ve eşgüdümlü bir halde gerçekleşmesi için hücreye yardımcı olmak üzere özelleşmiş olan reseptör, aynı anda birden fazla sinyal aktarım yolunu tetikleme yeteneğindedir. İyon Kanalı Reseptörleri Hücre membranlarında her durumda açık olan pasif kanallarla birlikte, elektriksel veya cevredeki kimyasal değisikliklerle acılıp kapanan aktif kanallar bulunur. Membran sukun potansiyeli ve pasif membran direnci (rm) pasif kanallar nedeniyle meydana gelir. Birim yuzeydeki pasif kanal sayısı membranın sızıntı iletkenliğini olusturur. Pasif kanallardan genellikle K + ve Cl - iyonları geçebilmektedir. Aktif kanallara kapılı kanallar adı da verilir. Çünkü bu kanallar belirli uyaranlarla açılıp kapanan kapı ile kontrol edilirler. Sinyalleri alan bazı zar reseptörleri ligant varlığında açılıp kapanan iyon kanallarıdır (ligant kapılı iyon kanalları). Bu kanallar kimyasal bir sinyale karşı cevap olarak açılan ya da kapanan, hücre zarında yer alan ve proteinlerle çevrili olan porlardır. Bu porların açılıp kapanması, Na + ya da Ca +2 gibi iyonların geçişine izin verir ya da bunların geçişini engeller. ŞEKİL 8.7 Ligant bağlı kanal İyon kanaları integral proteinlerden oluşur. İyon kanallarının çeperlerinde polar gruplar bulunur. Bu tür kanallar bir yerinde geçirgen olduğu iyonun boyutlarına kadar daralır ve proteinlerden meydana gelen bir kapı ile kontrol edilir. Kanallar yarı açık ya da kapalı halde bulunurlar. Kapının açılıp kapanması icin gerekli şekil değisiklikleri yüklü veya dipolar yapıdaki voltaj sensorunu etkileyen elektriksel kuvvetlerle veya nörötransmiter molekullerinin bağlanmasından doğan kimyasal kuvvetlerle yönetilir. Aksiyon potansiyelinin yayılması ile ilgili en önemli kanallar Na + kanalları, K + kanalları ve Ca 2+ kanallarıdır. Bir hücrede aynı iyona geçirgen farklı özelliklerde kanallar da bulunabilmektedir. Bir nörönun farklı bolgelerinde kanalların dağılımı farklılıklar gösterebilir. Boylece nörönun farklı bölgeleri farklı görevler üstlenebilmektedir. Örneğin Ca 2+ kanalları sinir sonlama yerlerinde çok yoğundur. Bu kanallardan Ca 2+ girişi ile nörötransmiter salınımı gerceklesir. 393
Potasyum iyon kanalı en dar yeri 3 Å çapında olup potasyum iyonun geçmesine izin verirken diğer maddelerin geçmesine izin vermez(lityum hariç) ŞEKİL 8.8 Potasyum iyon kanalı Kanal proteininde ortaya çıkan biçim değişikliği hemen belirli bir iyonun hücre içi derişiminin değişmesine yol açar. Bu değişiklik genellikle hücrenin işleyişini doğrudan doğruya etkiler. Örneğin, sinir hücreleri arasındaki sinapslarda ortaya çıkan bu tip bir değişiklik, elektriksel bir sinyali tetikler. Bu elektriksel sinyal, alıcı hücre boyunca ilerler. Ligant varlığında açılıp kapanan iyon kanalları sinir sisteminde çok önemlidir. İkincil haberciler Hücrede bulunan ikincil haberciler: camp, cgmp, DAG, IP3 ve Ca +2 dur Adenilat siklazcamp yolunda reseptörün, birinci habercinin bağlanması sonucu etkinleşmesi, bu örnekte Gs olarak bilinen (s=uyarıcı) protein ile olmaktadır. Bu da Gs nin α alt birimi adenilat siklaz enziminin etkinleşmesini sağlar. Böylece ATP camp ye (3-5 adenozin monofosfat) dönüşür. camp burada ikinci haberci olarak işlev görür. Hücrenin birinci haberciye karşı asıl yanıtını oluşturacak olaylar dizisini tetiklemek üzere, hücre içinde yayılır. camp fosfodiesteraz enzimi ile AMP ye dönüştürülerek etkisi sonlandırılır. Bazı hastalıklarda camp düzeyleri aşırı artmıştır. Örneğin kolera hastalığında Gs aktivasyonu çok fazla olduğundan su emilimi azalır ve aşırı sulu ishal görülür. camp nin çok arttığı diğer patolojik durumda Mc Cune-Albright Sendromudur. Ayrıca çay, kahve gibi içeceklerdeki kafein ve teofilin fosfodiesterazı inhibe ederek camp artışına yol açarak diüretik etki yaparlar. camp nin hücre içindeki asıl görevi: sitoplazmik yerleşimli olan camp-bağımlı protein kinaz (yani protein kinaz A) denen enzime bağlanmak ve onu etkinleştirmektir. camp-bağımlı protein kinazlar - tıpkı diğer protein kinazlar gibi - diğer proteinlere (sıklıkla enzimleri) bir fosfat grubu ekleyerek fosforile ederler ve hücrenin yanıtını (salgı, kasılma vs) ortaya çıkarırlar. Adenilat siklazın aktivasyonu ile çağlayan bir etki görülmektedir. Örneğin karaciğerde adrenalin hormonu 108 glikoz molekülü oluşmasını sağlayabilir. Ayrıca camp ile etkinleştirilmiş protein kinaz A, hücre çekirdeğine difüze olabilir, birinci proteini fosforile edip, onun belirli genlerin özgül düzenleyici bölgelerine bağlanmasına yol açabilir. Böylesi genlere camp ye yanıt veren genler denilmektedir. camp bağımlı protein kinazlar birçok proteini fosforilleyerek bunların uyarılmasına veya baskılanmasına yol açar. Bu sistemi kullanan hormonlar ise şunlardır: Sekretin, Somatostatin, Vazopressin (V2 reseptörü, epitel hücreleri), glukagon, kalsitonin, LH, FSH, HCG, PTH, ACTH, MSH, ADH, CRH, TSH ve 394
katekolaminler (β reseptörlerini)dir. Fosfolipaz C, diaçilgliserol ve inozitol trifosfat sisteminde(ip3) ligandı tarafından uyarılmış reseptörün eşleştiği ilgili G proteininin (Gq da denilir) α alt birimi, fosfolipaz C adı verilen bir plazma zarı efektör enzimini etkinleştirir. Bu enzim plazma zarı fosfolipidi olan fosfotidilinozitol bifosfatın (PIP2)--> diaçilgliserol (DAG) ve inozitol trifosfata (IP3) yıkılımını katalizler. Sonra da IP3 ve DAG, ikisi de ikincil haberci olarak ancak birbirinden çok farklı biçimde işlev görürler. IP3'e yolu: Diaçilgliserol plazma membranı ile bağlantılı olacak ise, PIP2 bölünme, IP3, tarafından üretilen diğer ikinci mesajcı o) hücre içi Ca 2+ depolarından salımını sinyallemek için hareket sitosol içine salınır zıt küçük bir moleküldür. Ca 2+ konsantrasyonu, aktif sitosolik Ca 2+ hücreden sürekli olarak atıldığı için yani aktif Ca 2+ pompalanmasının bir sonucu olarak son derece düşük bir seviyede (yaklaşık 0.1 um) muhafaza edilmektedir. Ca 2+ plazma zarından aktif olarak atılması yanında, hücre içi Ca 2+ deposu olarak görev yapan, endoplazmik retikulum, içinede pompalanır. IP3 ligand-kapılı Ca 2+ kanallarını 395
