbrek yetmezliği hastalarında r-huepo ve demir kullanımı tartışılmış ve aşağıda belirtilen konular hakkında fikir birliğine varılmıştır. Bu makalede ilgili konsensüs raporu sunulacaktır. SUMMARY One of the drugs which is restricted in clinical use because of economical factors is erythropoietin ( r-huepo). Because of high costs, r-huepo should be given by correct dosage and best route to provide maximum effect. Resistance to r-huepo should be known well and required investigations and managements must be done. The most important factor of resistance to r-huepo is iron deficiency. Since 1996 nephrology meetings which are especially sponsored by Dokuz Eylül and Ege University Hospitals and the other city hospitals where dialysis therapy are given have been performed every 3 months in Izmir. In the last meeting in June 1998 r- HuEpo and iron treatments in chronic renal failure patients were discussed and a consensus report was written. In this lecture, the consensus report will be presented. Key Words: Erythropoietin, iron, chronic renal failure Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) hastalarında görülen medikal problemlerden biri de anemidir. Çünkü anemi sonucunda oksijen utilizasyonunda azalma, kardiyak dilatasyon, sol ventrikül hipertrofısi, kapiller deri perfüzyonunda ve pulmoner difüzyonda azalma ayrıca kognitif fonksiyonlarda, nokturnal penil tümesansta ve immun yanıtta bozulma gözlenir. Hastaların yaşam kalitesi bozulur (1,2). Üremik toksinlere bağlı kemik iliği inhibisyonu, gizli kan kayıpları, hemoliz, alüminyum toksisitesi ve demir eksikliği gibi anemi yapabilen etkenlere rağmen böbrek yetmezliğinde aneminin en önemli nedeni eritropoietin'in ( Epo ) sentezinin azalmasıdır ( 3,4,5 ). Rekombinant teknoloji ile üretilen insan eritropoietini ( r-huepo ), KBY anemisinin tedavisinde temel ilaçtır. Çoğu diyaliz hastalarında doz ile orantılı olacak şekilde hemoglobin ( Hb ) ve hematokrit ( Hct) konsantrasyonlarında artma olur. r-huepo tedavisi ile halsizlikte azalma, iş yapma kapasitesinde ve egzersiz toleransında artma; psikoseksüel fonksiyonlar, immünolojik tabloda ve nutrisyonel durumda iyileşme görülür. r-huepo tedavisiyle sol ventrikül hipertrofısinde azalma ile uzun dönemde yaşam süresinde önemli iyileşmeler gözlenmiştir. Koroner arter * Bu metin, konsensüs görüşmelerine Dr. Caner Çavdar ve Dr. Ali Çelik tarafından hazırlanarak sunulmuş ve tartışmaya açılmıştır. 121
hastalığı olanlarda aneminin düzeltilmesiyle angina pektoris sıklığı azalır. Kan transfüzyonlanmn sayısının azalmasıyla kan yoluyla bulaşan hastalıklar ve demir yüklenmesi KBY hastalarında artık daha az görülmektedir (5,6). r-huepo tedavisi sırasında bazı yan etkiler görülebilir. Bunlar arasında influenza benzeri tablo, hipertansiyon, sentetik arteriovenöz fıstüllerde stenoz ve epileptik deşarjlar en önemlileridir ( 5, 7, 8, 9, 10 ). Kullanımında yan etkilerinden ziyade ekonomik faktörler nedeniyle kısıtlama yapılabilecek ilaçlardan biri de r-huepo'dur. Yüksek ekonomik maliyetler nedeniyle r-huepo en iyi etkiyi sağlayacak mümkün olan en düşük dozda ve en uygun şekilde kullanılmalıdır. r-huepo'nun etkisini azaltabilecek faktörler iyi bilinmeli ve gerekli müdahaleler yapılmalıdır. Bunlar arasında en önemlisi demir eksikliğidir. 1996 yılından itibaren İzmir'de başta Dokuz Eylül ve Ege Üniversiteleri olmak üzere erişkin ve pediatrik nefroloji ünitelerinin olduğu ve diyaliz tedavisi uygulanan merkezlerle birlikte 3 ayda bir nefroloji toplantıları düzenlenmektedir. Haziran 1998 tarihinde düzenlenen toplantıda ise KBY hastalarında r-huepo ve demir kullanımı tartışılmış ve aşağıda belirtilen konular hakkında fikir birliğine varılmıştır. 