Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Son Dönem Böbrek Yetmezliğinde Tümör Belirleyicileri Tümör Markers in End-Stage Renal Failure Hakan ALAGÖZLÜ *, Füsun Gültekin **, Taner Erselcan ***, Ferhan CANDAN ****, Sedat ÖZBAY *****, Hafize SEZER ****** ÖZET Tümör belirleyicileri (TB), kanserin erken tanısından çok tedaviyi değerlendirmek için kullanılmaktadırlar. TB genellikle tümöre spesifik değildir. Klinik sensitivite ve spesifiteleri düşüktür. TB, benign bazı hastalıklarda yükselebilir. Ayrıca normal hücrelerden sentezlenen düşük miktardaki TB' nin ıtrahının bozulmasına bağlı olarak çeşitli böbrek hastalıklarında normal değerlerinin üstünde tespit edilir. Bu amaçla son dönem böbrek yetmezliği olan 30 hemodiyaliz (HD) hastası ve üremik olmayan 25 sağlıklı kişide alfa-fetoprotein (AFP), karsinoembriyonik antijen (CEA), karbonhidrat antijeni 15-3 (CA 15-3), karbonhidrat antijeni 19-9 (CA 19-9) ve karbonhidrat antijeni 125 (CA 125) serum seviyeleri incelendi. AFP ve CEA açısından HD hastaları ve kontrol grubu arasında anlamlı fark yoktu (p>0.05). CA 15-3, CA 19-9, CA 125 açısından ise HD hastalan ve kontrol grubu arasında anlamlı bir fark vardı (p<0.05). Sonuç olarak, HD hastalarında bazı tümör belirleyicileri yüksek yanlış pozitiviteye sahiptirler ve bu hastalardaki kanserlerin takibinde güvenilir değildir. Anahtar Kelimeler : Tümör belirleyicileri, Hemodiyaliz. SUMMARY Tümör markers (TMs) are used for monitoring of treatment rather than early detection of cancer. TMs generally are not specific for tümör categories. Their clinic sensitivity and specifity are low. The level of TMs may rise in various noncancer conditions. Additionally, due to a defect of eliminations of low amount TMs synthesized out of normal cells, TMs might be above its normal values in numerous renal diseases. We investigated the blood levels of alpha-fetoprotein (AFP), carcino-embryonic antigen (CEA), carbohydrate antigen (CA 15-3), carbohydrate antigen 19-9 (CA 19-9), carbohydrate antigen 125 (CA 125) in 30 hemodialysis (HD) patients and non-uremic 25 healthy subjects. There was no significant difference betvveen HD patients and the control group in terms of AFP and CEA (p>0,05). Hovvever, a significant difference in CA 15-3, CA19-9, CA 125 levels was found betvveen HD patients and the controls (p<0,05). As a conclusion, in HD patients some tümör markers (CA 15-3, CA 19-9, CA 125) show a high false positive rate and may be unreliable for monitoring malignancies in these patients. Key VVords: Tümör markers, hemodialysis. C. Ü. Tıp Fakültesi Dergisi 22 (4): 211-214, 2000 GİRİŞ Hemodiyaliz (HD) tedavisi alan hastalarda kanser riski değişik nedenlerle artmaktadır. Bu nedenler; kronik infeksiyonun bulunması (özellikle üriner yollardaki), zayıflamış immün sistem, immunosupresif veya sitotoksik ilaçlar ile daha önceki tedaviler, beslenme yetersizlikleri, antioksidan defans sistemi veya DNA Yrd. Doç. Dr., Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi İlk ve Acil Yardım Anabilim Dalı / Dahiliye, Sivas Prof. Dr., Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Sivas Yrd. Doç. Dr., Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Nükleer Tıp Anabilim Dalı, Sivas Doç. Dr., Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Sivas Arş.Gör. Dr., Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi İlk ve Acil Yardım Anabilim Dalı, Sivas Yrd. Doç. Dr., Cumhuriyet Üniversitesi, Biyoistatistik Anabilim Dalı, Sivas