reseptörlerine bağlanarak endoplazmik retikulumdan sitozole Ca 2+ serbest şekilde hareket etmesine neden olur. Bunun bir sonucu olarak, sitosolik Ca 2+ seviyesi, protein kinazlar ve fosfatazlar dahil olmak üzere, hedef proteinlerin çeşitli aktivitelerini etki yaklaşık 1 um, yükselecektir. Örneğin, protein kinase C ailesinin bazı üyeleri, aktivasyon için Ca 2+ yanında diasilgliserol gerektirir, bu nedenle, bu protein kinazlarda, PIP2 sinyal verme yolunun, her iki kol ile birlikte düzenlenir. DAG Yolu: PIP2 hidrolizi ile üretilen diasilgliserol, hücre büyümesi ve farklılaşmasının kontrolünde önemli bir rol oynar ki çoğu, protein kinaz C, protein ailesine ait olan serin / treonin kinazlan aktive eder. Protein kinaz C'nin bu rolü iyi bir örneği bu hayvanlarda tümör büyümesini desteklemek için yoğun bir şekilde araştırılmıştır. Forbol esterleri tümör arttırıcı aktivitesi diaçilgliserol analogları olarak hareket eden protein kinaz C uyarabilme yeteneğine dayanır. Protein kinaz C, sonra da transkripsiyon faktörü fosforilasyon, gen ekspresyonunda değişiklikler, hücre çoğalması ve uyarılmasına yol MAP kinaz yolu olarak da bilinen bir protein kinazlar kaskadı dahil olmak üzere başka hücre içi hedeflerin aktive eder. PKC aktive ek olarak, diasilgliserol hücredeki diğer işlevleri vardır: prostaglandinler için bir kaynak olarak endokanabinoid 2-araşidonoilgliserolün ön maddesi olarak trpc (Geçici Reseptör Potansiyeli kanonik) katyon kanalları, TRPC3 / 6/7 bir subfamilyası aktivatörü olarak. DAG, topluca protein kinaz C adı verilen belirli bir protein kinaz sınıfına etkilidir. Bu enzimlerin etkinleşmesiyle çok sayıda diğer protein de fosforillenir ve hücresel yanıt oluşur. IP3 DAG ın aksine ikincil haberci rolünü bir protein kinazı doğrudan etkinleştirme yoluyla yapmaz. Tersine, sitozole girdikten sonra, IP3 mitokondri ve endoplazmik retikulumun (ER) dış zarındaki kalsiyum kanallarına bağlanır ve onları açar. Mitokondri ve ER içindeki kalsiyum yoğunluğu sitozole göre çok yüksek olduğundan, kalsiyum bu organellerden dışarıya yayılır ve sitozolik kalsiyum yoğunluğu artar. Bu yüksek kalsiyum düzeyi, hücrenin birincil habercisine vereceği asıl yanıt (kas kasılması, salgılama vs) oluşana dek ortaya çıkacak olaylar dizisini başlatır. Ayrıca kalsiyumun etkilerinden biri de bazı protein kinaz C (C kalsiyum anlamındadır) biçimlerini etkinleştirmektir. 396
Fosfolipaz C ikinci haberci sistemini kullanan bazı hormonlarda şunlardır: Anjiyotensin II (damar düz kası), Katekolaminler (α reseptörleri), GnRH, GHRH, Oksitosin, TRH, Vazopresin (V1 reseptör, damar düz kası) dir. Kalsiyum iyonu (Ca +2 ), hem kimyasal (birinci haberci) hem de elektriksel uyaranlara hücrenin oluşturduğu çok çeşitli yanıtlarda ikinci haberci olarak işlev görmektedir. Burdaki ilginç bir mekanizma: voltaj kapılı kanallar üzerinden etkili elektriksel uyaranlara karşı da ikinci haberci gibi etkileyebilmesidir. Bu kanallardan içeri giren kalsiyum, belirli hücrelerde ER üzerindeki kanallara bağlanır ve bunları açar. Böylelikle bol miktarda kalsiyum sitozole salınır. Buna kalsiyumla oluşturulan kalsiyum salınımı adı verilir. Böylece, hücre ve sinyale (birinci haberci veya elektriksel dürtü) bağımlı olarak ER dan kalsiyum salınımına yol açan temel ikinci haberci, ya IP3 ya da kalsiyumun kendisi olacaktır. Kalsiyum ve kalmodülin: Ca 2+ 'nın etkilerinin birçoğu Ca 2+ bağlama Ca +2 ile aktive edilir bağlayıcı protein kalmodulin, + aracılık ettiği zaman, yaklaşık 0.5 um sitosolik Ca 2+ konsantrasyonu artar. Kalmodulin (CAM) (kalsiyum ile modüle edilmiş bir protein için kullanılan bir kısaltma) tüm ökaryotik hücrelerde eksprese edilen bir kalsiyum-bağlayıcı proteindir. CaM, enflamasyon, metabolizma, apoptoz, kas kasılması, hücre içi hareket, kısa vadeli ve uzun süreli bellek, sinir büyüme ve bağışıklık yanıtı olarak süreçleri aracılık eder. Bu sayede daha sonra, protein kinazlar dahil, hedef proteinlerin çeşitli bağlanan pek çok farklı hücre functions. Ca 2+ / kalmodulin etkileyen bağlanan ve farklı protein hedefleri bir dizi düzenleyebilir. Böyle bir Ca 2+ / kalmodulin bağımlı protein kinazın bir örneği, miyosin hafif zincirlerin birini fosforilleyerek, aktin-miyosin daralma sinyal hafif zincir kinazın, miyosin edilir. Ca 2+ + / kalmodulin tarafından etkin hale diğer protein kinazlar metabolik enzimler, iyon kanalları ve transkripsiyon faktörleri de dahil olmak üzere farklı protein, bir dizi fosforile CaM kinaz ailesinin üyelerini içerir. CaM kinazın bir formu, sentez ve nörotransmitter salımını regüle sinir sisteminde, özellikle bol miktarda bulunur. Buna ek olarak CaM, kinazlar, transkripsiyon faktörlerini fosforile gen ekspresyonunu düzenler. İlginç bir şekilde, CaM kinaz tarafından fosforlu olan transkripsiyon faktörlerinin bir (daha önce anlatıldığı gibi) CREB Bu fosforilasyon, Ca 2+ ve camp 397
sinyali yollar arasında birçok kesişme birini göstermektedir protein kinaz A tarafından aynı bölgede fosforile edilir CREB vardır. Diğer örnekler, Ca 2+ / kalmodülin ile adenilat siklaz ve fosfodiesterazların düzenleme, camp ile Ca 2+ kanallarının regülasyonu ve her iki protein kinaz A ve Ca2 + / kalmodulin bağımlı protein kinazlar tarafından, hedef bir dizi protein fosforilasyonunu kapsar. CAMP ve Ca 2+ sinyal yolları dolayısıyla birçok hücresel yanıtları düzenleyen koordineli çalışır. Artmış sitozolik kalsiyum yoğunluğunun etkilerinin ortak paydası, onun çeşitli sitozolik proteinlere bağlanma kapasitesidir. Böylece o proteinlerin 3 boyutlu yapısını ve işlevlerini değiştirmiş olur. Bu proteinlerin en önemlilerinden birisi, hemen tüm hücrelerde bulunan kalmodulindir. Kalsiyum ile bağlanınca, kalmodulin biçim değiştirir ve kalsiyum-kalmodulinin, çok çeşitli enzimlerin ve çoğu proteinlerin uyarılmasını veya baskılanmasını sağlar. Kalmodüline bağımlı protein kinazların uyarılması veya kenetlenmesi, fosforilasyon üzerinden, hücrenin birinci haberciye karşı geliştirdiği asıl yanıtında rol alan proteinlerin etkinleştirilmesi veya baskılanmasına neden olur. Kalsiyuma bağlanmak yoluyla etkilenen tek hücre içi protein kalmodülin değildir. Örneğin, kalsiyum, troponin C denen ve düz kas tiplerinde bulunan proteine bağlanarak, kasılma sürecini başlatır. ŞEKİL 8.8 Kalmodüline bağlı protein kinaz katif hale gelmesi. Hücrede Ca 2+ son derece yaygın bir ikinci haberci moleküldür. Bu nedenle endoplazmik retikulum içinde tutulan Ca 2+ IP3'e aracılığıyla sitoplamaya serbest Ca 2+ bırakılarak, hücre içi Ca 2+ konsantrasyonu artabilir. Alternatif bir yolda, plazma membranında + Ca 2+ kanalları aracılığıyla hücre dışı Ca 2+ girişini yapılmasıdır. Birçok hücrelerinde, IP3'ün üretiminden kaynaklanan hücre içi Ca 2+ 'nın geçici artış, hücre dışı Ca 2+ girdisi kaynaklanan daha uzun süreli bir artış takip etmektedir. Hücre dışı Ca 2+ 'nın girişi plazma membranında voltaj kontrollü Ca 2+ kanalları) membran depolarizasyonuna ile sinir iletimi ile yapılabilir. Hücre içi Ca 2+ 'in artışı riyanodin reseptörleri ile Ca 2+ kanallarını aktive edilmesine neden olabilir Hücre içi Ca 2+ miktarınun nöronlarda artışı sinir sisteminde kimyasal sinyallerin elektriksel sinyallere dönüştürülmesinde önemli bir rol oynar, yani sinir ileticilerin(nörotransmiter maddelerin) salıverilmesini tetikler. Kas hücrelerinde, Ca 2+ membran potansiyeli değişikliklere yanıt olarak riyanodin reseptörlerinin açılmasına ve bunun sonunda Sarkoplazmik retikulum, saklanana Ca 2+ sitoplazamaya verilmesine neden olur. Depolanmış Ca 2+ bu durumda, kas kasılmasını tetiklemek için sitosolik Ca 2+ miktarında büyük artışa, yol açar. Hücrede bu 398
