Prostat Kanseri ile VEGF (vasküler endoteliyal growth faktör) İlişkisinin Önemi Güncel Literatür Eşliğinde Konulara Yaklaşım

Prostat Kanseri ile VEGF (vasküler endoteliyal growth faktör) İlişkisinin Önemi Güncel Literatür Eşliğinde Konulara Yaklaşım Dr. Murat ARSLAN İzmir Eğitim ve Araştırma Hastanesi Üroloji Kliniği Bozyaka-İzmir 1

Prostat Ca Prostat kanseri erkeklerde en fazla teşhis edilen kanser Kansere bağlı ölüm 2. sırada Etyolojisi tam olarak aydınlatılamamıştır. (Genetik, çevresel faktörler ) Tedavisi halen tatmin edici düzeyde değildir Lokalize Pca Tedavi: Aktif izlem, RRP, RT, braki, kriyo, hormon İleri Evre Pca Tedavi: AYT Kastrasyon(cerrahi, medikal) Total Androjen Blokajı HRPC Tedavi: 2. hormonal ted. KT(Mitoxantrone, Doxo, Siklofos, Estramustine, daxatere) SONRA???? Sağ kalım 2 seneden az 2

Prostat kanser doğal seyiri ile ilişkili genetik değişiklikler 3

1980 ler VEGF VEGF ailesi insanın tüm vücuduna dağılmış, vasküler sistem boyunca dizilmiş endotel hücreleri için bilinen en özgül mitojen Bu ailenin yedi üyesi mevcut o VEGF-A (Human- VEGF olarak da adlandırılır), o VEGF-B, o VEGF-C, o VEGF-D, o VEGF-E, o Plasental büyüme faktörü (PlGF) ve o Yılan zehiri VEGF ü (svvegf, VEGF-F) Literatürde VEGF olarak isimlendirilen büyüme faktörü, aslında Human- VEGF ü (VEGF-A) 4

VEGF Reseptörleri Endotel hücresinde etki Endotel hücreleri VEGF özgül reseptörleri sentezlemesi Bu reseptörler 5 tanedir: VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, svegfr-1 ve svegfr-2 Bu reseptörler yaklaşık 1300 amino asitten oluşur ve iki bölüm içerirler. Birinci bölüm, hücre içinde kalan ve tirozin kinazın etkinlik alanlarını içeren hücre içi bölümdür. İkinci bölüm ise, hücre dışında kalan tek kısa membran köprüleri dizisi ve ligand bağlama bölgeleri içeren 7 adet immünoglobülin benzeri yapıdan oluşan hücre dışı bölümdür. 5

VEGF ailesi üyeleri ve bağlandıkları reseptörler 6

VEGF reseptörleri, ligandları ve etkileri 7

VEGF ün Fonksiyonları Vaskülogenez ve anjiogenezde önemli bir mediatördür. Lecouter J, Lin R, Ferrara N. EG-VEGF: a novel mediator of endocrine-specific angiogenesis, endothelial phenotype, and function. Ann N Y Acad Sci 2004; 1014: 50-7. VEGF sayesinde endotel hücreleri prolifere olmakta ve bu büyüme faktörüne doğru göç edip dizilerek yeni damarlar için öncü olan tüp formasyonu oluşmasını sağlamaktadır. Ferrara N. Role of VEGF in regulation of physiological angiogenesis. Am J Physiol Cell Physiol 2001; 280: C1358-66. VEGF ün aynı zamanda osteoblastlar üzerinde de kemotaktik etkileri vardır ve bu etki VEGFR-1 üzerinden yürümektedir. VEGF; endotel hücrelerinin proliferasyonu ve migrasyonunun yanısıra, kemik iliğinden endoteliyal öncü hücrelerin periferik dolaşıma geçmesinde de önemli rol oynar Xie K, Wei D, Shi Q, Huang S. Constitutive and inducible expression and regulation of vascular endothelial growth factor. Cytokine Growth Factor Rev 2004; 15: 297-324. 8