1- KBY ve anemi KBY'de klasik olarak normokrom normositer ( NN ) anemi görülür. KBY'de aneminin en önemli nedeni Epo'nun yetersiz sentezi ve eritrosit yarı ömründeki kısalmadır. Üremiye bağlı trombosit fonksiyon bozukluğu, eroziv gastrit, ülser ve malignansi nedeniyle gastrointestinal sistem ( GIS ) kanamaları görülebilir. GIS kanaması gibi demir eksikliğine yol açan neden varsa hipokrom mikrositer ( HM), diyetteki kısıtlamalar sonucu folik asit eksikliği gelişmişse makrositer anemi görülür. Alüminyum içeren fosfor bağlayıcılar ise NN veya HM anemiye yol açarlar. KBY hastalarında üremiye' bağlı immunosupresyon sonucunda infeksiyonlara yatkınlık vardır. İnfeksiyonlar sırasında kemik iliği inhibisyonu daha da ağırlaşabilir. Vaskülitik sendromlarda inflamasyon ve hemoliz sonucunda da anemi görülebilir. Hiperparatiroidiye bağlı kemik iliği fıbrozisi; ayrıca myelodisplazik sendromlar diğer anemi nedenleridir ( 3, 4, 5 ). Anemisi saptanan KBY hastasında aneminin KBY'ye bağlı Epo eksikliği sonucunda oluştuğuna karar vermeden önce bazı temel testler yapılmalıdır. Periferik yayma ile eritrosit morfolojisi değerlendirilir; hemolize bağlı eritrosit fragmantasyonları, makrositoz ve hipokromi aranır ayrıca atipik hücre olup olmadığı araştırılır. Retikülosit sayımı ve laktik dehidrogenaz düzeyi ile hemolitik anemi tetkik edilir. Demir, demir bağlama kapasitesi, transferrin satürasyonu ve ferritin düzeyi ile hastaların demir depoları ve metabolizması hakkında bilgi elde edilir. Demir eksikliği varsa GIS'den demir kaybına yol açabilecek ülser ve malignansi gibi organik hastalıklar mutlaka hatırlanmalıdır. Özellikle malignansi yönünden risk grubunda olan hastalarda GIS, başta gaitada gizli kan ve rektosigmoidoskopi ile mutlaka taranmalıdır. Makrositer anemisi olan hastalarda B12 vitamini ve folik asit eksikliği ekarte edilmelidir. Aile öyküsü olan hastalarda hemoglobinopatiler yönünden hemoglobin elektroforezi de yapılmalıdır. Son olarak anemisi açıklanamayan hastalarda kemik iliği aspirasyonu da yapılarak myelodisplazik sendromlar ve kemik iliğini infıltre eden hastalıklar da araştırılmalıdır. Yapılan tetkikler sonucunda aneminin üremiye bağlı oluştuğuna karar verilen hastalarda r-huepo tedavisine başlanabilir. 2- r-huepo kimlere ve ne zaman uygulanmalıdır: Anemisi olan her KBY hastalarında anemi ile ilgili gerekli testler yapıldıktan sonra uygun olan hastalara r-huepo tedavisi başlanmalıdır (3, 11, 12 ). Semptomu olmayan hastalarda tedaviye Hb 8.0-8.5 g/ dl'nin (Hct % 24) altında olduğunda başlanmalıdır. Anemi nedeniyle kalp yetmezliği ve angina pektoris gibi co - morbid klinik durumlar agreve oluyorsa tedaviye daha önce başlanmalıdır ve gerekirse bu hastalara kan transfüzyonu da yapılmalıdır ( 13, 14 ). Hemodiyaliz (HD), sürekli ayaktan periton diyalizi (SAPD) ve prediyaliz hastalarında r-huepo tedavisine demir durumu tayin edilip demir eksikliği olmadığı saptandıktan sonra başlanmalıdır. Demir eksikliği varsa önce gerekli olan demir miktarı verilmeli eğer buna rağmen anemi devam ederse r-huepo başlanmalıdır. Demir depolan normalse r-huepo yanına idame demir tedavisi de eklenmelidir. Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda da izlemde anemi görülebilir. Anemi demir eksikliği, immunosupresif ilaçlara bağlı kemik iliği inhibisyonu ve kronik allograft rejeksiyonu gibi nedenlerle oluşabilir (15). Bununla birlikte önemli bir neden olmadan ve normal renal fonksiyonlu transplantasyon hastalarında da anemi görülebilir. Bu durumda r-huepo ile tedavi yapılabilir (15-18). 3-Hedef Hemoglobin Düzeyi: Genel olarak hedef Hb düzeyi 10.0-10.5 g /dl (Hct: % 30-34) olarak kabul edilmelidir (5,19,20). Hedef Hb düzeyi için en iyi gösterge hastanın yaşam 122