farklı fonksiyonu olan kalsiyum hücre içi Ca 2+ mekanizmalar kullanır. seviyeleri kontrol edilmesi için çeşitli Protein Kinaz - C: Protein kinaz C ('PKC' EC 2.7.11.13) yaklaşık 10 izozimlerinin oluşan protein kinazlar ailesi proteinidir. Protein kinaz C ikinci haberci ihtiyaçlarına göre üç alt gruba ayrılır. Tüm PROTEİN KİNAZ C'ler yapısı düzenleyici etki alanı ve bir menteşe bölgesi ile birlikte kırıklı bir katalitik etki bölgesinden oluşur. Fonksiyon: Protein Kinaz C aktivitesinin- düz kas kasılmasında, spermlerin boşaltılmasında, mide suyu salgısın üretilmeside, trombosit agregasyonunda, CSF salgılamasını H + salgılanmasında, Na emiliminde ve bronkokonstriksiyonda önemlidir. CaM kinazlar: Ca 2+ / kalmodulin bağımlı protein kinazları ya da diğer adıyla CAM kinazlar (EC 2.7.11.17), serin / treonin protein kinazın spesifik etkisi öncelikle Ca 2+ / kalmodülin ile düzenlenir. CaM kinaz iki tipi vardır: o o Özel CaM kinazlar. Örneğin kasların kasılmasına neden miyozini fosforile eden miyozin hafif zincir kinaz (MLCK) 'dir. Çok fonksiyonlu CaM kinazlar. Nörotransmitter salgılanmasının, transkripsiyon faktörü düzenlenmesi ve glikojen metabolizma gibi bir çok işlemle, rol oynar. CaM kinaz II olarak adlandırılır. Beyindeki proteinlerin % 1- % 2 kısmı CaM kinaz II proteidir. CaM kinaz bir N-terminal katalitik alanı, düzenleyici bir etki alanı ve diğer bir üniteden oluşur. Miyoazin kinaz, düz kas kasılma mekanizmasında önemlidir. Düz kas içine kalsiyum akını sarkoplazmik retikulumdan yapılamaz, hücre dışı sıvıdan, düz kas liflerine kalsiyım girişi olmak zorundadır. Bu durumda ilk olarak, kalsiyum kalmoduline bağlanır. Bu durum myozinin aktin filament bağlanrak ve kontraksiyon(kasılmasına) (CrossBridge döngüsü boyunca) neden olur. Bu amaçla miyosin hafif zincir fosforile edilir. Miyoazin fosforalması MLCK, ile yapılır. Düz kas, çizgili kasta olduğu gibi, troponin gibi kompleks olmadığı için Miyoazin kinaz mekanizması, düz kas kasılması düzenlenmesi için ana yoldur. 399
ŞEKİL 8.8 Triozin kinaz G proteinleri ve iyon kanalları ile hücre haberleşmesi.. Protein Fosforilasyonu Hücre zarındaki bir reseptöre, ona özgü bir sinyal molekülün bağlanması, sinyal aktarım yolundaki ilk basamağı tetikler ve hücrenin belirli bir yanıt vermesine yol açar. Sinyal ile aktive olmuş reseptör bir başka molekülü aktive eder. Bu molekül de başka bir molekülü aktive eder; bu süreç, hücresel yanıtı oluşturacak molekül aktive oluncaya kadar sürer. Aktarım molekülleri denen bu moleküller çoğunlukla proteinlerdir. Hücre haberleşmesindeki temel işleyiş aslında proteinlerin etkileşmesidir. Protein etkileşmesi proteindeki konformasyonal değişikliktir. Konformasyonal değişiklik ise çoğunlukla fosforilasyon aracılığı ile ortaya çıkarılır. Gerçekten de protein fosforilasyonu, protein aktivitesini düzenlemek için kullanılan çok yaygın bir hücresel mekanizmadır. ATP den bir proteine fosfat grupları aktaran bir enzimin genel adı protein kinaz dır. Reseptör olan tirozin kinazların aksine, sitoplazmik protein kinazların çoğu kendi üzerlerine etki etmeyip, diğer substrat proteinler üzerine etki eder. Bunların birçoğu kendi substratlarını serin ya da treonin amino asitlerinden birisinden fosforile eder. Bu gibi serin/treonin kinazlar hayvan, bitki ve funguslardaki sinyal yollarında çok yaygın olarak bulunur. Sinyal aktarımındaki protein etkileşimleri fosforilasyon şelalesi (silsilesi) (kaskadı) olarak nitelendirilir. Fosforilasyon şelaleleri bir sinyalin (ve dolayısıyla yanıtın) çoğaltılmasını sağlar. Sinyalin çoğaltılması sonucunda, örneğin karaciğer ya da kas hücresinin yüzeyindeki reseptörlere bağlanmış olan az sayıdaki epinefrin molekülü, glikojenden yüz milyonlarca glukoz molekülü oluşturulmasına yol açar. Protein kinazların canlılarda önemli rol oynar. Genlerimizin %1 kadarı protein kinazları kodlar. Tek bir hücrede yüzlerce farklı protein kinaz bulunur ve bunların her biri farklı bir protein substrata özgüldür. Bu proteinler arasında hücre çoğalmasını düzenleyenler çoğunluktadır. Bu tip bir kinazın aktivitesindeki anormallik, anormal hücre çoğalmasına (tümör) ve kanser (kötü huylu tümör) oluşumuna neden olur. 400
Hücre İçi Reseptörler Sinyal reseptörlerinin tümü zar proteini değildir. Bunların bir kısmı hedef hücrelerin sitozolü ya da çekirdeği içinde çözünmüş durumdadır. Bir sinyal molekülünün böyle bir reseptöre ulaşabilmesi için, hedef hücrenin hücre zarından geçebilmesi gerekir; bunun için de hidrofobik olmalıdır. Hücre içi reseptöre sahip tüm uyarıcılar hücre zarında kolaylık(basit difüzyonla) geçebilmelidir. ŞEKİL 8.9 Hücre içi reseptörler Hidrofobik sinyal molekülleri arasında steroit hormonlar ve tiroit hormonları bulunur. Hücre içi reseptöre sahip bir başka kimyasal haberci, bir gaz olan nitrik oksit (NO) tir. Çok küçük olan bu molekül zar fosfolipitleri arasından kolayca geçebilir. Testosteron steroit hormonlara bir örnektir. Testis hücrelerinden salgılanan bu hormon kan yoluyla taşınır ve tüm vücuttaki hücrelerin içine girer. Bu hormon hedef hücrelerin sitozolündeki reseptör proteine (testosteron reseptörü) bağlanarak, onu aktive eder. Hormona bağlanarak aktif forma dönüşmüş olan reseptör bu haliyle çekirdeğe girer ve erkek cinsiyet özelliklerini kontrol eden özgül genleri etkin hale getirir: Etkin hale gelen gene ait elçi RNA (mrna) çekirdekten çıkar ve sitoplazmadaki ribozomlar tarafından özgül proteine çevrilir. Aktive edilmiş testosteron reseptörü bazı özgül genleri kontrol eden bir transkripsiyon faktörüdür. (Transkripsiyon faktörleri adı verilen özgül proteinler belirli bir hücrede, belirli bir anda hangi genlerin etkin hale getirileceğini -yani hangi genlerin mrna oluşturmak üzere transkribe olacağını- kontrol eder.) Hücre içi reseptörlerin birçoğu sinyal molekülleri onlara ulaşmadan önce çekirdeğin içindedir (örneğin östrojen reseptörleri). Hücre içi reseptör proteinlerin çoğu yapısal olarak benzerdir. Bu benzerlik bu proteinler arasında evrimsel akrabalık olduğunu gösterir. 401