tamirindeki defektler, karsinojen maddelerin birikimi şeklinde sıralanabilir (1). Bazı üriner sistem hastalıklarında kanser oluşma riski yüksektir. Örneğin, konjenital veya edinsel renal kisti olan hastalarda böbrek kanseri gelişme şansının arttığı bilinmektedir (2,3). Balkan nefropatisi ve analjezik nefropatisi olan hastalarda ürotelyal kanserler sık görülmektedir (4, 5). Port ve arkadaşları diyalize giren hastaların prostat, böbrek ve uterus başta olmak üzere en az üç farklı tümör tipi için risk altında olduklarını rapor etmişlerdir (6). Malign hastalıklarda çok sayıda hatalı gen ortaya çıkmakta ve bu genler tümör hücrelerinden hormon, enzim, immunoglobulin ve çeşitli protein yapısında madde salınımına neden olmaktadır. Bu maddelerin salınımı, metabolik yıkımından daha yüksek olduğunda serumda gösterilebilmektedir. Tümör belirleyicileri (TB) klinik pratikte; kitle taramaları, şüpheli hastalarda erken tümör tanısı, tümör yayıhmı, prognozun belirlenmesi, tedaviye cevabın izlenmesi ve erken relapsın tespit edilmesi gibi amaçlarla kullanılır. Özellikle benign hastalıklarda da yükselebilmeleri TB'nin spesifitesini azaltmakta ve klinik kullanımını kısıtlamaktadır. TB'nin yükseldiği benign hastalıkların bilinmesi sonuçların değerlendirilmesinde klinisyene yardımcı olacaktır. Normal hücreler tarafından sentezlenen düşük miktardaki TB, karaciğer ve böbrek hastalıklarında muhtemelen metabolizma ve ıtrahının bozulmasına bağlı olarak normal değerlerinin üstünde tespit edilebilmektedir (7, 8). Bu çalışmada TB'nin klinik önemini belirlemek a- macıyla AFP, CEA, CA 15-3, CA 19-9 ve CA 125in HD tedavisi gören hastalar ile sağlıklı kişilerdeki değerlerini karşılaştırdık. GEREÇ VE YÖNTEM Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Hemodiyaliz Sen/isindeki son dönem böbrek yetmezliği olan hastalardan 30 kişi (17 kadın, 13 erkek) ile yaş ve cinsiyet eşleştirmeli üremik olmayan 25 sağlıklı kişi (17 kadın, 8 erkek) çalışmaya alındı. Bu hastaların hiçbirinde kan için herhangi bir klinik delil yoktu. HD hastalarında Hû girme süresi 6 ve 84 ay arasında değişiyordu. Çalışmi alman hasta ve kontrol grubunda son bir senedir sigi içmemiş olma şartı arandı. TB, eş zamanlı olarak HD hastalarından kani neği alınarak radyoimmünmoassay metodu ile taı edildi. Bu metod için monoklonal antikor teknolch kullanan kitler (CA 19-9, CA 125; DPC, İngiltere ve AB CEA, CA 15-3; Immunotech, Çekoslavakya) çalışılmışı Bu çalışmada istatistiksel yöntem olarak multivariı analizi (Hotelling's T 2 ) kullanıldı. Daha sonra değişke! lerin gruplar arası karşılaştırılması yapıldı. Sonuçlı ortalama ± standart sapma olarak gösterildi. SONUÇLAR 30 HD hastası ve 25 kontrol grubunun yaşıl cinsiyeti arasında fark yoktu (P>0.05), (Tablo 1). HerB grup arasında TB, serum düzeyleri yönünden incelendb ğinde istatistiksel olarak anlamlı fark vardı (F=4J! P=0.002). Değişkenlerin gruplar arası karşılaştırılma» yapıldığında, HD grubu ile kontrol grubu arasında AFlj ve CEA açısından istatistiksel olarak fark yoktu (sırasıylı) F=2.88, P=0.095; F=0.017, P= 0.898). Bunun tersini her iki grup arasında CA 15-3, CA 19-9, CA 125 açısın] dan anlamlı fark vardı (sırasıyla F= 9.25, P= 0.004; F= 4.58, P= 0.037; F= 7.31, P= 0.009) (Tablo 2), (Şekil), Tablo 1. Hemodiyaliz hastaları ve kontrol grubuna ait karakte ristik özellikler Hemodiyaliz Kontrol Vaka sayısı (n) 30 25 Erkek 13 8 Kadın 17 17 Yaş (yıl) 48. 5 ± 12.25 46.48 ± 11.57 HD süresi (ay) 32.4 ± 23.4 -- Tablo 2. Tümör belirleyicilerinin gruplar arası karşılaştırılması TB HD Kontrol F P AFP (U/ml) 2.39 ±2.2 1.5 ± 1.58 2.88 0.095 CEA (ng/ml) 1.85 ± 1.86 1.94 ± 2.88 0.017 0.898 CA 15-3 (U/ml) *24.96 ± 13 16.45 ± 5.64 9.25 0.004 CA 19-9 (U/ml) *18.09± 18.73 9.45 ±8.22 4.58 0.037 CA 125 (U/ml) *20.54± 19.21 9.8 ±5.35 7.31 0.009 * P< 0.05 vs kontrol