kalitesi ve çalışma kapasitesidir. Yoğun fiziksel aktivite gösteren genç hastalarda veya kalp hastalığı olanlarda normale yakın değerlere (Hb : 14.0 g / dl - Hct % 40) ulaşılmalıdır. Bu ise yaklaşık % 40 daha fazla r-huepo dozu demektir (19,21,22). Bununla birlikte çoğu hastada ayrıca kalp hastalığı olmayan yaşlılarda ve sedanter hayat yaşıyanlarda yüksek Hb düzeylerine gereksinim yoktur (4). 4- r-huepo Uygulama Yolları: r-huepo intravenöz (I.V), subkutan (S.C), intraperitoneal (I.P) ve intradermal (I.D) olarak kullanılmıştır (19). r-huepo I.V olarak verildiğinde plazmada yaklaşık 15 dk.da pik yapar, yarı ömrü 8 saattir. Yaklaşık 24 saatte basal değere ulaşır. S.C olarak verildiğinde ise plazmada yaklaşık 2. saatte belirir, pik düzeye 18. saatte ulaşır. Yarı ömrü 24-30 saat arasında değişmektedir. Yaklaşık 55 saat süreyle plazma düzeyi basal değerin 2 katı olacak şekilde seyreder ( 5, 23 ). % 15-20 gibi düşük biyoyararlamma ragmen S.C r-huepo, en az I.V kadar etkilidir ve aynı zamanda % 30-50 oranında doz tasarrufu yapılır. Maliyeti daha düşüktür. SAPD ve pre-diyaliz hastaları gibi damar yolu kullanılmayan hastalara kolaylıkla uygulanabilir. Hipertansif hastalarda I.V yoldan S.C yola geçildiğinde kan basıncı daha kolay kontrol altına alınabilir. S.C yolla kullanımda yan etkiler daha az görülür; enjeksiyon yerinde ağrı oluşabilir. Fakat plasebo kontrollü çalışmalarda plasebo ile daha fazla ağrı oluştuğu saptanmıştır. Yukarıdaki nedenlerden dolayı KBY hastalarında r-huepo S.C yolla verilmelidir. S.C yolla ağrı hisseden hastalarda I.V yol tercih edilmelidir. I.P ve I.D yollar genel olarak klinik kullanımda değildir (24-31). 5- r-huepo için Verilmesi Gereken Doz ve Veriliş Sıklığı: a) Başlangıç Dozu ve Veriliş Sıklığı: S.C başlama dozu 75 Ü / kg / haftada olarak tercih edilmelidir. S.C dozu haftada 2-3 kez uygulanacak şekilde bölünmelidir. I.V başlama dozu 150 Ü / kg / haftada olarak tercih edilmelidir. I.V dozu haftada 3 kez uygulanacak şekilde bölünmelidir. r-huepo diyaliz seansı sonunda verilmelidir. Hct değerinde çok hızlı artışın önlenmesi için haftalık doz artışı 1000 Ü olacak şekilde düzenlenmelidir veya 12.5-25 Ü/kg/ haftada artırılmalıdır. Bu total doz haftada 2-3 defaya bölünmelidir. Hct değerinde yavaş bir artış planlandığı için verilen doza yanıt 4-6 hafta sonra tayin edilmelidir. 4-6 hafta içinde Hb değerinde 1 g / dl'den ( Hct: % 3) az artış olursa doz artırımı yapılır. 4 hafta içinde veya daha kısa sürede Hb 1.5 g / dl'den ( Hct : % 5) fazla artış olursa doz yarı yarıya azaltılmalıdır. Başlangıç döneminde Hb değeri 2 haftada bir takip edilmelidir. Hedef Hb değerine ulaşıldıktan ve hasta stabilleştikten sonra ise 4 haftada bir takip edilmelidir (5, 13 ). b- İdame Dozu ve Veriliş Sıklığı: S.C alan hastada hedef Hb değerine ulaştıktan sonra doz % 50 azaltılır. 