ŞEKİL 8.10 Steroin hormonun etki mekanizması Etki Etki Yeri Örnek Endokrin Uzak hedef dokuya Ön hipofiz hormonları Parakrin Komşu hedef dokuya Somatostatinin pankreas hücrelerine etkisi Otokrin Salgılandığı hücreye Somatostatinin kendi salgısına etkisi Jukstakrin Ekzokrin Nöroendokrin Doğrudan bitişik hücreye GIS lümenine salınıp farklı uzaklıklardaki mukoza hücrelerine Nöronlardan salınıp uzaktaki dokuya Epidermal büyüme faktörünün komşu hücreye etkisi Gastrinin mide asit salgısına etkisi Norepinefrinin kalbe etkisi ŞEKİL 8.11 Nörokrin, parakrin, nedokrin haberleşme modelleri 402
403
Hormon Endokrin sistem sinir sistemi ile birlikte homeostasiyi korur. İç ortamın istikrarı korumak için uzakta hedef hücreler üzerinde etkili özel kimyasallar (hormonların) kan yolu ile taşınması gerekir. Hormon bezleri (=endokrin bezler) tarafından hücreler arası sıvıya salgılandıktan sonra kan ile uzak dokulara taşınıp, kendileri için özgün reseptörler üzerinden hedef doku (= target doku) veya organların çalışmasını düzenleyen kimyasal habercilerdir. Dolaşıma salgılana bir hormon vücudun bütün bölgelerine gidebilir. Ancak hormonlar etkilerini sadece belirli hücrelerde ve dokularda gösterir. Bu hücrelere ve organlara hedef hücre veya organ denir. Hormonların salgılanmasında temel olarak iki kontrol mekanızması vardır, 1) sinir sistemi ile 2) negatif ve pozitif feedback mekanizmalar ile kontrol. Hormonlar etkilerini hücre membranı yüzeyindeki, yada sitoplazmanın veya çekirdeğin içindeki reseptörleri aracılığıyla gösterir. Hormonal sekresyonlar genellikle negatif feedback sistemler ile normal seviyede tutulur. ŞEKİL 8.12 Hormon kanla taşınması Hormonlar kan dolaşımına verilen uzak hedef dokuda çok düşük konsantrasyonlarda (10-9 -10-12 molar seviyesinde) etki gösteren kimyasal habercilerdir. Çok az miktarda sentezlenen hormonlar genel olarak üç ana sınıfa ayrılırlar: (1) Protein ve polipeptidler: Ön ve arka hipofiz bezi hormonları, pankreastan (insülin ve glukagon), paratiroid bezinden (paratiroid hormon) salgılanan hormonlar ve diğerleri. (2) Steroidler: Adrenal korteksten (kortizol ve aldosteron), överlerden (östrojen ve progesteron),testislerden (testosteron) ve plasentadan (östrojen ve progesteron) salgılanırlar. 404
(3) Trozin amino asidi türevleri : Tiroid bezinden (tiroksin ve triiyodotironin) ve adrenal medulladan (epinefrin ve norepinefıin) salgılanırlar. Polisakkarid veya nukleik asit yapısında hormon bilinmemektedir. Daha ayrıntılı bakıldığında hücre haberleşme molekülleri: Peptitler ve proteinler: Hipotalamus, hipofiz, paratiroit, pankreas, mide-bağırsak sistemi ve bazı plasenta hormonları Steroidler: Adrenal korteks ve gonadlardan salgılanan hormonlar ile bazı plasenta hormonları Amino asit türevi hormonlar: Adrenal medülla hormonları: Katekolaminler Tiroit hormonları Eikozanoidler: Çoklu doymamış yağ asitlerinden elde edilirler. Prostaglandinler (PG), prostasiklinler,tromboksan A2, lökotrienler. Retinoidler Retanol NO Nitrik oksit Hormonlar kimyasal yapılarına göre 3 grupta incelenirler. Yağda eriyebilen steroid kaynaklı, steroid hormonlar, Amino asit kaynaklı hormonlar ve Suda eriyen protein yapılı hormonlar. Vücuttaki hormonların çoğu poli peptid ve protein yapısındadır. Bu hormonlar üç adet aminoasitten oluşabilecek kadar küçük (tirotropin-salgılatıcı hormon) veya 200 aminoasitten oluşacak kadar uzun (büyüme hormonu ve prolaktin) olabilirler. Genelde, 100 veya daha 405
fazla sayıda aminoasitten oluşan polipeptidler protein olarak adlandırılır ve 100 den daha az sayıda aminoasitten oluşanlar oligopeptid olarak bilinirler. Protein ve peptid hormonlar, diğer proteinlerde olduğu gibi endokrin hücrelerin granüllü endoplazmik retikulum(ger) tarafından sentezlenirler. Peptid yada proetin yapısında olan hormonlar Önce belirli bir genin mrna halinde ifadesi olarak preprohormone adı verilen bir protein öncüsünün olarak üretilir. Preprohormones sıklıkla, post-translasyonel karbonhidrat içerirler ve ER (glikosilasyonla) tarafında değiştirilirler. Preprohormones sinyal sekansı prohormon oluşturmak üzere kaldırılır Bu işlem golgi tarafından gerçekleşir. Prohormon aktif hormon olarak işlenir ve salgı vesiküleri halinde paketlenir. Polipeptid ve Protein Yapısındaki Hormonlar Gerektikleri Süreye Kadar Sekretuvar Veziküllerde Depolanırlar. Peptid / protein hormonları Salgı keseleri harekete geçiren bir sinyal ile plazma zarına gelir. Sonra ekzositozla ve kan içine salgılanır. Bazı durumda prohormon salgılanan ve aktif hormonuna dönüştürülmesi hücre dışı sıvıda olur. Örneğin, anjiyotensin I böbrek ve akciğer tarafından salgılanan enzimlerle tarafından Anjiotensin II dönüştürülmesi ve aktif hale geçmesi. Protein yapısında olan başlıca hormonlar hipotalamus, hipofiz, paratiroit, pankreas, mide-bağırsak sistemi ve bazı plasenta hormonlarıdır. Steroid Hormonlar Tüm steroid hormonları kolesterol türetilen ve siklopentil halka yapısı ve yan zincir bakımından farklılık vardır. Steroid hormonları depolanmazlar. Tüm steroid hormonları lipidte çözünür. Steroid hormonların kimyasal yapısı kolesterole benzer ve pekçok durumda kolesterolden sentezlenirler. Lipidde çözünürler ve üç sikloheksil halkasından ve bir siklopentil halkasından oluşurlar(strean yapısı). Endokrin hücrelerde çok az miktarda hormon depolanmakla birlikte, sitoplazma vakuollerinde depolanan büyük miktardaki kolesterol esterleri uyarı sonucu steroid sentezi için hızla mobilize olur. 406