VEGF Fonksiyonları-II Tümör hücrelerinde VEGF e ait mrna ların arttığı hem de tümöre komşu endotel hücrelerinde VEGF reseptörlerine ait mrna larının arttığı gösterilerek; tümör anjiogenezi, tümör büyümesi ve hematojen yolla yayılmasında VEGF ün önemli rolü olduğu belirlenmiştir. Kleespies A, Guba M, Jauch KW, Bruns CJ. Vascular endothelial growth factor in esophageal cancer. J Surg Oncol 2004; 87: 95-104. Bazı kanserlerin ilerlemesinin durdurulmasındaki önemi dolayısıyla son yıllarda yoğun ilgi görmektedir. Henüz aydınlanmamış birçok fonksiyonu olabileceği ve üzerinde daha birçok araştırmalar yapılması gerektiği de bir gerçektir. Yusufhan Yazır. Vasküler Endotel Büyüme Faktörü (Vegf):Reseptörleri Ve Fonksiyonları C.Ü. Tıp Fakültesi Dergisi 29 (3): 128-136, 2007 9

Literatür 10

Cevabı aranacak sorular Biyomarker olabilir mi? Prostat Ca oluşmadan belirteç? Prostat Ca, BPH ve normal dokuda etkisi? Farklı VEGF ve reseptör tiplerinin prostat üzerine etkileri? VEGF sentezini tetikleyen nedenler? Anti VEGF tedavisinin prostat ca yeri nedir? 11

Literatür eşliğinde VEGF-Angiogenez-I 2-3 mm3 üzerindeki solid tümör büyümesi anjiogenezise bağlıdır ve VEGF hem endotelyal hücre büyümesinin hem de permeabilitesinin potent bir indükleyicisidir. Folkman J. Tumor angiogenesis: Therapeutic implications. N Engl J Med 1971; 285: 1182-1186. Damarlanma artışının ölçülmesi anjiogenezis ve tümör agresifliğinin göstergesi olmuştur ve prognostik marker olabileceğini desteklemiştir. Wakui S, Furusato M, Itoh T, et al: Tumour angiogenesis in prostatic carcinoma with and without bone marrow metastasis: a morphometric study. J Pathol 168: 257 262, 1992. İnsan PCa sında anjiogenez marker ı VEGF artmış ekspresyonu ile artmış hipoksi derecesi arasında anlamlı bir ilişkiyi ortaya koymuşlardır. Cvetkovic D, Movsas B, Dicker AP, et al. Increased hypoxia correlates with increased expression of the angiogenesis marker vascular endothelial growth factor in human prostate cancer. Urology 57: 821-825, 2001. İmmünohistokimyasal metodların kullanıldığı bazı çalışmalarda PCa örneklerinde, normal prostat ve BPH örneklerine oranla mikrovasküler dansite artışı tespit edilmiştir. Ferrer FA, Miller LJ, Andrawis RI, et al. Angiogenesis and prostate cancer: in vivo and in vitro expression of angiogenesis factors by prostate cancer cells. Urology 1998; 51: 161-167. 12

Literatür eşliğinde VEGF-Angiogenez-II VEGF PCa için biyomarker, evrelendirmesinde araç ve tedavi strajelerinde hedef olarak değerlendirilmektedir. Brawer MK, Deering RE, Brown M, et al: Predictors of pathologic stage in prostatic carcinoma: the role of neovascularity. Cancer 73: 678 687, 1994. Ortalama 20 veya 25 malign epitelyal hücre içeren prostat tümörlerinde VEGF ekspresyonu gösterilmişken, BPH alanlarında VEGF ekspresyonu ya gösterilememiş ya da çok az oranda tespit edilmiştir. Ferrer FA, Miller LJ, Andrawis RI, et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in human prostate cancer: In situ and in vitro expression of VEGF by human prostate cancer cells. J Urol 1997; 157: 2329-2333. Bunun aksine, serum VEGF seviyelerinin benign ile malign prostatik hastalığı birbirinden ayırt etmede kullanılamayacağını bildirmişlerdir. Walsh K, Sherwood RA, Dew TK, et al. Angiogenic peptides in prostatic disease. BJU Int 1999; 84: 1081-1083. 13