12.5-25 Ü / kg / haftalık doz artımı veya azaltılması ile hasta izlenir. Haftalık r- HuEpo ihtiyacı 4000 Ü'den az ise bu doz haftada bir kerede verilebilir. I.V alan hastada hedef Hb değerine ulaştıktan sonra doz % 50 azaltılır. Sonra 12.5-25 Ü / kg / haftalık doz artırımı veya azaltılması ile hasta izlenir. Haftalık doz, 3 kerede verilecek şekilde bölünmelidir (13). Hipertansif ansefalopati ve epileptik deşarjlar gibi hayati tehdit eden durum olmadıkça r-huepo kesilmemelidir (32). Bu gibi hastalarda r-huepo tedavisine tekrar başlanacağı zaman daha yüksek dozlara ihtiyaç vardir. 6- Tedaviye Direnç: KBY hastalarının anemisi r-huepo tedavisine % 90-95 oranında yanıt verir. % 5-10 hastada tedaviye yanıt yoktur yada yetersiz yanıt ( direnç ) vardır. r-huepo tedavisine rağmen Hb değerinde hiç artma olmayan hasta grubu Epo'ya yanıtsız olarak adlandırılır. 200 Ü / kg / haftada doz ile 12 haftalık sürede Hb değerinde en az 2 g / dl'lik artışın sağlanamadığı durumda Epo'ya direnç olduğu kabul edilir (5, 33). r-huepo'ya direncin pekçok nedeni vardır. Şekil l'de Epo'ya direncin nedenleri ve teşhise varmak için neler yapılması gerektiği görülmektedir (33-39 ). 7- Demir Kullanımı: KBY'de Epo'ya yanıtsızlığın en sık nedeni demir eksikliğidir. Demir eksikliğinin değişik nedenleri vardır. Diyaliz öncesi dönemde, düşük proteinli diyetle beslenme, fosfat bağlayıcılar ile üremik toksinlerin GIS'den demir emilimini azaltması ve GIS'den gizli kan kayıpları en önemli nedenlerdir (35, 40). Hasta HD'e başladığında bunlara ek olarak iğne girişim yerlerinden kanama, diyalizerden kan kaybı, laboratuvar testleri için sık sık kan alımı gibi nedenlerle demir ihtiyacı daha da artarak demir eksikliği belirginleşir. Hastalara Epo başlandığında ise demir kullanımı çok hızlı olacağından, mevcut demir eksikliği daha belirgin hale gelmektedir. 123
(CRP:C-Reaktif Protein, GGK:Gaytada Gizli Kan, RBC:Eritrosit, PTH:Paratiroid Hormon, Al.:Aliminyum, K.İ:Kemik iliği, DFO:Desferrioksamin, G6PD:Glikoz 6 Fosfat Dehidrogenaz ANCAıAntinötrofilik Sitoplazmik Antikor, RF:Romatoid Faktör, PPD:Tüberkülin Testi AKC:Akciğer, USG:Ultrasonografi, CT: Bilgisayarlı tomografi, EKO:Ekokardiyografı KAB: Kültür Antibiyogram) 124
Bazı hastalarda peroral (P.O) demir kullanılmasına rağmen istenilen demir düzeyi elde edilemez ve intravenöz (I.V.) demir tedavisine gereksinim duyulabilir (41-44). a- Demir eksikliği tanısında kullanılan testler: Demir eksikliği tanısında kullanılan belli başlı testleri şöyle sıralayabiliriz; 1. Serum demiri 2. Serum demir bağlama kapasitesi ( SDBK = Serum transferrin x 1.25 ) 3. Transferrin saturasyonu ( T S = Serum demiri / SDBKx 100) 4. Serum ferritini 5. Kemik iliği aspirasyonunda demir depolarının tayini (Prusya mavisi ile ) 6. Hipokrom eritrosit yüzdesi ( Periferik yayma veya Counter ile) 7. Eritrosit ferritin düzeyi 8. Eritrosit çinko protoporfirin ve serbest eritrosit protoporfırin düzeyi 9. Transferrin reseptör düzeyi Ancak bu pek çok teste karşın, günümüzde tanıda hala tartışmasız olarak en sık kullanılan testler serum ferritin düzeyi, transferrin saturasyonu ve hipokrom eritrosit yüzdesidir ( 19, 33, 35, 40, 42-45 ). Diğer testlerin kullanımı ile ilgili tartışmalar halen sürdüğü için ve rutin kullanımda pratik olmadıklarından burada bahsedilmeyecektirler. Ferritin, retiküloendotelyal sistemde sentezlenir ve buradan plazmaya salınır. Ferritin, depo demirinin iyi bir göstergesidir. Genellikle kemik iliği yaymalarında Prusya mavisi ile saptanan demir depolan ile serum ferritini arasında pozitif bir korelasyon vardır (39,45-48). Transferrin ise hücreler arasında demir taşıyan bir proteindir. T.S, ölçüm anında plazmadaki kullanılabilir (fonksiyonel) demir oranını gösterir. Bu nedenle T.S, sadece demir