STEROİDE DUYARLI PRİMER NEFROTİK SENDROMLU ÇOCUKLARDA REMİSYON DÖNEMİNDEKİ HİPERLİPİDEMİ İLE SIK RELAPS İLİŞKİSİ

T.C. Sağlık Bakanlığı Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği Şef: Dr. Savaş İNAN STEROİDE DUYARLI PRİMER NEFROTİK SENDROMLU ÇOCUKLARDA REMİSYON DÖNEMİNDEKİ HİPERLİPİDEMİ İLE SIK RELAPS İLİŞKİSİ (Uzmanlık Tezi) Dr. Afşin ÜNVER İSTANBUL- 2004

İÇİNDEKİLER 28 GİRİŞ... 1 GENEL BİLGİLER... 2 GEREÇLER ve YÖNTEM... 26 BULGULAR... TARTIŞMA... 40 ÖZET... 44 SONUÇ... 45 KAYNAKLAR. 46

sunarım. ÖNSÖZ Hastane başhekimimiz Op.Dr. Sadiye Eren e teşekkür eder ve saygılarımı Uzmanlık eğitimim süresince klinik bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım ve hiçbir zaman desteğini esirgemeyen değerli hocam Şef. Dr. Savaş İnan a sonsuz saygı ve teşekkürlerimi sunarım. Eğitimime katkıda bulıunan ve her zaman bilgilerinden yararlandığım Şef. Doç. Dr. Aysu Say a ve Şef. Dr. Abdülkadir Bozaykut a teşekkür eder saygılarımı sunarım. Klinik bilgi ve deneyimleriyle yardımlarını esirgemeyen Şef muavinlerimiz Dr. Meral İnalhan ve Dr. Feray Güven e teşekkür eder saygılarımı sunarım. Tez çalışmam sırasında kliniğinde çalışma fırsatı veren Şef. Doç. Dr. Ömer Ceran a teşekkürü borç bilir,saygılarımı sunarım. Kendileri ile çalışmaktan büyük mutluluk duyduğum uzman doktorlarımıza teşekkürlerimi sunarım. Her zaman büyük uyum içinde çalıştığım asistan arkadaşlarıma sevgi ve saygılarımı sunar, teşekkür ederim. Asistanlığım süresince desteklerini ve sevgilerini benden esirgemeyen sevgili eşim Dr.Olcay Ünver e ve aileme sevgilerimi ve saygılarımı sunarım.. Dr Afşin Ünver İstanbul,2004

GİRİŞ Nefrotik sendrom; ödem, masif proteinüri ve hipoalbüminemi ile karakterize bir hastalık tablosudur. Bu tabloya yol açan nedenler; primer (minimal lezyonlu hastalık, mezengioproliferatif glomerulonefrit, fokal glomerulosklerozis...) ve sekonder (Henoch Schönlein purpurası, Sistemik Lupus Eritematozus, Amiloidoz gibi hastalıkların seyri sırasında görülen) olarak iki grupta toplanmaktadır. Primer nedenler içinde bulunan Minimal Change Nefrotik Sendrom (MCNS) çocukluk yaş grubunda en sık görülen nefrotik sendrom nedenidir. MCNS hastalığın histopatolojik görünümü dikkate alınarak verilmiş bir isimdir. Hastalığa lipoid nefroz, Nil hastalığı, çocukluk çağının idiopatik tekrarlayan nefrotik sendromu da denmektedir (43).1-8 yaş arasında başlayan, anamnez ve klinik bulguları ile bir başka nefrotik sendrom nedeni düşündürmeyen hastalarda biyopsi yapılmaksızın MCNS düşünülmektedir (14, 7). Bu şekilde seçilmiş hastaların % 85-90 ının gerçekten MCNS olduğu gösterilmiştir (56, 18). MCNS un en önemli özelliği kortikosteroidlere yanıtlı olmasıdır. Bu nedenle hastalığa, steroide duyarlı nefrotik sendrom (SDNS) da denmiştir (7). SDNS un bir diğer özelliği de relapslarla seyretmesidir. Vakaların % 70 i tekrar etmekte ve bu relapsların önemli bir kısmı da sık relaps (yılda 3 ten fazla) veya steroide bağımlılık şeklinde ortaya çıkmaktadır (43). SDNS lu hastalarda mortalite sıklıkla yinelemeler sırasındaki infeksiyonlar nedeni ile olmaktadır (5). Hiperlipidemi tüm nefrotik sendrom vakalarında laboratuar bulgusu olarak ortaya çıkmakla beraber, MCNS da hemen daima ve yüksek düzeylerde bulunmaktadır (23). Sık relaps gösteren ya da steroide bağımlı hastaların, hastalığın daha başlangıç dönemlerinde saptanabilmesi ve bunlara düşük doz steroid verilerek uzun süre relaps yapmalarını önlemek ve mortalite risklerini azaltmak için remisyon dönemlerindeki lipid düzeylerinden yararlanılabileceği ileri sürülmüştür (60). Bu