^ 10 04 30 25 E 204 m S 15 l rhm AFP CEA CA15-3 CA19-9 CA125 [OHD [D KONTROL J Şekil 1. Tümör belirleyicilerinin hemodiyaliz ve kontrol grubunda ortalamalarının TARTIŞMA karşılaştırılması TB neoplastik ve embriyonel hücreler tarafından üretilen ve klinik onkolojide tanı, izlem, tedaviye cevabı değerlendirme ve relapslan belirlemede rolü olan biyolojik maddelerdir. Bu maddeler normal dokular tarafından da sentezlenmekte, düşük konsantrasyonlarda serumda bulunabilmektedir. TB' nin metabolizması tam olarak açığa kavuşmamıştır ve çeşitli benign hastalıklarda da serum düzeyi yükselebilmektedir. Bu hastalıklar genellikle (kronik bronşit, pankreatitit, ülseratif kolit, karaciğer sirozu) inflamatuar hastalıklardır. Ayrıca TB, karaciğer veya renal hastalıklar gibi nedenlerle ıtrah veya metabolizasyon defektine uğrayarak artabilir (8). Çalışmamızda AFP değerleri kontrol grubuna göre bir farklılık göstermedi. Benzer bulgular daha önceki çalışmalarda da rapor edilmiştir (8-11). Fakat bazı araştırmacılar HD hastalarında AFP düzeylerinin arttığını rapor etmişlerdir (12, 13). Çalışmamızda HD hastalarında CEA düzeyleri sağlıklı kontrollerden farklı değildi. Bu durum Arık ve arkadaşlarının sonuçlarıyla benzerlik göstermektedir (14). Aksine bazı çalışmalarda CEA düzeyleri HD hastalarında kontrollere göre yüksek bulu n- muştur (8, 10, 12, 13, 15, 16). Yapılan araştırmalarda serum CA 19-9, CA 125, CA 15-3 düzeyleri HD hastalarında kontrollerle karşılaş- tırıldığında yükselmişti (10, 11, 16). Bu bulgular bizim çalışmamız ile benzerlik göstermektedir. CA 19-9' un pankreas kanseri için sensitivitesinin yüksek olduğu saptanmıştır (%71-93). CA 19-9' un pankreastan başka, bilier duktus, gastrik ve kolon hücrelerinden sentezlendiği gösterilmiştir. Üreminin pankreas (üremik pankreas) ve gastrik mukoza üzerine olan etkileri nedeniyle bu antijenin sekresyonunda artış olabileceği öne sürülmektedir. CA 125 epitelyal över kanserli hastaların serumlarında %82' ye varan oranlarda yükseldiği, CA 125 antijeni sekresyonunun över kanserlerine sınırlı olmadığı, coelemic epitel ile mezoteliyal hücrelerde de (endometriyum, follapian tüpü, periton, plevra, perikard) bulunduğu gösterilmiştir. Üremik hastalarda görülen tuz ve su atılımının kısıtlılığı nedeniyle hipervolemi durumunun ortaya çıkması özellikle plevra, periton, perikard gibi yerlerde sıvı toplanmasına ve CA 125 antijeninin sekresyonuna yol açabileceği ileri sürülmüştür. CA 15-3 ise bir meme kanseri antijenidir. Glikoprotein yapısındadır ve büyük oranda karaciğerde metabolize olur (7, 8, 10, 11). HD hastalarında hepatit virüslerine bağlı gelişen kronik karaciğer hastalıklarında CA 15-3'in, ıtrah defekti nedeniyle serum düzeylerinin yükselebileceği iddiası ortaya atılabilir. Fakat bazı araştırmalarda bizim çalışmamızın aksine CA 19-9, CA 125 ve CA 15-3 serum düzeylerinin normal sınırlar içinde olduğu gözlenmiştir (8, 13). Bu çalışmadan ortaya çıkan sonuç; HD hastalarında CA 19-9, CA 15-3 ve CA 125 kanserin herhangi bir delili olmadan artabilir. Bu hastalarda çeşitli tümör belirleyicileri yüksek yanlış pozitiviteye sahiptirler. Bu yüzden TB, üremik hastalardaki kanserlerin takibinde güvenilir değildir. Ayrıca TB'nin yükseldiği benign hastalıkların bilinmesi sonuçların değerlendirilmesinde klinisyene yardımcı olacaktır. KAYNAKLAR 1. Vamvakas S, Bahner U, Heidland A. Cancer in end-stage renal disease: potential factors involved. Am 3 Nephrol 18: 89-95, 1998. 