HRPCli hastalar, sağlıklı kontrol hastaları ve lokalize prostat kanseri ile kıyaslandığında kan VEGF düzeyleri anlamlı yüksektir. Jones A, Fujiyama C, Turner K, et al. Elevated serum vascular endothelial growth factor in patients with hormoneescaped prostate cancer. BJU Int 2000;85:276 80. Duque JL, Loughlin KR, Adam RM, Kantoff PW, Zurakowski D, Freeman MR. Plasma levels of vascular endothelial growth factor are increased in patients with metastatic prostate cancer. Urology 1999;54:523 7. Physician Health study nin 1982 den itibaren topladığı sağlıklı insanların kan örneklerini kullanmışlar. Prostat kanseri tanısı almış olan 504 hastanın ve 520 kontrol grubunun kan örneklerinde VEGF düzeyleri araştırılmış. VEGF düzeyleri benzer saptanmış ve prostat kanseri gelişmesinden önce bir belirleyici olamayacağı gösterilmiş. 14

Pca şüphesi ile Trus Bx alınacak 47 hastanın serum vegf sevileri tespit edilmiş. Alınan biyopsi sonucu 27 hastada (22 lokalize prostat ca) Pca tanısı ve 20 hastada benign doku sonucu görülmüş. Biyopsi sonrası Pca ve benign doku saptanan gruplar arasında pre biyopsi öncesi alınan serum VEGF sevileri arasında anlamlı bir fark saptanmamış (69.5 pg/ml ve 55 pg/ml, p=0.55) VEGF serum düzeyi lokalize pca teşhisinde tanısal değeri yoktur. 15

İnsan normal prostatında VEGF 165 1. üstün isoform Prostat tümörleri VEGF 121 de önemli bir artış gösterdi. VEGF 121, VEGF 165-189 oranının PC-3 içinde artışı; in vivo tümör vaskularizasyonunda önemli bir artış göstermektedir. Total VEGF mrna düzeyleri değişmemiş olmakla birlikte hvegf121 mrna bağlantılı olarak miktarı PrCA da normal prostata göre önemli derecede artmaktadır. İn vitro çalışmalar VEGF in Flk -1 /KDR reseptörü aracılığıyla bir otokrin büyüme faktör olarak fonksiyon yaptığını kanıtlamıştır. İnsan prostat karsinomasında VEGF 121 in önemini vurgulamaktadır ve farklı VEGF isoformlarının bağlantılı ekspresyonun prostat karsinogenesiz üzerinde etkiye sahip olduğunu kanıtlamıştır. 16

Normal prostat, BPH ve prostat ca li 640 rp spesmeninde VEGFR-3 ekspresyonu incelenmiş. Normal prostattan %40, BPH dan %71.2 ve kanserden %62.4 VEGFR-3 ekspresyonu gözlenmiş. Boyanma normal dokuda ve BPH da zayıf olmakta Ca hücrelerinden %49.5 yüksek seviye ekspresyon 17

VEGFR-3 salınımı yüksek gleason skoru, yüksek PSA düzeyi ve lenf nodu metastazı ile ilişkili; ekstrakapsüler tutulum, cerrahi sınır, seminal vezikül tutulumu ve patolojik evre ile ilişkisi bulunamadı. 5 yıllık rekürrensiz yaşam süresi düşük VEGFR-3 seviyesine sahip hastalarda anlamlı bulundu. (%77.3 ve %69.6, P=0.037) Prostat kanser hücrelerinde VEGFR-3 ekpresyonunun yüksek düzeyde olması radikal prostat ile tedavi edilen hastalarda biyokimyasal nüks riskini artırır. Preoperatif VEGF düzeyleri bize lenf nodu metastazı açısından bilgi verebilir. VEGF düzeyine bakarak lenf nodu diseksiyonu genişletebilir veya daha kısıtlı yapabiliriz. Tümör VEGF-C salgıladıkça, damarlardan salınan VEFGR-3 ün yükseldiği gözlenmiş. Shariat SF, Anwuri VA, Lamb DJ, et al: Association of preoperative plasma levels of vascular endothelial growth factor and soluble cell adhesion molecule-1 with lymph node status and biochemical progression after radical prostatectomy. J Clin Oncol 22: 1655 1663, 2004 18