çalışmada steroide duyarlı nefrotik sendromlu vakalarda remisyon dönemindeki lipid düzeylerinin, sık relaps ya da steroide bağımlılığın bir göstergesi olup olmadığının incelenmesi amaçlanmıştır.

GENEL BİLGİLER NEFROTİK SENDROM Masif proteinüri, hipoproteinemi, ödem ve hiperkolesterolemiye neden olan her türlü glomerüler hastalık nefrotik sendrom olarak adlandırılır (1). Nefrotik senrdom nedenleri primer ve sekonder nedenler olarak sınıflanmaktadır. Primer nefrotik sendrom nedenleri: Minimal değişiklikler gösteren nefrotik sendrom (MCNS). Fokal glomerulosklerozis. Diffuz mezengioproliferatif glomerulonefrit. Membranoproliferatif glomerulonefrit. Konjenital nefroz (Fin tipi nefropati) dur. Sekonder nefrotik sendrom nedenleri: Postenfeksiyöz nedenler: Grup A Beta Hemolitik Steptokok Sifiliz Malarya Tüberküloz Viral (Varisella,HepatitB,HIVtipI, Enfeksiyöz mononükleozis) Kollajen vasküler hastalıklar (Sistemik Lupus Eritematozus, Romatoid Artrit, Poliarteritis Nodoza) Henoch Schönlein Purpurası Herediter Nefrit Orak hücreli anemi Diabetes mellitus

Amiloidoz Malignensiler (Lösemi, Lenfoma, Wilm s tümörü, Feokromasitoma) Toksinler (Arı sokması, sarmaşık ve meşe zehirlenmesi, yılan venomu) Renal ven trombozu İlaçlar (probenesid, fenoprofen, kaptopril, lityum, warfarin, civa, altın, trimetadion) Eroin Kronik inflamatuar hastalıklar (Ailevi Akdeniz ateşi) Herediter hastalıklar (Alport s sendromu) (2, 3) Tedaviye yanıta göre (International Study of Kidney Disease in Children) ISKDC tanımlamış olup, histolojik tanı ile uyumludur (4). Steroide duyarlı nefrotik sendrom Steroide dirençli nefrotik sendrom Steroide bağımlı nefrotik sendrom (sık relaps yapan nefrotik sendrom). Çocukluk çağı nefrotik sendromlarının % 90 ını idiopatik nefrotik sendromun bazı formları oluşturmaktadır. Minimal change nefrotik sendrom % 85, fokal segmental glomerulosklerozis % 10, mezengial proliferasyon % 5 oranında görülmektedir. %10 unu ise membranöz ve membranoproliferatif glomerulonefrit formları oluşturmaktadır (5, 6). Rothenberg ve Heyman ile Schlesinger ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmalarda insidansın yılda 100.000 çocukta 2 yeni olgu olduğu bildirilmiştir (2, 3). 16 yaş altında yılda 100.000 de 1,6-13 yeni vaka olarak verenler de bulunmaktadır (7). Vakaların büyük kısmı 2-6 yaş arasındadır (8). Bu yaş grubu minimal change nefrotik sendrom vakalarında erkek/kız oranı 2/1 iken, fokal