ŞEKİL 8.13 Steroid hormone sentezi ve steroid hormonlar Steroid sentezleyen hücrelerdeki kolesterolün büyük kısmı plazmadan gelir ancak kolesterol sentezi hücrelerde de gerçekleşir. Steroidleıin lipidde çözünürlükleri oldukça fazladır. Bu nedenle, salgılanır salgılanmaz hücre membranından kolayca difüze olurlar, interstisyel sıvıya oradan da kana geçerler. Steroid hormonları suda çözülmez olmaları nedeniyle steroid hormonları kendilerine has bağlanma bölgeleri taşıyan kan globülinleri ile kompleks yaparak taşınır. Steroidler hedef hücrede aktif steroid dönüştürülebilir. ŞEKİL 8.13 Farklı hedef hücrelerde steroidlerin farklı etkileri. Amin Yapısındaki Hormonlar Tirozinden amino asidinden sentezlenir. Tirozinden kaynaklanan iki grup hormon, tiroid ve adrenal medulla hormonlarının her ikisi de salgı hücrelerinin sitoplazmasmdaki enzimlerin etkisiyle oluşurlar. Amin yapıdaki hormonlar ya da amin türevi hormonlar katekolaminler, triptofan türevleri ve tirozin türevi hormonlardır. Amin yapısındaki proteinler suda çözünürler. Bu hormonlar salgı ve veziküllerde depolanırlar. Suda eriyen hormonlar (amino asit ve protein yapılı hormonlar) hücresel olayları membrana yerleşmiş reseptörleri aracılığıyla düzenlerler. Bu mekanizmaya göre hormon (1. haberci) hücre yüzeyindeki reseptörüne bağlanınca siklik AMP (camp)(ikinci haberci) oluşur. İkinci haberci olan camp hücre içine diffüze olarak hücrenin farklı fonksiyonlarının gerçekleştirilmesini sağlar. Gaz fazında bir parakrin haberci: NO Nitrik Oksit : periferal vasküler düz kas üretilen güçlü bir gevşetici olarak 1979 tarif edilmiştir. Bir sinyal molekülü olarak tüm vücut tarafından kullanılır. Vücut sistemine bağlı olarak farklı işlevler hizmet verir: yani nörotransmitter, damar genişletici, bakterisit oarak görev yapar. Ayrıca ekosistemde çevre Kirleticisi olarak bilinir. Bilinen ilk gaz biyolojik haberci molekülüdür. Nitrik oksit, bir azot atomu ve bir oksijen atomundan oluşan bir iki atomlu serbest radikaldir. Lipitlerde Çözülebilir ve hücre zarlarının kolayca geçebilir. Biyolojik membranları hızla geçer (26 cm/sn hızıyla). Düz kaslarda ve diğer hücrelerde bulunan guanilil siklazı, Fe2+ grubuna bağlanarak aktive eder. Bunun sonucu olarak sgmp düzeyini artırır. sgmp miyozin hafif zincirinin defosforilasyonuna neden olarak düz kas gevşemesi yapar. NO in antitrombositik, antimitojenik, sitotoksik vd etkilerine sgmp nin aracılık ettiği anlaşılmıştır. Diğer taraftan NO, ETZ nin son kompleksi olan sitokrom oksidazı (kompleks IV), fizyolojik konsantrasyonlarda, inhibe eder. Kısa sürede bozulur (genelikle birkaç saniye içinde). Nitrik Oksit Sentezi hücre içinde yapılır. Nitrik oksit L-argininden sentezlenir. Bu tepkime, nitrik oksit sentaz(nos ile 1294 AA) enzimi tarafından katalize edilir. NOS bir flavoproteindir. NADPH ve O 2 ye bağımlı oksijenasyonu katalize eder. Bu enzimin kofaktörler(nadph; FAD; FMN; tetrahidrobiopterin, hem, kalmodün. NO çabuk yıkılır. Eliminasyon yarıömrü 6-50 sn dir. NO super oksit anyonu (serbest oksijen radikalleri) etkileşip 407
peroksinitrit oluşur. Bu olay; Makrofajlar, polimorfonükleer lökositler, mezanjial hücreler ve endotel hücrelerinde gerçekleşir. Peroksinitrit; direkt veya indirekt olarak lipit peroksidasyonunu aktive eder. Dolayısıyla hem infeksiyon etkeni hücrelerde hemde vücut hücrelerinde sitotoksik etki oluşturur. Bu etkiler ortama superoksid dismutaz katılması NO nun inaktivasyonunu yavaşlatır (serbest oksijen radikallerini nötralize ederek). Hücre içindeki NOS Glutamat NMDA nörotransmitter reseptörleri bağlanır ve Ca 2+ kanalları açarak hücre içine kalsiyum girişine neden olur. Ayrıca NO, K + kanallarını da açarak hiperpolarizasyona neden olabilir. NO, sonuç olarak intrasellüler Ca 2+ düzeyini düşürür. NO nun metabolizması genellikle ortamda bulunan süperoksid (O - 2 ) anyonları tarafından düzenlenir. NO, tiyollü (-SH) bileşiklere bağlanabilir. Nitekim S-nitrotoziyollerin NO nun hücresel depoları olduğu ileri sürülmektedir. Ayrıca kanda NO, albumin proteinindeki tiyollü aminoasitlere bağlanarak bir yerden başka bir yere taşınabilir. NOS aktivasyonuna bağlı olarak kalmodülin aktivasyon ve buna bağlı etki gözlenir. NO sentezi, endotel hücreleri, akciğer hücreleri ve nöronal hücrelerce yapılır. Farklı dokularda tanımlanmış NOS enziminin de 3 farklı izoformu vardır. 1. Sinir ve bazı dokularda (akciğer, pankreas, mide ve uterus) bulunan nöronal NOS (nnos) 2. İmmünolojik uyaranlarla indüklenen ve bütün çekirdekli hücrelerde bulunan indüklenebilir NOS (inos) 3. Endotel hücrelerde bulunan endotelyal NOS (enos) nnos ve enos a yapısal NOS (ynos) adı verilmektedir. İnsan vücudunda Nitrik Oksit fonksiyonu beş kategoride özetlenebilir. Sinir sisteminde, dolaşım sisteminde, kas sistemi, bağışıklık sisteminde, sindirim sisteminde, nitrik oksit görev alıır. Bir nörotransmitter olarak nitrik oksit : NO bir nörotransmitter sinyal molekülü olarak işlev görür. Düz kas kasılması, adaptif gevşeme ve lokal vazodilasyonun NO sinyalleri yapılır. Ayrıca Nitrik oksit, uzun süreli hafızada bir rol oynadığına inanılmaktadır. Önerilen Hafıza mekanizma nöronların uzun süreli potensiyalizasyon (bellek) kolaylaştıran bir retrograd haberci Ca / kalmodulin ilgili sentez mekanizması NOS I aktive olan Guanil siklaz aktive olur. Bu NO tarafından uyarılan sinir aksiyon potansiyellerinin bir döngü başlatır. İnme sonrası en beyin hasarı nedeni olarak aşırı NO salınımı olur. ŞEKİL 8.14 NO bağlı düz kas gevşemesi. 408
NO bi nörotransmitter olarak vücut hizmet verebilir, fakat, vücut içinde yaygın olarak kullanılan diğer nörotransmiterler arasında kesin farklar vardır. NO sabit miktrda sentezlenmez talep üzerine sentezlenir. NO veziküllerinde depolamaz buna karşın hücrelerin dışına yayılır ve Ekzositoz tarafından ortama verilir. Reseptörler yüzeye bağlanmaz bunun yerine, sitoplazma girer, hedef hücre sitoplazmasında etki gösterir ve hücre içi guanil siklazı etkiler. Nöro transmiterlere benzer bazı özelliklere sahiptir. Presinaptik terminal bulunur. Dolaşım Sistemi Nitrik Oksit damar genişletici olarak hizmet vermektedir. Yüksek kan akış hızına yanıt olarak salınan ve sinyal molekülleri (ACH ve bradikinin) son derece lokalize ve etkileri kısa olan NO sentezini, inhibe eder. NO aynı zamanda EDRF (endotel kaynaklı gevşeme faktörü) olarakta bilinir. Ca +2 NOS aktive damar lümeni salınır. NO vasküler endotel hücrelerinde NOS III sentezlenir. Bu durum, guanil siklazı aktive olarak cgmp'nin üretimine neden olur. CGMP bir artış Ca +2 pomplarının çalışarak klasiyumu hücre dışına atmasına, böylece hücreye Ca +2 konsantrasyonunun azaltılması, son olarak düz kas gevşemesi neden olur. Bağışıklık Sistemininde Nitrik Oksit görev alır NOS II konak savunma reaksiyonlarında kullanılır. NO sentezini katalize NOS II aktivasyonu hücreye Ca 2+ bağımsızdır. NO sentezi, özellikle makrofajlar olur. NO Viral replikasyonun güçlü bir inhibitörüdür. NO, antibakteril ajandır. Diş eti yakın gıda ekstre nitrat oluşturulur. NO vücut için zararlı olabilir ağız içindeki bakterileri öldürür. Sindirim Sisteminde Nitrik Oksit daptif gevşemede kullanılır. NO midenin dolmasına yanıt olarak mide gerilmesi teşvik etmektedir. Mide dolu olunca, gerilim reseptörleri NO salan nöronlar aracılığıyla düz kas gevşemesi tetikleyebilir. Nitrik Hormon reseptörleri Hormon reseptörlerin hücre zarından geçebilmesine göre reseptörler ya hücre zarının dış kısmında yada hücre içinde bulunabilir. Hücre zarında reseptörü olan tüm hormonların etkileri ikincil haberciler ile gerçekleşirken hormona bağlı olarak metabolik bir faaliyet kontrol edilir. Buna karşın reseptörleri hücre sitoplazmasında ya çekirdek olan hormonlarıın temel işelvi DNA transkipsiyonun yada DNA mrna sentezin düzenlemesidir. 