Id-1 VEGF ilişkisi DNA sentezi inhibitörü (Id-1), heliks-loop-heliks protein ailesinin bir üyesidir ve prostat kanser hücrelerinden overekspresyonu ile VEGF aktivasyonu sağlanarak anjiogenezisin organize edilmesinde kilit faktör olduğu ortaya konulmuştur. Prostat kanser hücrelerinde eksojen olarak Id-1 arttırıldığında VEFG gen transkripsiyonu aktive olarak VEGF sekresyonu uyarılmış Id-1 azaltıldığında ise VEGF sekresyonu baskılanmıştır. Id-1 supresyonu ile anjiogenezis baskılanır ve metastatik kanserlerin büyümesi engellemiş olur Id-1 genini inaktive ederek hormona dirençli metastatik prostat kanserinde yeni bir tedavi hedefi olarak görülmektedir. M.-T.Ling et al.overexpression of Id-1 in prostate cancer cells promotes angiogenesis through the activation of vascular endothelial growth factor (VEGF) Carcinogenesis vol.26 no.10 pp.1668 1676, 2005 19

20

BPH (n:38) ve prostat kanserli (n:26) hastanın venöz kanın da plazma VEGF, MDA (malondialdehit) ve NO seviyeleri ölçüldü. Plazma VEGF düzeyleri prostatik karsinomalı hastalarda BPH lı hastalara göre anlamlı derecede yüksek saptandı. (61,98 ± 14,62 pq/ml ve 38,63 ±12,74 pq/ml; p< 0,05) 21

Her iki grup, plazma NO düzeyleri açısından karşılaştırıldığında PCa lı hastalarda benzer bir artış saptandı (p< 0,05) 22

PCa lı hasta grubu ve BPH li hasta grubu oksidatif stres açısından karşılaştırıldıklarında, PCa lı hastalarda plazma MDA düzeyi istatistiksel olarak anlamlı artış gösterdi (6,18 ± 1,30 nmol/ml ile 4,78 ± 0,68 nmol/ml, p< 0,05) 23

PCa lı hastalarda VEGF, NO ve MDA nın artmış düzeyleri tespit edilmiştir. BPH lı hastalara kıyasla PCa lı hastalarda plazma VEGF seviyelerinin anlamlı derecede yüksek bulunduğunu ortaya koymuştur. Anjiogenik stimulus, oksidatif stres ve NO ekspresyonu arasındaki sıkı ilişkinin, malign prostat hastalığının patogenezi ve hastalığın durumu hakkında etkili bazı faktörlerden olabileceği gösterilmiştir Seçkin D, Onur R, İlhan N ve ark. Prostat kanserli ve bening prostat hiperplazili hastalarda plazma vasküler endotelyal büyüme faktörü, oksidatif stres ve nitrik oksit ilişkisi. F.Ü. Sağlık Bil. Dergisi 2005, 19(4), 277-281. 24

Metastatik prostat kanserli hastalar, lokalize tümörlü veya sağlıklı kontrol hastalarına göre daha yüksek plazma VEGF düzeyine sahiptirler. PSA >20 olan hastalarda VEGF PSA<20 den küçük olanlara göre daha yüksektir. Plazma VEGF ile klinik evreleme, Gleason skoru ve prostat büyüklüğü arasında bir ilişki bulunamadı. Gleason skoru yüksek hastaların daha yüksek VEGF düzeyine sahip olduğu konusunda bir eğilim vardır. Çalışmada Radikal prostektomi öncesi ve sonrası plazma VEGF düzeyleri karşılaştırılmış ve cerrahi sonrası VEGF düzeyinde anlamlı bir düşüş saptanmıştır. Prostat bezi kandaki VEGF düzeyinin önemli bir kaynağı olabilir. 25

26

27

RP öncesi ve sonrasında kan VEGF düzeylerinin değişimi ve bunların bilinen prognostik faktörlerle ilişkilendirilmesine yöneliktir. 1. grupta 86 hasta preop ve post op zamanda kan verdiler. 2. grupta tedavi edilmemiş lokalize prostat kanserli 280 hasta Post op 1. ayda VEGF düşmesi istatistiksel olarak anlamlı bulunmuş (p=0.006, %20 düşüş). Post op 6. Ay da ve sonra alınan plazmalarda VEGF değerleri düşmeye devam etmiş. 2. gruptaki lokalize prostat kanserli hastalarda risk grupları (düşük, orta ve yüksek) veya tümör ile ilişkili prognostik faktörler(psa düzeyi, klinik evre, gleason skor) ile ilgili anlamlı bulgu saptanmamış. 28

