Sirkadiyen Ritm Uyku Bozuklukları

Sirkadiyen Ritm Uyku Bozuklukları Doç. Dr. Turan Atay Bakırköy Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi UYEPAM Uyku Lab.

İçerik Tanım Fizyoanatomi Sirkadiyen Ritm Uyku Bozuklukları Klinik Tipleri

Sirkadiyen Ritm Bozuklukları (SRB)-Tanım Kişinin fizik ve sosyal koşullarına uygun olan uyku-uyanıklık zamanlamasının bozulduğu durum Uluslararası Uyku Bozuklukları Sınıflaması na göre SRB: Endojen-eksojen döngüler arasındaki dengesizliklere bağlı olarak uyku zamanlaması kalıcı ya da tekrarlayıcı biçimde bozulur İnsomniye, aşırı uykululuğa ya da her ikisine birden neden olur Fonksiyonel kayıplara yol açar Başka bir hastalık ya da uyku bozukluğu ile daha iyi açıklanamaz

Tanım II Başka bir uyku hastalığı olan kişi SRB olarak tanımlanamaz! Ya sirkadiyen ritm bozulmuştur, ya da bu endojen ritmle çevresel koşullar uyuşmaz Vardiyalı Çalışma Bozukluğu Jet-lag Send Ya da ikisi birden vardır

Fizyoanatomi, Genetik ve Çevresel Faktörler Biyolojik olaylardaki ritmisite, yaşamın temel karakteristik özelliğidir. Prokaryotik ve ökaryotik bakteriler, bitkiler, böcekler, hayvanlar, insan Biyolojik döngülerin parametreleri: - Frekans: Osilasyonların birim zamanda tekrarlama sayısı sirkadiyen, sirkaseptan, sirkanual - Periyot uzunluğu: Tekrarlayan iki olay (osilasyonun iki piki) arasında geçen zaman (interval) - Amplitüd: Bir referans noktasından uzaklaşan maksimum değer (bir veya daha fazla periyot uzunluğu içindeki sıfır noktasından veya ortalama değerden olan maksimum fark) - Faz: Osilasyonun eksternal veya çevresel bir ipucu ile ilişkili zamansal pozisyonu (örneğin gece-gündüz siklusu).

Hücrelerin, biyolojik olarak gereksindiği her şeyi sürekli ve sabit biçimde yapabilecek enerjisi yoktur. Homeostatis te tüm biyolojik değişiklikler bu yüzden canlının kendi özel, genetik olarak belirlenmiş sirkadiyen frekansına ve fazına göre dalgalanma gösterir. Tüm in vivo fizyolojik, biyokimyasal, anatomik veya farmakolojik değişkenin kendine özgü sirkadiyen bir osilasyonu olup, her bir sirkadiyen periyod içinde de pik ve dip değerlere sahiptir. Sirkadiyen periyod içinde bu değişkenlerin bir kısmı pik seviyesine uyku sırasında, bazıları uyanıklıkta, bazıları da uyku-uyanıklık geçiş döneminde ulaşır. İnsan için örnek verilirse: Uyku sırasında pik yapanlar: TSH, prolaktin, melatonin, ACTH, FSH, LH, kortizol, kanda lenfosit ve eosinofil sayısı.. Bazı hastalıkların da pik aktivitesi uykuya rastlar: Ülser krizleri, Prinzmetal anjini, noktürnal astma atakları..

Uyku-uyanıklık geçiş döneminde pik yapanlar: Katekolamin ve kan basıncı yükselmeleri Uyanık (aktif) dönemde pik yapanlar: Natural killer hücre aktivitesi, kan viskozitesi, trombosit adhezyonu, kan hemoglobin konsantrasyonu, eritrosit sayısı, zorlu ekspiratuar hacim, vücut ısısı, kandaki insülinkolestrol, trigliserid, ürik asit ve asit fosfataz düzeyleri.. Bazı hastalıkların pik aktivitesi de uyanıklığa rastlar: Angina, MI, serebral enfarktlar, perfore peptik ülser, osteoartrit..