1. Hormon reseptörleri hücre membranının içinde veya yüzeyinde bulunabilir. Membran reseptörleri daha çok protein, peptid ve katekolamin (epinefrin ve norepinefrin) hormonlarına özgüldür. 2. Hormon reseptörleri hücre sitoplazmasında bulabilir. Çeşitli steroid hormonların reseptörlerinin hemen hemen hepsi sitoplâzmada bulunur. 3. Hormon reseptörlerin hücre çekirdeğinde bulunabilir. Tiroid hormonlarının reseptörleri çekirdekte bulunur. Bu reseptörlerin bir veya birden fazla kromozom ile direkt ilişkide olacak şekilde yerleştiğine inanılmaktadır. Hormon Etki Mekanizmaları Suda eriyen hormonlar (amino asit ve protein yapılı hormonlar) hücresel olayları membrana yerleşmiş reseptörleri aracılığıyla düzenlerler. Bu mekanizmaya göre hormon (1. haberci) hücre yüzeyindeki reseptörüne bağlanınca siklik AMP(cAMP)(ikinci haberci) oluşur. İkinci haberci olan camp hücre içine diffüze olarak hücrenin farklı fonksiyonlarının gerçekleştirilmesini sağlar. Yağda eriyen hormonlar steroid yapılı hormonlardır ve kolesterolden sentezlenirler. Kortizol, progesteron, östrojen, testeron ve tiroksin hareketli reseptör mekanizması ile etki gösterirler, bu hormonların özel reseptörleri çekirdektedir. Bu mekanizma ile çalışan hormonlar hücre fonksiyonlarını etkileyen proteinleri sentezleyerek görevlerini yerine getirirler. 409
Hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanan hormonlar i. Adenilat siklaz aktivasyonu veya inaktivasyonu yapan hormonlar (camp) ii. Guanilat siklaz aktivasyonu yapan hormonlar(cgtp) iii. Fosfolipaz C aktivasyonu yapan ve/veya sitozolik Ca 2+ konsantrasyonunu artıran hormonlar iv. Tirozinkinaz aktivasyonu yapan hormonlar ŞEKİL 8.14 Hücre içi ikincil haberciler Adenilat siklaz mekanizması kullanan hormonlar (camp) Glukagon, Kalsitonin, LH, HCG, FSH, PTH, ACTH, MSH, ADH, CRH, TSH, HCG, Katekolaminler İnositol trifosfat (IP3) mekanizması kullanan hormonlar Gq proteini fosfolipaz C yi aktive eder. Bu da membran fosfolipidlerini parçalayarak diaçil gliserol (DAG) ve IP3 olusturur. IP3 endoplazmik retikulumdan kalsiyum salınımına neden olur. DAG protein kinaz C yi aktive eder. Protein kinaz C bazı proteinleri fosforilleyerek hormonun fizyolojik etkilerini ortaya çıkarır. IP3 sistemini kullanan hormonlar: Oksitosin, GnRH, TRH, ADH, GHRH, Anjiotensin 2, Katekolaminler (Alfa 1 Reseptörü), İyon kanalı, G proteinleri, ŞEKİL 8.15 IP3 ikinci haberci sistemin 410
Biyolojik sinyalizasyonda diasilgliserol ikincil mesajcı olarak çalışır. Fosfolipaz C (PLC) enzimi tarafından fosfatidil inositol-bisfosfat (PIP2) adlı fosfolipitin hidroliz ürünüdür. Hücre zarına bağlı olan bu enzim aynı reaksiyon ile inositol trifosfat (IP3) üretir. İnositol trifosfat sitozola dağılmasına karşın, diasilgliserol (DAG), hidrofobik olması nedeniyle plazma zarında kalır. IP3 düz endoplazmik retikulumdan kalsiyum iyonlarının salınmasına neden olur, DAG ise protein kinaz C (PKC)'nin fizyolojik aktivatörüdür. Membranda DAG oluşumu, PKC'nin hücre zarından sitozola yer değiştirmesini (translokasyonunu) kolaylaştırır. Diasilgliserolun fizyolojik etkileri tümör destekçisi (promoter) forbol esterler tarafındanda gösterilir. Tirozinkinazlar Hormon Reseptörleri: Hormonlar etkilerini hücre membranı yüzeyindeki, yada sitoplazmanın veya çekirdeğin içindeki reseptörleri aracılığıyla gösterir. İnsülin, İGF-1 ve büyüme Faktörleri Steroyit ve Tiroyit Hormonların Etki Mekanizması: Steroyit hormon hücre sitoplazmasına diffüze olur ve buradaki spesifik reseptörüne bağlanır. Bunun sonucunda reseptörde DNA ya bağlanan domain ortaya çıkar. (reseptör steroid hormon ortamda yok iken HSP-90 (Isı soku proteini) ile örtülüdür. Hormon reseptöre bağlandığında HSP aktif domain kısmından ayrılır) Hormon-reseptör kompleksi çekirdeğe geçer ve çekirdekte spesifik DNA bölgesinin regülatör bölgesi ile etkileşir. Transkripsiyon olur ve mrna sentezlenir, bu mrna sitoplazmada fizyolojik etkiyi yapacak proteine translasyone olur. Steroid hormonların ve progesteronun reseptörü sitoplazmada bulunur. Östrojen, androjen ve tiroid hormon reseptörleri ise çekirdekte DNA üzerinde bulunurlar. Hormonların görevlerini yaptıktan sonra yok edilmeli gereklidir. Peptit/protein yapılı hormonların büyük bölümü reseptör aracılı endositoz ile hücre içine alındıktan sonra lizozomlarda hidroliz edilmektedir. Oksitosin ve anjiotensin gibi küçük molekül ağırlıklı bazı peptit hormonların proteolizi plazmada olur. Katekolaminler, steroidler ve tiroid hormonları, özgül enzimatik değişiklikler ile inaktive edilmektedirler. 411
ŞEKİL 8.15 Nöral ve hormonal kontrol mekanizmaları 412
Endokrin Bezler Endokrin bezler vucud içinde farklı doku ve organlarda yer alırlar. Tüm endokrin bezler salgılarını kan bırakır. Kanda ya tek başlarına yada özel taşıma proetinlerine bağlı olarak hormonlar taşınır. Endokrin sistem ve sinir sistemi ile birlikte bir takım mesajlar iletir, Hedef organlar üzerinde kontrol sağlar ve homeostazda rol oynar. o o o o o o o Hipofiz bezi-hipotalamus Tiroid bezi Paratiroid bezi Böbrek üstü bezleri Gonadlar-cinsiyet bezleri Pankreas Diğerleri(Kalp, Plasenta) ŞEKİL 8.16 Endokrin bezler Hormonlar, kanalsız endokrin bezlerde üretilen ve kana salınarak hedef hücrelerde metabolik faaliyetleri düzenleyen steroid veya protein yapılı kimyasal mesajcı moleküllerdir. Metabolizmanın düzenlenmesi için düşük düzeyleri (pikomol - nmol) yeterlidir. Bir hücreden diğerine mesaj taşıyan sinyal molekülleridir. Hücre düzeyinde hormon etkisi hormonun reseptörü ile bağlanması ile başlar. Hormonlar sentezlendikleri yere göre tanımlabilir. Tüm hormonların sentezini düzenleyen hipotalamus ve çok sayıda farklı etkiye sahip hipofiz en fazla hormon üreten endokrin bezlerdir. Hormon o Hipotalamus salgılayan dokulara hormonları göre: 1. Hipotalamus o Hipofiz hormonları 2. Hipofiz o hormonları Ön lop hormonları 3. Gonadotrop o hormonlar Orta üreme lop hormonu dokuları(testisler ovaryum salgılanan hormonlar) 4. Doku o hormonları: Sindirim Arka lop kanalında hormonları yapılırlar (mide, ince bağırsak).yapıldıkları yer ile etki gösterdikleri o Tiroit yerler hormonları birbirine yakın T3, T4 veya uzaktır. Gastrin, Pankreosymin, Sekretin, Gip,Vip 5. Mediatör hormonlar: Organlarda veya kanda yapılırlar. Yapıldıkları yer ile etki gösterdikleri o Paratiroit hormonu parathormon yerler birbirine yakın veya uzaktır Angiotensinogen, angiotensin, kinine, histamin, o Pankreas kormonları İnsülin glokugon seratonin, prostaglandinler, neurotransmitter. 