29

Lokalize prostat kanserlerinde kan VEGF düzeyleri radikal prostatektomi sonrası anlamlı düzeyde düşer. Prostatik VEGF üretimi kan VEGF düzeyinin önemli bölümünü oluşturmaktadır. Kan VEGF düzeyi prostat kanserinin tedavi öncesi prognostik faktörleri ile bağlantı göstermemektedir. Prostat bezi sistemik VEGF düzeyinin anlamlı kaynağı olduğunu ve yükselmiş plazma VEGF ün prostatik VEGF üretiminin bir göstergesi olduğu saptanmıştır. 30

En sık görülen tek nükleotidli polimorfizm VEGF genin 460. (promotor) nükleotidinde yerleşik Bst U I (C >T)dir. Türklerde sporadik prostat kanserinin VEGF 460 genindeki değişikliklerle ilişkisi araştırılmış. 133 PCAlı ve 157 sağlıklı kontrol grubu üzerinde çalışılmış. VEGF-460 C>T genotipinde lenf nod metastazı, gleason skoru ve PSA sına göre sınıflandırılmış olan hastalarda anlamlı bir fark saptanmamış. Tayvan populasyonunda Prostat kanserli hasta grubu ile sağlıklı gönüllü grup üzerinde çalışılmış ve VEGF gen polimorfizmi (TT homozigot en çok görülen genotip) ile prostat kanseri ile ilişkili bulunmuş ama kanser progresyonunu göstermede yeterli bulunamamıştır. Lin Cheng et al. Vascular endothelial growth factor gene-460 c/t polymorphism is a biomarker for prostate cancer. Urology 62: 374-377, 2003. 31

Günlük aralıklarla kastrasyon sonrasında farelerden ventral prostat dokuları alındı. Fare ventral prostatında kastrasyon sonrası ilk 3 gün boyunca VEGF-A mrna analizinin sonuçları kastrasyonun 2.günü VEGF-A mrna expresyonu %50 düşmüş 3. gün kontrollerinde tekrar kontrol seviyelerine yükselme gözlenmiştir. Prostatik vasküler bütünlüğün sadece VEGF-A nın kontrolünde olmadığını, başka vasküler regulatör faktörlerinde prostat vasküler sisteminde rol oynadığını düşündürmektedir. 32

Metastatik HRPC de 1. Basamak tedavisinde en etkili ilaçlar taxanlar Onaylanmış 2. basamak tedavi olmamasına rağmen docetaxel cevapsızlığında onkologlar hastalara alternatif tedaviler uygularlar. Docetaxel ve prednizon kombinasyonun metastatik HRPC yaşam süresini uzattığı gözlenmiştir. Yinede yanıtlar yetersizdir ve kemoterapi ile birlikte tedavi temel tedavi olma özelliğini korumaktadır. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med. 2004;351:1513 1520. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med. 2004;351:1502 1512. 33

Prostat Kanserinde Talidomide-I Talidomide angiogenezis inhibitörü olarak rolü ilk kez tavşan kornea mikropocket incelemesinde ortaya konuldu. D Amato RJ, Loughnan MS, Flynn E, et al. Thalidomide is an inhibitor of angiogenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 1994;91:4082 4085. Kenyon BM, Browne F, D Amato RJ. Effects of thalidomide and related metabolites in a mouse corneal model of neovascularization. Exp Eye Res. 1997;64:971 978. Angiogenezis inhibisyonunda kesin mekanizması hala belirsiz olmakla birlikte multipl myeloma ve muhtemel prostat kanserinde önemli bir tedavi niteliğindedir. Talidomide VEGF ve temel FGF, TNF-alpha gibi angiogenezis faktörlerin sentezini düşürdüğü kanıtlanmıştır. Figg WD, Kruger EA, Price DK, et al. Inhibition of angiogenesis: treatment options for patients with metastatic prostate cancer. Invest New Drugs. 2002;20:183 194. 34