eksikliğinin bir göstergesi değil, aynı zamanda demir depolarından eritropoez için ne kadar demir sunulduğunun bir göstergesidir (45-49 ) b- Böbrek yetmezliğinde hedef demir düzeyleri ne olmalıdır? KBY' de demir eksikliği tanısını koymak çok kolay değildir. Bu hastalarda serum ferritin ve T.S değerlerinin normal düzeyleri sağlıklı bireylerden farklıdır. Serum ferritin düzeyleri sağlıklı bireylerde, kadınlar için 10-200 ng/ml, erkekler için 30-300 ng / mi olup, T.S ise % 20 - % 50 arasında kabul edilmektedir. KBY hastalarında ise serum ferritin düzeyi < 100 ng / mi ve T.S < % 20 olduğunda mutlak (absolute) demir eksikliği vardır. Tanıda güçlük oluşturan ve relatif (fonksiyonel) demir eksikliği olarak tanımlanan tabloda ise serum ferritin düzeyi normal veya yüksek iken T.S < % 20 ve hipokrom eritrosit oranı > % 10'dur (45-50). r-huepo tedavisinden optimal yanıt elde edebilmek için mutlak ve relatif demir eksikliğinde demir tedavisi endikasyonu vardır buna karşın serum ferritin düzeyi > 500 ng / mi ve T.S > % 50 ise demir yüklenmesi (hemokromatozis) riski nedeniyle demir tedavisi verilmemelidir (39). Demir tedavisi ile ilgili bu bilgiler Tablo l'de özetlenmiştir. Tablo 1: KBY hastalarında demir eksikliğinin ayırıcı tanısında kullanılan testler Optimal değerler Mutlak demir eksikliği Relatif demir eksikliği Demir fazlalığı Hipokrom eritrosit oranı (%) <%5 > % 10 > % 10 Transferrin saturasyonu (%) > % 20 < % 20 < % 20 > % 30-50 Serum ferritin düzeyi (ng/ml) 100-300 < 100 > 100 > 500-600 c- KBY hastalarinda demir hangi yolla verilmelidir?: Eschbach ve arkadaşları Epo tedavisi uygulanan hastaların % 43'ünde, Tsoberiles ve arkadaşları ise hastaların % 90'ında demir eksikliği geliştiğini bildirmişlerdir (39). Epo kullanımı sırasında ve özellikle aneminin düzelme döneminde büyük miktarlarda (500-1000 mg) elementel demire ihtiyaç vardır. Bunu P.O yolla karşılamak ise oldukça güçtür. Çünkü GIS'den günlük maksimum demir emilimi 25 mg olup, bunu sağlayabilmek için 125 mg elementel demir alınması yani hastaya günde 2 x 200 mg ferrum sülfat verilmesi gerekmektedir. Alınması gereken bu dozlarda, hastaların yaklaşık % 30'unda diyare veya konstipasyon şeklinde GIS yakınmaları ortaya çıkmakta ve bir kısım hastadaki tedaviye uyumsuzluk da göz önüne alındığında P.O demir tedavisinin başarı oranı oldukça düşmektedir (39,45,51). Hatta bazı araştırmacılar pekçok HD hastasında I.V demir tedavisi ile r-huepo kullanmaksızm Hct değerinin % 30'un üzerine çıktığını, I.V demir tedavisinin GIS intoleransını ortadan kaldırdığı gibi r-huepo dozajında ve maliyetinde % 27-33 oranında azalma sağladığını belirtmektedir. Bu nedenlerden dolayı HD hastalarında eğer allerji 125
öyküsü yoksa I.V demir tedavisi tercih edilmelidir. Fakat SAPD ve pre-diyaliz dönemdeki KBY hastalarında ise önce P.O demir tedavisi denenmeli, eğer başarılı olunamazsa I.V demir tedavisine geçilmelidir (39,41, 49-58). d- Demir ne şekilde ve hangi dozda verilmelidir?: I.V demir; demir-sorbitol-sitrat kompleksi, polimaltoz-demir hidroksit, demir dekstran, demir glukonat ve demir sükroz (sakkarat) şeklinde bulunmaktadır; ancak ülkemizde demir sükroz (5 ml.de 100 mg demir sükroz) kullanıma sunulmuştur. Hangi preparat verilecekse önce 25 mg ile duyarlılık testi yapılmalıdır. Test sırasında 25 mg demir 100 mi % 0.9 NaCl içine konulup, diyalizin son 60 dakikasi içinde venöz uçtan 30-60 dk'da gidecek şekilde verilir. Hastada allerjik reaksiyonlar genellikle ilk dozda oluştuğu için, diğer günlerde teste