glomerulosklerozis vakalarında kız/erkek oranı 2/1 dir. 10 yaşından sonra her iki cinste görülme sıklığı eşittir (9). ENEZ PATOG Minimal change nefrotik sendromda, glomerüler bazal membran permeabilitesinde artışa sebep olan ana olay henüz tam olarak bilinmemektedir. Minimal hastalıkta, klinik gözlemlere dayanılarak immün disfonksiyonun rol oynadığı ileri sürülmüştür. Bu hipoteze göre, bir fonksiyon bozukluğu sonucu T hücrelerinden glomerüler bazal membranına toksik etkili lenfokinler salınmaktadır. Bu hipoteze; 1- Kızamık hastalığı seyrinde spontan remisyon meydana gelmesi 2- Steroid ve immünsupresif gibi ilaçlarla remisyon göstermesi 3- T lenfosit bozukluğunun gözlendiği Hodgkin hastalığında minimal hastalıktan ayırdedilemeyen nefrotik sendrom tablosunun oluşması gibi klinik gözlemlerden hareketle ulaşılmıştır (10, 11). İmmünpatogenezle ilgili yaklaşım şekil 1 de gösterilmiştir. İdiopatik nefrotik sendromun patogenezi: Çevresel Faktörler İmmün Sistem İmmünogenetik Lenfosit disfonksiyonu İmmün Sistem Glomeruler polianyonun

Şekil 1:İdiopatik NS da immün patogenez Bir başka çalışma grubu; minimal hastalık gösteren olguların serumlarında glomerüler permeabilite faktörü adını verdikleri, glomerül bazal membranına karşı etkili bir faktörün olabileceğini göstermişlerdir (12, 13). Ayrıca IgG subgruplarında azalma IgM seviyesinde artış olduğu belirtilmektedir (8). PATOFİZYOLOJİ Primer patolojik anormallik, masif proteinüriye yol açan artmış glomerüler permeabilitedir. Glomerül kapiller duvarına yerleşmiş olan negatif yüklü anyonlar, glomerüler polianyonlar olarak isimlendirilir ve glomerül filtrasyon bariyerinin elektriki permselektivitesini oluşturur. Bu anyonik yük bariyerinin deneysel olarak nötralizasyonu proteinlere karşı glomerüler permeabilitenin artmasına yol açmaktadır (8). Böbreğin filtrasyon görevini yürüten özelleşmiş kapiller ağı endotel hücreleri ile döşelidir (Şekil 2).