Prostat Kanserinde Talidomide-II Faz II çalışmada düşük doz (200 mg/d) ve yüksek doz (1200 mg/ d üstü) talidomide uygulanan 63 hasta (50 hasta düşük doz ve 13 hasta yüksek doz) Yüksek doz, sedasyon ve halsizlik yan etkilerinden dolayı iyi tolere edilemedi ve önemli bir PSA düşmesi izlenmedi. Düşük doz tedavi 50 hastanın tümüne uygulandı % 28 inde %40 PSA düşüşü % 18 inde %50 PSA düşüşü Figg WD, Dahut W, Duray P, et al. A randomized phase II trial of thalidomide, an angiogenesis inhibitor, in patients with androgen-independent prostate cancer. Clin Cancer Res. 2001;7:1888 1893. Metastatik HRPC tedavisinde talidomide docetaxel eklenerek bir çalışma yapılmıştır. PSA da % 50 düşüş sağlanan hastaların oranı Docetaxel/thalidomine grubunda daha yüksekti. (Docetaxel/thalidomine %53, docetaxel %37) Dahut WL, Gulley JL, Arlen PM, et al. Randomized phase II trial of docetaxel plus thalidomide in androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol. 2004;22:2532 2539. 35

Prostat Kanserinde Lenalidomide Lenalidomide immunmodulatör ilaç grubuna ait bir talidomide türevidir Yan etkisi düşük, etkinliği yüksek Umblikal ven endotelial hücre praliferasyon ve tüp formasyonunda talidomide e göre daha güçlüdür Tohnya TM, Ng SS, Dahut WL, et al. A phase I study of oral CC-5013 (lenalidomide, Revlimid), a thalidomide derivative, in patients with refractory metastatic cancer. Clin Prostate Cancer. 2004;2:241 243. Doz yükseltmeli docataxel+ lenalidomide ön sonuçları 13 hastalık çalışma 5(%38) hastada ölçülebilen radyolojik cevap 7(%53) hastada stabil Moss R, Mohile S, Shelton G, et al. A phase I open-label study using lenalidomide and docetaxel in androgenindependent prostate cancer (AIPC). Paper presented at: American Society for Clinical Oncology Prostate Cancer Symposium; February 22 24; Orlando, FL, 2007. Abstract 89. Kombine tedavi sonuçlarına ihtiyaç var NCT00460031: phase II study of ketoconazole, hydrocortisone, and lenalidomide in patients with prostate cancer that progressed after androgen deprivation therapy. Available at: http://www.cancer.gov/search/viewclinicaltrials. aspx?cdrid540496&versionhealthprofessional&protocolsearchid 3676764. Assessed September 22, 2007. 36

Prostat Kanserinde Bevacizumab-I Bevacizumab insallaştırılmış bir antikor olup faregillere ait antihumanvegf monoclonal antikordan elde edilmiştir. Presta LG, Chen H, O Connor SJ, et al. Humanization of an antivascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders. Cancer Res. 1997;57:4593 4599. Bu VEGF-A nın tüm major isoformlarının bir inhibitörü olarak işlev görür. Reese DM, Fratesi P, Corry M, et al. A phase II trial of humanized anti-vascular endothelial growth factor antibody for the treatment of androgen-independent prostate cancer. Prostate. 2001;3:65 70. Bev (Avastin) HRPC li hastalarda tek başına kullanıldığında PSA yanıtı gözlenmezken, docetaxel ve estramustine gibi ilaçlarla kombine kullanıldığında %53 parsiyel radyolojik cevap %81 PSA düşüşü Picus J, Halabi S, Rini B, et al. The use of bevacizumab with docetaxel and estramustine in hormone refractory prostate cancer: initial results of CALGB 90006. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:393 (abstract no. 1578). 37

Prostat Kanserinde Bevacizumab-II Bevacizumab, docetaxel, prednisone ve talidomide kombine edilmiş 60 hasta 39 takip edilmiş Hasta grubunun %87 sinde % 50 oranında PSA düşüşü izlenmiş %67 sinde %80 PSA düşüşü Radyolojik cevap %59 (17 hasta ölçülebilen lezyonlu) Tam cevap 1 hasta Parsiyel cevap 9 hasta Stabil hastalık 7 hasta Önemli toksisiteler!!!(febrile nötropeni, senkop, kolon perforasyon veya fistülü, kanama tromboz) Ning YM, Arlen P, Gulley J, et al. A phase II trial of thalidomide, bevacizumab, and docetaxel in patients (pts) with metastatic androgenindependent prostate cancer (AIPC). J Clin Oncol. 2007;25 (18 Suppl): 5114. 38