6. Glandüler o Böbrek hormonlar: üstü bezi Endokrin hormonları bezlerde yapılırlar (hypophyse ön lobu, böbrek üstü bezi, tiroit o bezi, epiphyse, Adrenal thymus). korteks Dolaşıma hormonları salgılana bir Aldesteron hormon vücudun bütün bölgelerine gidebilir. o Ancak hormonlar Adrenal etkilerini medülla sadece belirli hormonları hücrelerde epinefrin, ve dokularda gösterir. Bu hücrelere ve organlara o Cinsiyet hedef bezleri hücre veya hormonları organ denir. Hipotamus o Erkek cinsiyet hormonları Hipotalamus, o beyinde talamusun Dişi cinsiyet altında hormonları bulunan ve üçüncü ventrikülün tabanını oluşturan önbeyin o Gastrointestinal, bölgesidir. Hipotalamusta diğer doku çok sayıda hormonları küçük nukleus (Gastrin, vardır pankreosymin, Hipotalamusun sekretin, Gip, en Vip) önemli görevlerinden birisi hipofiz bezi aracılığı ile beyin ve endokrin sistem arasındaki bağlantıyı sağlamaktır. Tüm omurgalılarda bulunur. İnsanda, kabaca bir badem şeklindedir. Memelilerde 413
beyin merkezleri arasında ilinti sağlar. Vücut sıcaklığı mekanizmasını, sempatik sinir sistemini ve hipofizin çalışmasını denetler. Susama, acıkma hislerinin merkezi olup vücut ısısını ve kan basıncını ayarlar. Ayrıca ürettiği RF maddesi ile hipofizi uyarır. İç denge hipotalamus ile korunur. Karbonhidrat-yağ-protein metabolizmasını dengeler. Hipofiz, alt uç kısmında küçük bir yuvarlak durumundadır. Hipofiz arka lobunun salgıladığı antidiüretik hormon ile oksitosin denen madde hipotalamusta yapılıp hipofize aktarılmaktadır. Duyguların fiziksel temeli de hipotalamus tarafından oluşturulmaktadır. Hipofiz Hipotalamus İlişkisi Hipofiz bezi kan damarları ve sinir lifleri ile hipotalamusla bağlantılıdır. Sinir sistemi ile endokrin sistem arasındaki direkt bir bağlantıdır. Hipotalamus ile adenohipfiz arasındaki bağlantı hipotalamik-hipofiziel portal sistem adı verilen damar sistemi ile sağlanır. Hipotalamus ile nörohipofiz arasındaki bağlantı ise sinirler aracılığıyla gerçekleştirilir. Hipofiz Bezi, Beyinde hipotalamusun hemen altında bulunur. İki ayrı lobtan oluşmuştur; Anterior lob (adenohipofiz) ve Posterior lob (nörohipofiz). Adenohipofiz gerçek bir endokrin bezdir ve salgı hücreleri ihtiva eder. Nörohipofiz ise hipotalamustan köken alan pek çok sinir ucunun sonlandığı bölümdür. ŞEKİL 8.17 Hipofiz ile hipotalamus arasındaki bağlantıi ve ekzokrin, endokrin kanal farklığı Hipotalamus hormonları Peptiderjik nöronlardan salgılanan, adenohipofiz hormonlarının sekresyonunu düzenleyen hormonlardır Hipotalamus hormonları( ön hipofizi düzenlerler). Hipofizer hormonların salınımı en az bir hipotalamik hormonun kontrolü altındadır. Hipotalamik hormonlar, hipofiz sapındaki hipotalamik hipofizer sistem kapillerinin çevresinde sonlanan, hipotalamik sinir uçlarından salınır ve hipotalamus ile ön lobu birbirine bağlayan özgül bir portal sistem yoluyla ön loba ulaşır. Tümü peptid ve protein yapılı olan hipotalamik hormonlar ritmik biçimde salınırlar. Hipotalamik hormonların dolaşımdaki miktarları hipotalamikhipofiz-hedef bez sisteminin etkileşimiyle düzenlenir. Örneğin GnRH, LH ve FSH salınmasını uyarırken dolaşımda yer alan ve hipotalamusa ulaşan gonad hormonlarının düzeylerinin artması GnRH da negatif feed-back ile inhibisyona yol açar. CRH (Kortikotropin Salıcı Hormon) : Hipotalamustan salınır, hipofizden ACTH salgısını düzenler, hedef bezden ise hidrokortizon salgısını düzenler. TRH (Tirotropin Salıcı Hormon): Hipotalamustan salınır, hipofizden TSH salgısını düzenler, hedef bezden ise T3 ve T4 salgısını düzenler. GnRH ( Gonadotropin Salıcı Hormon): Hipotalamustan salınır, hipofizden LH, FSH salgısını düzenler, hedef bezden ise androjen, östrojen, progestin salgısını düzenler. 414
GHRH (Büyüme Hormonu Salıcı Hormon): Hipotalamustan salınır, hipofizden GH salgısını düzenler, hedef bezden ise IGF-1 salgısını düzenler. GHRIH/SRIH (Büyüme Hormonu Salınımını İnhibe Eden Hormon; Somatostatin; Somatotropin Salınımını İnhibe Edici Hormon): Hipotalamustan salınır, hipofizden GH salgısını düzenler, hedef bezden ise IGF-1 ile T3-T4 salgısını düzenler Hipofiz hormonları(trofik hormonlar) Hipofiz veya diğer adıyla Pitürter bez bir fasülye tanesi büyüklüğünde yaklaşık 0,5 gram ağırlığında bir endokrin bezdir. Beyin tabanında, hipotalamusun altında bir çıkıntı şeklinde uzanır. Beyni örten dura mater (sert zar) ile çevrilmiştir. ŞEKİL 8.18 Hipofiz hormonları ve hedef organları Hipofiz hormon üretip salgılayarak homeostasiyi (iç dengenin sabit kalmasını) düzenler. Bunu bütün iç salgı bezlerini denetleyerek yapar. Bu anlamda hipofiz, endokrin ve sinir sistemi arasındaki en büyük organizasyon ağını kontrol eder. Hipotalamusun salgısı olan RF, kan yoluyla hipofizi uyarır ve hipofizin hedef organının uyarılmasını sağlayan hormonu üretmesini sağlar. Hipofiz bezi ön, orta ve arka lop olmak üzere üç parçalıdır. 415
ŞEKİL 8.19 Hipotalamus vehipofiz konumu Hipofizzin ön lobu epitel doku, arka lobu sinir hücrelerinden oluşmuştur. Ön hipofizden (Adenohipofizden) salgılanan hormonların salgılanmasını düzenleyen salgılatıcı (releasing) ve salgıyı durdurucu (inhibiting) hormonlar salgılar. Bu hormonlar kan yoluyla hipofize gelir. Antidiüretik hormon (ADH) ve oksitosin hormonlarını sentezler, depolar ve nörohipofizden salgılatır. Bu hormonlar sinirin aksonu aracılığıyla hipofize gelir. Antidiüretik Hormon (ADH) Beynin hipotalamus bölümündeki Supraoptik çekirdekte özel sinir hücreleri tarafından sentez edilir. Bu hücrelerin uzantıları Hipofiz Sapı içinde ilerledikten sonra nörohipofize gelirler ve hipotalamustan taşıdıkları ADH yi buradaki özel hücrelere verirler. Nörohipofizdeki bu özel - hücrelere Pituisit denir. Pituisitler, ADH ı depo ederler ve emir aldıklarında bu hormonu kan dolaşımına verirler. Antidiüretik hormon salgılandığı zaman böbreklerde hazırlanan idrar miktarındabir düşme olur ve bunun sonucu olarak da vücuttaki su miktarı artar. ADH diğer adıyla vazopressinin ana görevi vücut sıvı dengesinin düzenlenmesine katkıda bulunmaktır. ADH nın hedef organı böbreklerdir. Böbreklerden su geri emilimini artırarak, idrar yoluyla su atılımını azaltır. 416