2. Keith DS, Torres VE, King BF, Zincki H, Farrovv GM. Renal celi carcinoma in autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 4: 1661-69, 1994. 3. Harple JT, MacDougalI M, Chonko AM. Renal cancer complicating acquired cystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 4: 1951-6, 1994. 213
4. Cuckovic C, Djukanovic L, Jankovic S, Stanojcic A, Dragicevic P, Radmilovic A, Lambic L, Stojanovic M, Milic M, Bakovic J, Radovic M, Labudovic M. Malignant tumors in haemodialysis patients. Nephron 73: 710-2, 1996. 5. Lornoy W, Becaus S, de Vleeschouvver M, Morelle V, Fonteyne E, Thienpoint L, Mestdagh J. Renal celi carcinoma, a new complication of anagesic nephropathy. Lancet 1: 1271-2, 1986. 6. Port FK, Navval E, Raghep MPH, Schwartz AĞ, Havvthorne VM : Neoplasms in dialysis patients: A population-based study. Am. J Kidney Diş 14:119-123,1989. 7. Kadayıfçı A, Benekli M, Savaş C. Tümör belirleyicileri. Türkiye Tıp Dergisi 1(5): 273-83, 1994. 8. Cases A, Filella X, Molino R, Ballesta AM, Lopez-Pedret J, Revert L: Tümör markers in chronic renal failure and hemodialysis patients. Nephron 57(2): 183-6, 1991. 9. De Santo NG, Venerosa S, Capadicaso G, Crisci A, Giordano C: Tümör markers in uremia: Carcino-embryonic antigen, neuron-specific enolase, carbonhydrate antigen CA 50 and alpha-fetoprotein. Am J Nephrol 6: 458-63, 1986. 10. Lye WC, Taambyah P, Leong SO, Lee EJ: Serum tümör markers in patients on dialysis and kidney transplantation. Adv Perit Dial 10: 109-111, 1994. 11. Odagiri E, Jibiki K, Takeda M, Sugi mura H, Ivvachikal Abe Y, Kihara K, Kihara Y, Itou M, Nomura T. Effecti hemodialysis on the concentration of the seven tu«: markers carcinoembryonic antigen, alpha-fetoprotei sguamous ceil carcinoma-related antigen, neuron-spedi; enolase, CA 125, CA 19-9 and CA 15-3 in uremic patlat Am J Nephrol 11(5): 363-8, 1991. 12. Walz G, Kunzendorf U, Keller F, Fitzner R, Offermannû Elevated tümör markers in hemodialysis patients. Am) Nephrol 8(3): 187-9, 1988. 13. Zeferos N, Digenis GE, Christophoraki M, Alexopoulos I, Kostakis A, Gyftaki H., Moulopoulos S: Tümör markers iı patients undergoing hemodialysis and kidnej transplantation. Nephron 59(4): 618-20, 1991. 14. Arık N, Adam B, Akpolat T, Haşıl K, Tabak S: Serum tumour markers in renal failure. International Urology ani Nephrology 28(4): 601-4, 1996. 15. Docci D, Turci F, Pistocchi E: High levels of carcinoembryonic antigen (CEA) in the serum of uremit patients under hemodialysis treatment. Quad Sclavo Diagn 20(4): 435-9, 1984. 16. Ammon A, Eiffert H, Weber MH, Rummel, Niemann J: Tümör markers in dialysis-dependent renal failure. A comparison of the mucin-like carcinoma antigen, CA 15-3, CA 125, CA 19-9 and CEA antigens. Onkologie. 11(6): 260-2, 1988. Yazışma Adresi: Yrd. Doç. Dr. Hakan ALAGÖZLÜ Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, İlk ve Acil Yardım Anabilim Dalı, 58140 Sivas.