Sirkadiyen döngüleri araştırabilmek için, 24 saatlik bir veya birden fazla periyod içinde örnekleme sayısını arttırmak gerekli (2-4 saatte bir). Epidermis teki hücre bölünmesi! Gece aktif olan hayvanlar üzerinde yapılan deneyler

Genetik Faktörler Sirkadiyen döngüler, sabit çevresel şartlarda süreklilik gösterir, yani endojendir. Bu endojen özelliğin genetik bir temeli vardır genetik saat(ler) Drosophila: Tek bir lokus period veya per Bazı mutantlarda bunun yokluğunda ritmisite kayboluyor. Memelilerde ant. hipotalamus taki suprakiasmatik nukleus (SKN), sirkadiyen ritmlerin ana jeneratörüdür. Çeşitli fizyolojik (uyku-uyanıklık, vücut ısısı, hormon düzeyleri), biyokimyasal ve nöro-davranışsal olayların zamanlaması üzerine etki eder. Fotik enformasyon, retinal fotoreseptörlerden retinohipotalamik yolla SKN ye iletilir; SKN den pineal beze giden nöral efferentler de melatonin salınımını düzenler (melatonin, ışığa maruz kalınmasıyla inhibe olur).

Sirkadiyen Ritmin Fizyoanatomisi Sirkadiyen saat çevresel faktörler, vücut ısısı, hormonlar, kardiyopulmoner fonksiyon ve duygudurumun etkisi altında SKN tarafından belirlenir

Sirkadiyen Ritmin Fizyoanatomisi II Sirkadiyen döngüyü belirleyenler: IŞIK (en önemli çevresel faktör) Işık algısının alıcısı melanopsin içeren retinal gangliyon hücreleridir Sirkadiyen sistemde oluşabilecek değişiklikleri ışığa maruz kalınan gün içindeki zaman dilimi belirler MELATONİN Sekresyonu SKN tarafından, üst servikal gangliyon üzerinden pineal beze giden liflerle regüle edilir

Sirkadiyen Ritmin Fizyoanatomisi III

Genetik Faktörler Kemirgenlerde SKN nin ablasyonu ritmin bozulması (aritmi) Aynı kemirgenlere bu kez fetal SKN dokusu transplantasyonu yapıldığında uyku-uyanıklık ritmi normale dönüyor. Yaklaşık 24 saatlik döngüsü (endojen saati) olan hamsterlerle, yaklaşık 20 saatlik döngüsü olan mutant hamsterlerin SKN lerinin karşılıklı transplantasyonu alıcının uyku-uyanıklık ritmi, transplante edilen dokunun genotipine uygun olarak değişiyor. Clock genlerinin araştırılmasında siyanobakterler, neurospora, drosophila ve fareler kullanılmakta. İlginç olarak, drosophila ve fareler çok benzer sekansa sahipler. Drosophila da en az 6 clock geni belirlendi: per, tim, dclk, Cyc, CK1 ve cry Farelerde: mper1, mper2, mper3, mtim, Clock, Bmal1, CK1,mCry1, mcry2 Sirkadiyen ritm, muhtemelen saatle ilişkili proteinlerin siklik osilasyonuyla sağlanıyor. Kemirgenlerdeki clock mutasyonları otosomal, semi-dominant karakterde ve gecikmiş- ya da erken uyku fazı şeklinde ortaya çıkıyor.

Çevresel Faktörler Çevresel faktörlerin (Zeitgebers) yokluğunda sirkadiyen ritm (SR), genetik olarak belirlenmiş haliyle serbestçe sürer. Kişinin genetik olarak belirlenmiş SR nin 24 saatten kısa mı yoksa uzun mu olduğunu belirlemek için, çevreden soyutlanması gerekir (kapalı oda deneyi). Odada 1-2 gün içinde genetik SR serbest olarak işlemeye başlar. İnsanlarda SR çoğunlukla 23.8-27.2 saat arasında değişiyor (son çalışmalara göre bu aralık daha bile dar). Çevresel faktörler, endojen saatin günlük (sosyal, akademik ) yaşama uyum sağlamasına (anlam kazanmasına) yarıyor (reset). En önemlisi ışık Maruz kalınan ışığın yönü, şiddeti, zamanlaması ve süresi önemli Kişi, ışığa gecenin (uyku zamanının) hemen öncesinde maruz kalırsa gecikmiş uyku fazı, gecenin sonuna doğru maruz kalırsa erken uyku fazı gelişiyor.