gerek yoktur. Test dozundan sonraki dozlar demir sükrozda I.V puse şeklinde veya % 0.9 NaCl 100 mi içinde infüzyon şeklinde verilebilirken, demir dekstranda bütün dozlar infüzyon şeklinde verilmelidir. I.V demir tedavisine başlamadan önce Hb düzeyine göre demir açığı hesaplanır: (Eksik Hb) x 150 mg + 500 mg. Demir açığı her HD seansı sonunda 100 mg olacak şekilde I.V yolla demir verilerek tamamlanır (51-60). Demir depoları doldurulup buna rağmen anemisi devam eden ve bu nedenle r-huepo tedavisine başlanan hastalara da demir kullanımının hızlanması nedeniyle mutlaka idame demir tedavisi de verilmelidir. Pre-diyaliz ve SAPD hastalarında ise P.O demir ile yeterli demir desteği sağlanabilir. P.O demir dozu günde 65-200 mg elementel demir içerecek şekilde olmalıdır. Örneğin 200 mg ferrum sülfat tablet 66 mg elementel demir içermektedir. Eğer P.O demirle demir depoları doldurulamazsa, hesaplanan demir açığı test dozu sonrası bir kerede I.V yolla hastaya verilir, daha sonra P.O tedavi ile devam edilebilir ( 38 ). e- İdame demir tedavisi: HD hastalarında yıllık demir ihtiyacı 0.5-3 g, ortalama 1.5 g olarak kabul edilmektedir. Bu miktarı HD hastalarında, her diyalizde 10-20 mg I.V vermek uygun ve fizyolojiktir ( 50, 61 ). f- Demir tedavisinin izlenmesi: Demir tedavisi serum ferritin düzeyi, T.S ve hipokrom eritrosit yüzdesi ile takip edilir. Tedaviye başladıktan sonra hedef Hb düzeyine ulaşana kadar ölçümler her ay yapılır; hedef düzeylere ulaştıktan sonra, ölçümler en az 3 ay aralarla yapılmalıdır ve bu ölçümlerden en az 1 hafta önce demir tedavisi kesilmelidir. 8- Eritropoietin ve demir tedavisinde özet olarak genel prensipler: 1. Anemisi olan KBY hastalarında anemi ile ilgili testler yapıldıktan sonra uygun olan hastalara demir ve r-huepo tedavisi başlanmalıdır. 2. Semptomu olmayan hastalarda r-huepo tedavisine Hb 8.0-8.5 g/dl ( Hct % 24 ) ve altında olduğunda başlanmalıdır. Anemi nedeniyle kalp yetmezliği ve angina pektoris gibi co-morbid klinik durumlar agreve oluyorsa tedaviye daha erken başlanmalıdır. 3. r-huepo tedavisi öncesi hastaların serum ferritin düzeyi, T. S ve hipokrom eritrosit yüzdesi ile demir durumu tayin edilmelidir. 4. Serum ferritin düzeyi < 100 ng/ml, T.S < %20 veya hipokrom eritrosit yüzdesi > 10 ise r-huepo tedavisinden önce demir replasmanı yapılmalıdır. 5. Demir depolarının doldurulması için HD hastalarında I.V yol tercih edilmelidir. Verilmesi gereken demir dozu ( Hb eksiği ) x 150 + 500 mg olarak hesaplanır. 25 mg demirin 30-60 dk. infüzyonuyla yapılan bir kez test dozundan sonra her HD seansı sonunda 100 mg I.V olacak şekilde verilir. SAPD ve pre-diyaliz hastalarında ise günde 65-200 mg elementel demir içerecek şekilde P.O yolla destek sağlanır. Eğer P.O yolla demir depoları doldurulmazsa I.V yol tercih edilir. 6. Genel olarak KBY hastalarında hedef Hb düzeyi 10.0-10.5 g/dl ( Hct % 30-34 ) dir. Yoğun fiziksel aktivite gösteren genç hastalarda veya koroner arter hastalığı olanlarda daha yüksek değerlere ihtiyaç vardır. Bu değerler hastaya göre tayin edilmelidir. Benzer şekilde sedanter hayat yaşayan hastalarda ise daha düşük değerler yeterli olabilir. 7. Demir depolarının doldurulmasına rağmen veya demir depolan normal olup hedef Hb düzeyine ulaşılamayan hastalara r-huepo başlanır. 8. r-huepo 75Ü/kg/haftada (3x2000Ü) S.C olarak ve HD seansı sonunda tercih edilmelidir. S.C dozu haftada 2-3 kez uygulanacak şekilde bölünmelidir. 9. Hct değerinde yavaş bir artış planlandığı için verilen doza yanıt 4-6 hafta sonra tayin edilmelidir. 4-6 hafta içinde Hb değerinde 1 g/dl'den ( Hct %3 ) az artış olursa doz artırımı yapılır. 4 hafta içinde veya daha kısa sürede Hb 1.5 g/dl'den (Hct % 5) fazla 126