Şekil 2: Glomerül kapillerin elektronmikroskopik görünümü Bunların pek çok deliği olan çok ince hücre zarları vardır. Endotel hücreleri ile mezengial ve epitel hücreleri arasında 3 tabakalı bazal membran vardır. Bu tabakalar: 1. Merkezi elektron yoğun lamina densa. 2. Lamina densa ile endotel hücresi arasında lamina rara interna. 3. Lamina densa endotel hücresi arasında lamina rara externa. Viseral epitel hücrelerin kapillerleri örtmesiyle sitoplazmik ayaksı çıkıntılar (foot process) oluşur. Bunlar filtrasyon yarıklarıdır. Glomerül kapillerinden kan geçerken plazma süzülür. Hücreden yoksun, molekül ağırlığı 68000 daltonu aşan (albümin, globulin gibi) proteinler dışında, plazmadaki bütün bileşenleri (şeker, üre, peptid, kreatinin, elektrolit, düşük molekül ağırlıklı proteinler) içeren ultrafiltrat oluşur. Bu filtrat, idrar olana dek vücut ihtiyaçlarına göre değişeceği tubuluslara girer. Sağlıklı çocuklarda da idrarda protein bulunabilir, ancak üst sınır 150 mg/gündür. Normal idrardaki proteinin büyük kısmı (% 60) plazma kaynaklı, % 40 lık bir kısmı ise glikoprotein yapısındadır ve doku kaynaklıdır. Total proteinin % 40 ı albümin, % 15 i alfa 1 ve alfa 2 globulindir. Kalan kısmı hormon, enzim, immünprotein ve peptidlerden meydana gelir. Doku kaynaklı proteinler; üriner sistemde bulunan epitel hücrelerinden oluşur, henlenin çıkan kolu ve distal tubulustan idrara karışır. Mukoprotein yapısındaki bu özel proteine TommHorsfall proteini denir (14). Glomerüler kaynaklı proteinüri mekanizmaları: 1- Glomerüler bazal membranın geçirgenliği bozulur ve buna bağlı olarak proteinüri oluşur. Artmış protein yükü tübüler geri emilim kapasitesini aşar, idrarda belirir. Akut ve kronik glomerülonefritte bu mekanizma sonucu proteinüri oluşur. 2- Minimal change nefrotik sendromda glomerül kapillerindeki yük dengesinin bozulması sonucu selektif proteinüri oluşur.

3- Nefron sayısının azaldığı durumlarda kalan nefronlar, glomerüler geçirgenliklerini arttırarak protein kaybına neden olur. 4- Stres esnasında görülen ve yüksek anjiotensin düzeylerine bağlı proteinüride neden, filtrasyon fraksiyonundaki artma ve glomerül kapillerinin distal uçlarındaki plazma protein düzeyinin yükselmesidir. Efferent arteriolde gelişen vazokonstriksiyon ile oluşan transkapiller hidrostatik basınç artışı GFR yi arttırarak filtrasyon fraksiyonunu yükseltir (14). Nefrotik sendromda patofizyoloji aşağıdaki şekilde özetlenmektedir Artmış Glomerüler Permeabilite Hormon, metal, vitamin taşıyan proteinlerin kaybı Koagülasyon faktörlerinde değişme Plazma proteinlerinin artmış filtrasyonu Azalmış selüler immünite Albüminüri-Malnutrisyon İmmünglobulinlerin azalmış turnoveri İnfeksiyonlara eğilim Lipidüri

Tromboembolizm. Filtre olan proteinlerin artmış tubuler reabsorbsiyonu Albüminin tubuler katabolizması Hiperlipoproteinemi Tubuler hasar Lipoproteinlerin hepatik sentezi Hipoalbüminemi minemi Ödem Şekil 3: Nefrotik Sendromda Patofizyoloji