Çevresel Faktörler Işığa göre etkileri daha zayıf olmakla birlikte diğer faktörler: Yemek zamanları Sosyal yaşantı İş-okul hayatı Aktivite ve egzersiz Hormonlar (kortizol, estradiol, testosteron, tiroid hormonu, melatonin) İlaçlar SR, ilaç araştırmalarında da (kronofarmakoloji/kronotoksikoloji) önemli Örnek: Kemik iliğinde DNA sentezi anti-dna-sentez ilaçlarının kullanımı (cytarabine) İlaçların verilme zamanı (endojen biyolojik ritmle ilişkisi), ilacın etkisini, toksisitesini, letal dozu ) etkiliyor

Sirkadiyen Ritm Bozuklukları ICSD (2005) Gecikmiş Uyku Fazı Bozukluğu Erken Uyku Fazı Bozukluğu Bağımsız Uyku Fazı Bozukluğu Düzensiz Uyku-Uyanıklık Ritmi Jet Lag Bozukluğu Vardiyalı Çalışanların Uyku Fazı Bozukluğu

Sirkadyen Ritm Bozuklukları ICSD (2005) Gecikmiş Uyku Fazı Bozukluğu Erken Uyku Fazı Bozukluğu Bağımsız Uyku Fazı Bozukluğu Düzensiz Uyku-Uyanıklık Ritmi Jet Lag Bozukluğu Vardiyalı Çalışanların Uyku Fazı Bozukluğu

Gecikmiş Uyku Fazı Bozukluğu (GUFB) 'Arzu edilen ve uygun olan zamanlarda uykuya dalamama durumunun kronik hale gelmesi Hasta uykuya dalamama, erken uyanamama ve bu nedenle günlük işlevlerde aksamadan yakınır Genelde saat 01:00-06:00 arasında uykuya dalar ve saat 10:00-13:00 arasında uyanır Uykusunun başlangıç ve sonlanma saatlerini arzu edilen şekle getirmeye çalıştığında yetersiz uyku ve buna bağlı fonksiyonel kayıplar ortaya çıkar

Sirkadyen Döngü Bozuklukları ICSD (2005)

Gecikmiş Uyku Fazı Bozukluğu II Baykuşlarla karıştırılmamalı! (baykuşların yakınması yoktur) Uyku kliniklerinde incelenen insomni olgularının %5-10 u Tüm SRB içinde en sık görülenidir (%83) * Hastaların %90 kadarında yakınmalar adolesan ya da genç erişkin çağda başlar Adolesanlarda sirkadyen döngünün zamanı uzar + yaşla ilişkili sosyal nedenler *Dagan Y ve Eisenstein M. Chronobiology International 1999;16:213-222

Gecikmiş Uyku Fazı Bozukluğu Psikopatoloji (özellikle duygulanım bozukluğu) ve kişilik bozukluklarıyla ilişki Depresyon: Önceye ait ve/veya halen süren depresyon öyküsü %76 Regestein ve Monk, 1995 Hastaneye yatırılan adolesan dönemdeki psikiyatrik hastaların %16 sında GUFB Dagan ve ark., 1998 Kişilik bozukluğunun varlığı riski arttırıyor GUFB li 269 hastanın %22.4 ünde Dagan ve Eisenstein, 1999 Üç olguda posttravmatik GUFB bildirilmiş

Gecikmiş Uyku Fazı Bozukluğu-Mekanizma Endojen sirkadyen döngünün normale göre belirgin uzun olması* Melatonin ritminde gecikme; vücut ısısının düşüşüyle uyanma zamanı arasındaki sürenin artması Ucyhiyama et al, 1996 ve 2000 Akşam maruz kalınan ışığa aşırı duyarlılık ya da sabah maruz kalınan ışığa yetersiz duyarlılık hper3, arilalkilamin asetil transferaz ve CLOCK genlerinde polimorfizm ** HLA-DR1 ile muhtemel ilişki? Hohyoh et al, 1999 *Aoki H ve ark. Chronobiology International 2001;18:263-271. **Hohjoh H ve ark. Neurogenetics 2003; 4:151 153.