artış olursa doz yarı yarıya azaltılmalıdır. Bu nedenle başlangıç döneminde Hb 2 haftada bir takip edilmelidir. Hedef Hb değerine ulaştıktan ve hasta stabilleştikten sonra ise Hb 4 haftada bir takip edilmelidir. 10. Hct değerinde çok hızlı artışın önlenmesi için haftalık doz artışı 1000Ü olacak şekilde düzenlenmelidir veya 12.5-25 Ü / kg / haftada artırılmalıdır. 11. Hedef Hb düzeyine ulaştıktan sonra r-huepo dozu % 50 azaltılır (3 x 1000Ü). Haftalık r-huepo ihtiyacı 4000Ü'den az ise bu doz haftada 1 defada S.C verilebilir. 12. İdame r-huepo tedavisi sırasında haftalık doz 12.5-25 Ü /kg/haftada olacak şekilde artırılıp azaltılabilir. 13. Demir depoları normal olan hastalarda r-huepo tedavisi sırasında demir eksikliği gelişebilir. Bu nedenle idame demir tedavisi unutulmamalıdır. HD hastalarında her HD seansı sonunda 10-20 mg I.V demir; SAPD ve pre-diyaliz hastalarında ise 65-200 mg / gün elementel demir P.O yolla kullanılmalıdır. 14. Serum ferritin düzeyi > 500-600 ng/ml ve T.S > % 30-50 ise demir desteği yapılmamalıdır. 15. r-huepo tedavisi sırasında başlangıç döneminde Hb 2 haftada bir takip edilmelidir. Hedef Hb değerine ulaştıktan ve hasta stabilleştikten sonra ise 4 haftada bir takip edilmelidir. Serum ferritin düzeyi, T.S ve hipokrom eritrosit yüzdesine başlangıçta ayda bir, daha sonra 3 ayda bir bakılmalıdır. 16.200Ü/kg/haftada r-huepo tedavisine yanıt alınamayan hastalarda r-huepo'ya direnç vardır ve nedenleri mutlaka araştırılmalıdır. 17. Transplantasyon şansı olmayan ve koroner arter hastalığı riski yüksek olanlarda ayrıca hemoglobinin hızla yükseltilmesi gereken hasta gruplarında klinik duruma göre kan transfüzyonundan kaçınılmamalıdır. KAYNAKLAR 1. Eschbach W: The future of r-huepo. Nephrol Dial Transplant 1995; 10 ( S2 ): 96-109 2. Moreno F, Valderrabano F, Aracil F and Perez R: Improvement of the quality of life of elderly patients on hemodialysis treated with erythropoietin. Kidney Int 1993; 44 (6): 1413 3. Erslev A and Besarab A: Erythropoietin in the pathogenesis and treatment of the anemia of chronic renal failure. Kidney Int 1997; 51: 622-630 4. Valderrabano F: Erythropoietin in chronic renal failure. Kidney Int 1996; 50: 1373-1391 5. Muirhead N, Bargman J, Burgess E et al: Evidencebased recommendations for the clinical use of recombinant human erythropoietin. Am J Kidney Dis 1995; 26(2) SI: 1-24 6. Beusterien M, Nissenson A, Port F, Kelly M, Steinwald B and Ware J: The effects of recombinant human erythropoietin on functional health and well-being in chronic dialysis patients. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 763-773 7. Winearls C: Historical review on the use of recombinant human erythropoietin in chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 1995; 10 ( S2 ): 3-9 8. Amaya L, Bonelli C, Perez N et al: Blood pressure behavior in patients on chronic hemodialysis treated with subcutaneous and endovenous erythropoietin. Kidney Int 1993; 44 (6): 1413 9. Eschbach J: The anemia of chronic renal failure: Pathophysiology and the effects of recombinant erythropoietin. Kidney Int 1989; 35: 134-148 10. Maschio G: Erythropoietin and systemic hypertension. Nephrol Dial Transplant 1995; 10 ( S2 ): 74-79 11. Caridad A, Maduell F and Siguenza F: Effect on renal function of subcutaneous rhuepo administered