Daha önce HRPC nedeniyle docetaxel tedavisi almış 20 hastaya bevacizumab ve docetaxel tedavisi 3 haftada bir verildi. Bütün hastaların kemik metastazları mevcut olup 8 in ölçülebilir düzeyde lezyonlardı. 11(%55) hastada %50 den büyük 2 (%37) hastada %50 den küçük PSA da düşme gözlenmiş. 4 hastada daha önceki tedavisine cevap alınmazken kombine tedavide major yanıt alınmış. Tedavi hastalar tarafından iyi tolere edilmiş. 39

40

Prostat Kanserinde Sorafenib Multi tirozin kinaz inhibitörü Preklinik modellerde agresif tip ve mutant b-raf ve c-raf kinaz isoformlarını inhibe ettiği görülmüştür. Tümör büyümesinde etkili p38, c-kit, VEGFR 2 inhibe eder ve apopitozisi engeller. VEGFR-3 ve TGFR-β inhibisyonu ile tümör angiogenesisini bloke eder. Wilhelm SM, Carter C, Tang L, et al. BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Res. 2004;64:7099 7109. 41

64 HRPC hastalara 400 mg sorafenib günde 2 kez 6 haftalık siklüs şeklinde oral yolla verildi. Bütün hastalarda kemik met, 16 hastada lenf met, 9 hastada KC met ve 10 hastada akciğer met mevcuttu. 7 (%10) hastada kemik dişi metlerde parsiyel cevap gözlendi. 13 (%20) hastada Psa da %50 veya daha fazla düşüş(psa da parsiyel cevap) gözlendi. Düşük tedavi sonuçları nedeniyle Sorafenib in tek başına HRPC lerinde kullanılması yeterli değildir. Sorafenib sitotoksik veya büyüme faktörü inhibitörleri ile kombine rejimlerde daha iyi sonuçlar verecektir. 42

Prostat Kanserinde Sorafenib HRPC li 22 hastalık bir seride Tedavi sırasında PSA da düşüş gözlenmedi Tedavi kesildikten sonra 5 (%22) hastada PSA yanıtı alındı. 2 hastada Psa düşüşü olmadan kemik metlerde gerileme gözlendi. Dahut WL, Scripture CD, Posadas EM, et al. Bony metastatic disease responses to sorafenib (BAY 43-9006) independent of PSA in patients with metastatic androgen independent prostate cancer. J Clin Oncol. 2006;24 (18 Suppl):4506. 42 hasta 15 (%37) hastada 12 aydan fazla süre stabil hastalık 25 (%59) progresyon mevcut Steinbild S, Mross K, Morant D, et al. Phase II study of sorafenib (BAY 43-9006) in hormone-refractory patients with prostate cancer: a study of the Central European Society for Anticancer Drug Research-EWIV (CESAR). J Clin Oncol. 2006;24 (18 Suppl):3094. Kombine tedavilerle sonuçları beklenmektedir NCT00414388: sorafenib to overcome resistance to systemic chemotherapy in androgen-independent prostate cancer. Available at: http://clinicaltrials.gov/show/nct00414388. Accessed September 22, 2007. 43

Prostat Kanserinde AZD2171 AZD2171 selektif ATP kompetatif bir tirozin kinaz inhibitörü Tüm VEGF reseptörlerini inhibe eden bir ajandır. AZD2171 prostat tümör xenograft modelde damarlanmayı azaltmaktadır. Takeda M, Arao T, Yokote H, et al. AZD2171 shows potent antitumoractivity against gastric cancer over-expressing fibroblast growth factor receptor 2/keratinocyte growth factor receptor. Clin Cancer Res. 2007; 13:3051 3057. 26 hasta doz artırılarak tedavi (ortalama doz 20mg) 20 mg üzerinde HT ataklar 1 hastada radyolojik klinik cevap 4 hastada PSA da %50 den fazla düşüş Geç dönem ortaya çıkan klinik cevap Ryan CJ, Stadler WM, Roth B, et al. Phase I dose escalation and pharmacokinetic study of AZD2171, an inhibitor of the vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase, in patients with hormone refractory prostate cancer (HRPC). Invest New Drugs. 2007;25:445 451. 44

Aflibercept (VEGF-Trap) Metastastik HRPC de oluşan VEGF-Trap (Sanofi-Aventis) monoklonal antikor olup VEGFR-2 ve VEGFR-3 ile birleşir. Faz 3 international bir çalışmada, HRPC lerinde docetaxel ve docetaxel + VEGF-Trap tedavisi karşılaştırılmaktadır. Çalışma devam etmektedir. 45