Gecikmiş Uyku Fazı Bozukluğu-Tanı Tanı ayrıntılı uyku anamnezi ve fizik muayene ile konur En az 1 hafta süre ile uyku günlüğü tutulması ya da aktigrafik kayıtlarının yapılması oldukça yararlıdır böylece ayırıcı tanı kolaylaşır PSG sadece altta yatan ya da birlikte olduğundan kuşku duyulan uyku hastalığı varsa endikedir

Gecikmiş Uyku Fazı Bozukluğu-Tedavi Kronoterapi Fototerapi Farmakoterapi Melatonin: 2-4 hafta süreyle 5mg B12 vit. ve hipnotiklerin etkisi tartışmalı Sıkı uyku hijyeni kuralları sürdürülmeli Psikolojik, davranışsal ve sosyal nedenlere dikkat

Sirkadiyen Ritm Uyku Bozuklukları ICSD (2005) Gecikmiş Uyku Fazı Bozukluğu Erken Uyku Fazı Bozukluğu Bağımsız Uyku Fazı Bozukluğu Düzensiz Uyku-Uyanıklık Ritmi Jet Lag Bozukluğu Vardiyalı Çalışanların Uyku Fazı Bozukluğu

Erken Uyku Fazı Bozukluğu I Arzu edilen ve uygun olan zamanlardan daha önce uyuma ve daha erken uyanma GUFB na göre çok daha seyrek görülür Genç yaşlarda çok nadir görülürken orta yaşlarda prevalans artar (Orta yaş ve yaşlılarda prevalans değerleri %1) * Hastanın sıkıntıları daha çok sosyal alanlardadır Meslek yaşamlarını etkileyecek olumsuzluklar nadirdir *Ando K ve ark. Sleep Res 1995; 24:509.

Erken Uyku Fazı Bozukluğu II Etyoloji Endojen sirkadyen döngünün normalden kısa olması Sabah maruz kalınan ışığa aşırı duyarlılık Drosophila daki period geninin insandaki homoloğu olan hper2 nin, casein kinase Iɛ (CKIɛ) bağlayan bölgesinde serine yerine glycine mutasyonu (hipofosforilasyon) Ailesel tipinde, kromozom 2q da otosomal dominant varyant Hasta akşam erken uyumaktan ve sabahları erken uyanmaktan yakınır Sıklıkla 18:00-21:00 arasında uyuyup, 02:00-05:00 arasında uyanır Geç uyuduğunda sabahları yine erken saatlerde uyanıp kronik uyku yoksunluğu yaşar

Erken Uyku Fazı Bozukluğu III Tanı kriterleri normalden erken saatlerde uyuma ve uyanma ve buna ilişkin yakınma normal uyku süre ve kalitesi uyku günlüğü ya da aktigrafiyle hastanın uyku fazının erken saatlere kaydığın saptanması Hipersomniyle giden diğer hastalıkları ayırt etmek için PSG yapılabilir Depresyonun ekarte edilmesi gerekir

Erken Uyku Fazı Bozukluğu-Tedavi Akşam erken saatlerde (19.00-21.00 arası) parlak ışık tedavisi (fototerapi) Sabah saatlerinde melatonin? (yeterli veri yok)

Bağımsız Tip Uyku Fazı Bozukluğu Uyku ve uyanıklık saatleri sabit değildir Neredeyse hergün bir önceki günden 1-2 saat daha geç uyuyup, daha geç uyanırlar olası neden günlük uyku-uyanıklık döngüsünün 24 saatten uzun olması* Zeitgeber lerin yetersiz olması veya kişinin bunlara azalmış duyarlılığı Melatonin ritminin yokluğu veya gecikmesi Işık insanların 24 saate adaptasyonunu sağlar, körlerde bu mümkün değildir (%50 oranında uyku boz) *Czeisler CA ve ark. Science 1999; 284:2177 2181.

Bağımsız Tip Uyku Fazı Bozukluğu Körlerde körlükle birlikte, kör olmayanlarda adolesan dönemde başlar, erkeklerde sık Kör olmayanlarda 57 olguluk bir seri * Tipik olarak insomni ya da aşırı uykululukla giden dönemler ve arada kısa süreli normal dönemler *Hayakawa T ve ark. Sleep 2005; 28: 945 952.