once-aweek. Kidney Int 1993; 44 ( 6 ): 1485 12. Roth D, Smith R, Schulman G et al: Effects of recombinant human erythropoietin on renal function in chronic renal failure predialysis patients. Am J Kidney Dis 1994; 24 ( 5 ): 777-784 13. Koene R and Frenken L: Starting r-huepo in chronic renal failure: when, why, and how?. Nephrol Dial Transplant 1995; 10 ( S2 ): 35-42 14. Jacobs C: Starting r-huepo in chronic renal failure: when, why, and how?. Nephrol Dial Transplant 1995; 10 (S2): 43-47 15. Nampoory M, Johny K, Al-Hilali N, Seshadri M and Kanagasabhapathy A: Erythropoietin deficiency and relative resistance cause anaemia in postrenal transplant recipients with normal renal function. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 177-181 16. Frost A, Keller C: Anemia and erythropoietin levels in recipients of solid organ transplants. Transplantation 1993; 56: 1008-1010 17. Ettenger R, Marik J and Grimm P: The impact of recombinant human erythropoietin therapy on renal transplantation. Am J Kidney Dis 1991; 4 ( SI ): 57-61 18. Jindal K, Hirsch D, Belitsky P and Whalen M: Lowdose subcutaneous erythropoietin corrects the anaemia of renal transplant failure. Nephrol Dial Transplant 1992; 7: 143-146 19. Macdougall I: How to get the best out of r-huepo. Nephrol Dial Transplant 1995; 10 ( S2 ): 85-91 127
51. Sunder-Plassmann G and Hörl W.H: importance of iron supply for erythropoietin therapy. Nephrol Dial Transplant 1995; 10: 2070-2076 52. Silvenberg D.S, Iania A and Peer G et all: intravenous iron supplemantation for the treatment of the anemia the moderate to severe chronic renal failure patients not receiving dialysis. Am J Kidney Dis 1996; 27 ( 2 ); 234-238 53. Fishbane S, Frei G.L and Maesaka J: Reduction in recombinant human erythropoietin doses by the use of chronic intravenous iron supplementation. Am J Kidney Dis 1995; 26 ( 1 ): 41-46 54. Taylor J.E, Peat N, Porter C and Morgan A.G: Regular low-dose intravenous iron therapy improves response to erythropoietin in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 1079-1083 55. Sepandj F, Jindal K., West M and Hirsch D: Economic appraisal of maintenance parenteral iron administration in treatment of anaemia in chronic haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 319-322 56. Silverberg D.S, Blum M, Peer G, Kaplan E and Iaina A: Intravenous ferric saccharate as an iron supplement in dialysis patients. Nephron 1996; 72: 413-417 57. Nyvad O, Danielsen H and Madsen S: Intravenous ironsucrose complex to reduce epoetin demand in dialysis patients. Lancet 1994; 344:1305-1306 58. Sunder-Plassmann G and Hörl W.H: Safety of intravenous injection of iron saccharate in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 1797-1802 59. Roe D.J, Harford A.M and Zager P.G et all: Iron utilization after iron-dextran administration for iron deficiency in patients with dialysis-associated anemia: a prospective analysis and comparison of two agents. Am J Kidney Dis 1996; 28 ( 6 ): 855-860 60. Fishbane S, UngureanuV.D, Maesaka J.K, Kaupke C.J, Lim V and Wish J: The safety of intravenous iron dextran in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 1996; 28 ( 4 ): 529-534 61. Granolleras C, Oules R, Branger B, Fourcade J and Shaldon S: Iron supplementation of hemodialysis patients receiving recombinant human erythropoietin therapy. In: Bauer C, Koch K.M, Scigalla Periton diyalizi and Wieczorek L ( eds ), Erythropoietin. Marcel Dekker Inc New York, 1993; 211-217. 128