ŞEKİL 8.20 ADH moleküler yapısıi Oksitosin Beyinde hipotalamusta paraventriküler çekirdekte sentezlene hormonudur. Arka hipofizden (nörohipofizden) salınır. Özellikle doğum esnasındaki ve doğum sonrasındaki rolü önemlidir. Doğum esnasında serviks ve uterusun gerilmesi ile çok miktarlarda salınır, rahim kaslarının kasılmasını uyarır ve doğumu kolaylaştırır. Doğumdan sonra ise meme başı uyarısı ile sütün salınımını sağlayarak emzirmeye yardımcı olur. Oksitosin salgılanmasındaki yetersizlik sosyopati, psikopati, narsisizm ve genel manipülasyon eğilimi ile ilişkili bulunmuştur. ŞEKİL 8.21 Oksitoksin ve ADH hipotalamustan hipofize taşınarak sagılanması Ön hipofiz hormonları Opiyomelanokortin ailesi hormonlar Kortikotropin (ACTH): Adrenokortikotropik hormon (ACTH) hipofizin ön lobunda üretilen polipeptid yapıda bir hormondur. 39 aa li tek zincirli 417
polipeptiddir. Adrenal kortekste etksini gösterir. Büyüme fonksiyonunu düzenler. Kolesterolün pregnanolona dönüşümünü arttırarak steroid yapımını uyarır. Plazma membranındaki reseptöre bağlanarak adenil siklaz aktivitesi ve camp yapımını arttırır. Hipotalamus-hipofiz-adrenal aksın önemli bir öğesidir. Genelde biyolojik strese karşılık olarak üretilir. (hipotalamustan CRH (kortikotropin releasing hormon ya da kortikotropin salgılattırıcı hormon) ile birlikte) En önemli etkisi, adrenal korteksten kortikosteroid hormonların ve kortizolün salgılanmasını uyarıcı etkisidi Melanosit stimüle edici hormon (MSH): Derideki melanositlerin melanin sentezini stimüle ederek cildin koyulaşmasını ve güneşte koruyuculuk yapmasını sağlar. ŞEKİL 8.22 Kurbağada melanosit uyarıcı hormona bağlı renk değişim mekanizması β-endorfin: Hipofîz bezinde oluşan, beyin, pankreas ve plasentada bulunan, morfin reseptörlerine bağlanarak davranış değişikliğine yol açan, otuz bir amino asitlik bir polipeptit. Ağrı duymayı bastırma yani analjezik etkisi vardır. Ancak endorfinlerin analjezik etkisi morfinden yaklaşık 30 kat daha fazladır. Bu nedenle bunlara iç morfin anlamında endorfin denmektedir. Yoğun fiziksel aktiviteler endorfin düzeyini yükseltir. Glikoprotein ailesi hormonlar Tirotropin (TSH): Tiroid Uyarıcı Hormon veya Tiroid Simule Edici Hormon hipofiz bezinin ön lobundan(adenohipofizden) üretilen ve salgılanan, Tiroid bezinin çalışmasını düzenleyen peptid yapıda bir hormondur. 418
ŞEKİL 8.23 Troid sentezi ve kontrolü proteini Gonadotropinler Hipofizin ön lobundan salgılanan ve gonadların faaliyetini uyaran çeşitli hormonlar. Folikül uyarıcı hormon (FSH), lütein hormonu (LH), plâsenta tarafından çıkarılan koryon gonadotropini gibi. Luteinizan hormon (LH): Beynin ön hipofiz bölgesinden salgılanır. Erkekte : sperm yapımı ve testesteron salgılanmasını sağlar, kadında : kadınlık hormonlarının üretimi ve yumurta olgunlaşmasını sağlar. Follikül stimüle edici hormon (FSH) erkekte Testilerin tubuli konkorti seminiferi epitelini olgunlaştırarak spermatogenezin oluşmasını sağlar. Kadında FSH sürekli salgılanmaz, gelişen folikülden salgılanan östrojenin düzeyiyle ilişkilidir. Östrojen kanda yükselince negatif feedback ile FSH düşer. Siklusun birinci günü FSH yüksek östrojen düşüktür, 14. günde östrojen yüksek FSH düşüktür. FSH siklusun 25. günü yeni bir siklusu düzenlemek için tekrar yükselir. Somatomammotropin ailesi hormonları Somatotrop hormon (Büyüme hormonu, GH): Ön hipofizden salgılanan, peptit yapılı, insanlarda ve hayvanlarda büyüme, hücre üretimi ve yenilenmesini uyaran hormondur. Ön hipofizin somatotropik (asidofilik) hücrelerinde 191 aminoasitlik tek bir polipeptit zincir şeklinde üretilmektedir. GH sentez ve salınımı, hipotalamustan salgılanan GH-releasing hormon (Gh-RH) tarafından 419
kontrol altında tutulmaktadır. Somatostatin, GH salınımını azaltır. Bunun yanında insülin, glukagon, TSH, FSH, ACTH gibi hormonlar da salınımını baskılamaktadır. Egzersiz, stres ve uykunun derin döneminde artış gösterir. GH dokuları doğrudan etkilemez. Etkilerini somatomedin denilen peptitler, özellikle somatomedin C (İnsülin-like growth faktör-i; IGF-I) aracılığı ile gösterir. GH kıkırdak yapımını arttırmakta ve uzun kemiklerde büyümeyi sağlamaktadır. Bu yüzden çocukluk döneminde büyük önem arz etmektedir. Eksikliği büyümede yetersizliğe yol açar ve değişik tipte cücelikler görülür. Büyüme hormonu aşırı salınımı (genellikle hipofiz tümörüne bağlı) uzun kemik uçlarındaki epifiz plaklarının kapanmasından önce orantılı olarak aşırı büyümeye (gigantizm), epifiz plaklarının kapanmasından sonra ise akromegali hastalığına neden olur. ŞEKİL 8.24 GH Büyüme hormona ve bağlı olarak karaciğerde salgılana IGF-1 faktörü. Prolaktin (PRL): Prolaktinin kadınlarda iki görevi vardır; Östrojen (dişi cinsiyet hormonu) ile birlikte gebelikte meme bezlerinde meme kanallarının gelişimini uyarır. Doğumdan sonra meme dokusunda süt üretimini uyarır. Opiyomelanokortin ailesi ön hipofiz hormonları (POMC) Pro-Opiyomelanokortin (POMC) Peptid Ailesi: POMC ailesi hormonlar (ACTH, LPH, MSH) hormon gibi davranan veya nörotransmiter veya nöromodülatör (endorfinler) gibi davranan peptidlerden oluşur. POMC yaklaşık 285 amino asitlik bir peptid zinciri olarak sentezlenir ve hipofizin farklı yerlerinde farklı şekilde işlenir. Adrenokortikotrop Hormon (ACTH): adrenal korteksin gelişme işlevini düzenleyen ACTH 39 amino asitten oluşan tek zincirli bir polipeptiddir. Salınımı, hipotalamustan salınan CRH ın etkisi altındadır ve proopiomelanokortin in (POMC) hidrolizi sonucu sentezlenir. ACTH kolesterolün pregnenolona çevirimini arttırarak adrenal steroidlerinin yapım ve salınmasını arttırır. Pregnenolon adrenal steroidlerinin tümünün öncülüdür ve uzun süreli ACTH uyarılması glukokortikoidler, mineralokortikoidler ve dehidroepiandrosteronun (bir androjen öncülüdür) aşırı üretilmesine neden olur. Öte yandan, fizyolojik koşullarda ACTH ın glukokortikoidler ve mineralokortikoidler üzerine etkisi çok azdır. Temel olarak böbrek üstü bezlerinde zona fasikülataya etki ederek kortizol salınımını ve sentezini uyarır. ACTH, protein ve RNA sentezini arttırarak adrenal kortikal büyümeyi(tropik etki) sağlar. Adrenal kortekse kolesterol girişini artırır, kolesterol esterlerinin hidrolize olup, steroid sentezine girmesini sağlar, kolesterolün mitokondriye taşınması hızlanır, hız kısıtlayıcı enzim aktivasyonu ile steroid sentezini hızlandırır. ACTH, bütün peptid hormonlar gibi bir plazma zarındaki reseptörlerine bağlanır ve birkaç saniye içinde hücre içi camp düzeylerini arttırır. 420