Bağımsız Tip Uyku Fazı Bozukluğu-Tanı Her yeni günde öncekinden daha geç olan uyku ve uyanma saatleri Aktigrafi, uyku günlüğü, melatonin, kortizol, vücut ısısı kayıtları yararlı olabilir en güvenilir olanı plazma ya da tükrükte saptanan melatonin düzeyi * Ayırıcı tanıda uyku hijyeni bozukluğu, duygudurum bozuklukları ve hipersomniye yol açan hastalıklar düşünülmeli * Benloucif S ve ark. J Biol Rhythms 2005;20:178-88.

Bağımsız Tip Uyku Fazı Bozukluğu-Tedavi Melatonin (akşam normal uyku saatinden hemen önce veya saat 21.00 de) Ağır mental retarde ve otizmi olan 14 yaşında bir hastada, saat 21.00 yerine 23.00 te verilmesi daha faydalı olmuş. Hayashi, 2000 Sabah fototerapi Sabah fototerapi+akşam melatonin B12 vitamini (mekanizma bilinmiyor)+flurazepam Kombinasyon (B12+fototerapi+kronoterapi ve/veya hipnotik) %32 oranında düzelme Yamadera et al, 1996

Düzensiz Uyku-Uyanıklık Ritmi Bir gün içinde en az 3 kez, 1-4 saat kadar süren uyku periyotları olur Sirkadiyen uyku-uyanıklık ritmi kaybolmuştur 24 saatlik toplam uyku süresi normal veya normale yakındır Uyku iğcikleri ve K-kompleksler azalabilir, derin uyku kaybolabilir Sıklıkla organik bir lezyona bağlıdır* SKN işlevinde bozukluk, yolaklarda aksama senkronizasyonu uyaran dış etkenlerin azalması sonucu demans, mental retardasyon ve beyin hasarında *Ohayon MM ve ark. Sleep 2004;27:1255-73.

Düzensiz Uyku-Uyanıklık Ritmi Nadiren eşlik eden hastalık yoktur = çok kötü uyku hijyeni Hasta uykusuzluk ya da aşırı uykululuktan yakınır En uzun uyku periyodu genellikle 02:00-06:00 arasındadır Bölünmüş uyku periyotları ve insomni ve/veya aşırı uykululuk yakınmaları tanı koydurur Diğer uyku hast ve nöropsikiyatrik hastalıklarla ayırıcı tanı *Ohayon MM ve ark. Sleep 2004;27:1255-73.

Düzensiz Uyku-Uyanıklık Ritmi-Tedavi Hastaya göre değişir Fototerapi+melatonin Fototerapi+kronoterapi+B12 vitamini ve/veya hipnotik Melatonin (saat 18.00 de 3 mg) Davranışsal düzenlemeler (yatma-kalkma saatlerinin sıkı disiplin altına alınması, gündüz yatakta geçen zamanın sınırlandırılması, yemek saatlerinin düzenlenmesi) uygulamak zor Hipnotikler (kronik kullanım kaçınmalı, aralıklarla ve olabilecek en düşük dozda verilebilir)

Jet Lag Endojen sirkadiyen döngüyle çevresel koşullar arasında uyumsuzluk ortaya çıkar Endojen döngü yolculuğa başlanan yerdeki ritmini sürdürür En sık ve en ağır şekli sıklıkla yaşlılıkta İnsomni, gün içi uykululuk ve performans düşüklüğü oluşur; ayrıca gastrointestinal semptomlar gelişebilir. Semptomlar batıdan doğuya uçuşlarda, doğudan batıya uçuşlara oranla daha belirgindir Uyku fazının erkene çekilmesi geciktirilmesinden daha güç