Diğer Angiogenezis İnhibitörler Linomide; bir oral quinoline-3 carboxamide ajan olarak endotelyal hücreleri hedef alarak VEGF i düşürmektedir. Vukanovic J, Hartley-Asp B, Isaacs JT. Inhibition of tumor angiogenesis and the therapeutic ability of linomide against rat prostatic cancers. Prostate. 1995;26:235 246. Shi J, Xiao Z, Ihnat MA, et al. Structure-activity relationships studies of the anti-angiogenic activities of linomide. Bioorg Med Chem Lett. 2003;13:1187 1189. Isaacs JT, Pili R, Qian DZ, et al. Identification of ABR-215050 as lead second generation quinoline-3-carboxamide antiangiogenic agent for the treatment of prostate cancer. Prostate. 2006;66:1768 1778. Tirozin kinaz inhibisyonunda kullanılan diğer ajanlar SU011248 (sunitinib) ve SU5416 (semaxanib) ikiside VEFR-ilişkili tirozin kinaz aktivitesinin küçük molekül inhibitörleridir. NCT00137436: study of SU011248 in combination with docetaxel (Taxotere) and prednisone in patients with prostate cancer. Available at: http://clinicaltrials.gov/show/nct00137436. Accessed September 22, 2007. Huss WJ, Barrios RJ, Greenberg NM. SU5416 selectively impairs angiogenesis to induce prostate cancer-specific apoptosis. Mol Cancer Ther. 2003;2:611 616. NCT00268476: phase II/III randomized pilot study of androgen suppression (AS) alone versus AS in varying combinations with zoledronate, docetaxel, prednisolone, and/or celecoxib in patients with locally advanced or metastatic prostate cancer. Available at: http://clinicaltrials. gov/ct/show/nct00268476. Accessed September 22, 2007. 46

Bu çalışmanın amacı in vitro sistemleri kullanarak major soya isoflavone olan genisteinin potensiyel antiangiogenik mekanizmasını araştırmak Hipoksiye cevap olarak VEGF ekspresyonunun artması gerekirken genistein PC-3 den hipoksi indükleyici faktör-1 α salınımını istatistiksel olarak azaltır. Genistein tümör hücreleri ile vasküler endotel hücreleri arasındaki VEGF merkezli otokrin ve parakrin sinyal yollarının baskılanmasını sağlayarak prostat tümör angiogenezini engeller. Genistein hipoksinin varlığı olarak veya olmaksızın prostat kanser hücrelerinde VEGF üretimini düşürür. 47

Devam eden çalışmalar 48

Devam eden çalışmalar 49

Sonuçlar-I Kan VEGF düzeyi HRPC de sağkalım da bağımsız bir göstergedir. George DJ, Halabi S, Shepard TF, et al. Prognostic significance of plasma vascular endothelial growth factor levels in patients with hormone-refractory prostate cancer treated on Cancer and Leukemia Group B 9480. Clin Cancer Res 2001;7:1932 6 VEGF, angiogenezin düzenlenmesinde büyük bir role sahiptir Pca büyüme ve yayılmasında VEGF in etkisi ile ilgili güçlü deliller mevcuttur. BPH lı hastalara kıyasla PCa lı hastalarda plazma VEGF seviyelerinin anlamlı derecede yüksek bulunduğu ortaya konulmuştur. VEGF serum düzeyi lokalize pca teşhisinde tanısal değeri yoktur. 50

Sonuçlar-II Farklı VEGF isoformlarının(121,165,189) bağlantılı ekspresyonu prostat karsinogenesizi üzerinde bir etkiye sahip olduğunu kanıtlamıştır. Prostat bezi sistemik VEGF düzeyinin anlamlı kaynağı olduğunu ve yükselmiş plazma VEGF ün prostatik VEGF üretiminin göstergesi olduğu saptanmıştır. VEGF üzerine yapılan çalışmalar yeni tedavi rejimlerinin ortaya çıkmasını sağlamaya başlamıştır Bir çok devam eden çalışma mevcuttur. VEGF inhibitörleri prostat ca tedavisinde yerini alacaktır. 51

52