Jet Lag Doğuya gidişlerde uykuya dalma güçlüğü, batıya gidişlerde uyku bölünmesi ön planda Hosteslerde menstruasyonla ilgili sorunlar sıktır Semptomlar, geçilen saat dilimi sayısına paralel olarak artar Gerek uçakta gerek varılan yerde ilk birkaç gün, uykuyu kolaylaştırmak için hipnotik kullanılabilir (bu arada resenkronizasyon süreci devam edecektir). 2-3 günlük kısa gezilerde, dönene kadar hipnotik kullanılabilir (alkolü kısıtlamak şartıyla). Varılan yerde uygun zamanda yeterli doğal ışığa maruz kalınması, gerekli faz kayması sürecini hızlandırır Altı veya daha az saat dilimi geçilmişse, ilk birkaç gün : doğuya gidişlerde sabah, batıya gidişlerde akşam saatlerinde ışığa çıkılması gerekir (akşam güneş ışığı yetersizse parlak ışıklı yerlerde dolaşmalı)

Jet Lag Altı saat diliminden fazla uçuşlarda ise tam tersine ilk birkaç gün: doğuya gidişlerde sabahları, batıya gidişlerde akşamları ışıktan kaçınmalı! Melatonin doğuya gidişlerde yatma saatinden hemen önce batıya gidişlerde uyandıktan sonra 0.5-3 mg

Jet Lag Sekiz zaman diliminden fazla uçuşlarda Doğuya: Mümkünse ilk birkaç gün sabah erken saatlerde güneş ışığından kaçın Hareket günü saat 15.00 te melatonin al Varış günü bu saate, geçilen zaman dilimini ekle (örneğin 8 saat ise, ilk gece yerel saatle 23.00 te melatonin al Uyum sağladığını hissedinceye kadar, melatonini her gün 1-2 saat daha erken al Batıya: İlk birkaç gün akşamları fazla ışıklı ortamlardan uzak dur Hareket günü saat 06.00 da melatonin al Varış günü bu saatten, geçilen zaman dilimini çıkart (örneğin 8 saatse, ilk gece yerel saatle 22.00 de melatonin al Uyum sağladığını hissedinceye kadar, melatonini her gün 1-2 saat daha geç al

Vardiyalı Çalışanların Uyku Fazı Bozukluğu Olağan uyku saatlerinde meslek gereği uyanık kalınması sonucunda insomni, aşırı uykululuk ve performans düşüklüğü Gece ya da değişken saatlerde gece çalışanlar ve icapçılar Vardiyalı çalışma sürdükçe yakınmalar da sürer Endüstrileşmiş ülkelerde kişilerin %20 si vardiyalı çalışmakta Vardiyalı çalışanların %40-80 kadarında uykuya ilişkin yakınmalar

Vardiyalı Çalışanların Uyku Fazı Bozukluğu II Vardiyalı çalışanlardan %5-10 kadarında* Duyarlılık kişiden kişiye değişir Uykuya dalma ya da sürdürme güçlüğü, dinlendirici olmayan uyku ya da çalışma saatlerinde uykululuk Vardiyalı çalışanlarda gündüz çalışanlara göre toplam uyku süresi 1 4 saat kadar daha kısadır

Vardiyalı Çalışanların Uyku Fazı Bozukluğu III Uyku fazlarında en önemli kayıp R ve N2 Kronik parsiyel uyku deprivasyonu iş güvenliğini ve sağlığı tehdit edebilir bilişsel ve sosyal bozukluklar ortaya çıkabilir Diğer insomni ve aşırı uykululuk nedenleri ekarte edilmeli uyku apnesini ekarte etmek için PSG gerekebilir uyku günlüğü ve aktigrafi çok yararlı olabilir

Vardiyalı Çalışanların Uyku Fazı Bozukluğu Vardiya planlaması: ileriye doğru kayan vardiyalar 1-2 günlük vardiya, ardından boşluk (min 16 saat) pratikte zor Planlanmış kestirmeler (30 dakikadan kısa olmalı) Parlak ışık tedavisi (uygulama ve zamanlama zor) Gece vardiyasında çalışma ortamının aydınlık olması Sabah vardiyadan eve dönerken koyu gözlük (şoförler için uygun değil!) Melatonin Gündüz uyumak için hipnotikler (aralıklı olarak ve kısa ömürlü olanlar) Gece için uyarıcı ajanlar (kafein, modafinil) Egzersiz (faz geciktirir), egzersiz+parlak ışık