PATOLOJİ İdiopatik nefrotik sendrom histopatolojik olarak 3 gruba ayrılır; minimal change nefrotik sendrom, fokal segmental glomeruloskleroz, mezengioproliferatif glomerulonefrit (8). Minimal hastalıkta, ışık mikroskopisinde patoloji gözlenmez ya da mezengial matriks ve selüleritede minimal bir artış saptanır (12, 15). İmmünfloresans ile incelemede patoloji saptanmazken, bazı çalışmalarda mezengiumda az miktarda IgM ve/veya C 3 depolanmalarının olabileceği gösterilmiştir. Elektron mikroskopisinde ise yalnızca foot processler arası yapışıklıklar olduğu, elektron yoğun depolanma olmadığı gösterilmiştir (12). Fokal segmental sklerozda, ışık mikroskopisinde fokal ve segmental olarak, subendotelial hiyalinoz ve lipid damlacıklarını da içeren skleroz saptanır. Kalan glomerüller, mezengial proliferasyonun değişik derecelerini gösterebileceği gibi normal de olabilir. Skleroz başta jukstamedüller glomerüllerde saptanır. IgM ve C 3 depolanmalarını içeren skleroz alanları immünfloresans incelemede gözlenir (12). Mezengioproliferatif glomerulonefritte en erken gözlenen histolojik lezyon, segmental mezengial hiperselülerite ve matriks genişlemesidir. Sonuç olarak ortaya segmental veya diffüz skleroz çıkar (12). Renal biyopsi, idiopatik nefrotik sendromun optimal tedavisi için zorunlu mudur? (16) Bu soru son yıllarda nefrologların üzerinde düşündüğü önemli bir soru olmuştur. Tanı konulduğu zamanki klinik ve laboratuar bulguları ve steroid tedavisine başlangıç yanıtıyla patoloji bulguları arasında çok yüksek oranda var olan korelasyon, idiopatik nefrotik sendromda renal biyopsi gereksinimini sınırlandırmıştır. Renal biyopsi ile morfolojik değerlendirmesi yapılan 145 kişilik bir grupta; 113 vaka minimal hastalık, 12 vaka fokal segmental sklerozis, 20 vaka mezengioproliferatif glomerulonefrit olarak saptanmıştır. Minimal hastalıkta steroide yanıt % 97 olarak saptanırken bunların büyük çoğunluğunun okul öncesi erkek çocukları oldukları, selektif proteinürilerinin söz konusu olduğu, strüktürel glomerüler lezyon grubunda steroide yanıtın % 9 civarında olduğu, çoğunluğunun

okul çağı kız çocukları olduğu, yüksek oranda nonselektif proteinürili vakalar olduğu, yine çoğunluğunda makroskopik hematüri ve hipertansiyonun eşlik ettiği gösterilmiştir (9). 471 kişilik bir başka çalışma grubunda renal biopsi ile minimal hastalık oldukları gösterilen 363 vakada steroide yanıt oranı % 93, FSGS de % 29,7 ve MPGN te bu oran % 25 bulunmuştur (17, 18). Çocukluk çağı nefrotik sendromlu hastalarda biyopsi endikasyonları şunlardır: A- Tedavi Öncesi Önerilen 1. Başlangıç yaşının 6 aydan küçük olması 2. Makroskopik hematürinin varlığı ve C 3 düşüklüğü 3. Mikroskopik hematüri ve persistan hipertansiyon varlığı 4. C 3 düşüklüğü 5. Hipovolemi ile ilişkisi olmayan böbrek yetmezliği. İsteğe göre olan 1. Başlama yaşının 6 ay ile 12 ay arası olması. 2. Persistan hipertansiyon veya mikroskopik hematüri. 3. Başlama yaşının 12 yaşından fazla olması. B- Tedavi Sonrası 1. Steroide rezistans olması 2. Sık relaps varsa, 3. kuşak ilaç başlanacaksa, bu tedaviden önce yapılır. Siklofosfomid başlanacağı zaman, steroide cevaplı NS da biyopsi zorunlu değildir (1).

KLİNİK VE LABORATUAR BULGULARI Nefrotik sendromlu vakaların büyük kısmında başlangıç bulgusu ödemdir. Seyrek olarak vakalar asemptomatik proteinüri döneminde saptanırlar. Ödem ilk olarak göz kapaklarında belirir, daha sonra bacaklarda görülmeye başlar. Olay ilerleme gösterirken jeneralize ödem tablosu gelişir. Asit ve plevral effüzyon oluşumu ile anazarka tarzı ödem gelişebilir (7). Nefrotik sendromda ödemin; masif proteinüri sonucu gelişen hipoalbüminemi ve onkotik basıncın düşmesine bağlanması klasik bir açıklamadır. Önceleri nefrotik sendromlu vakalarda hipovolemi mutlak olarak görülürken, yakın zamanlarda yapılan çalışmalarda bir kısım olgunun normovolemik ve hatta bir kısım vakanın da hipervolemik olduğu gösterilmiştir. Hipervolemik grubun % 24 civarında olduğunu söyleyen gruplar vardır. Primer sodyum retansiyonu ile ilgili patolojinin bu noktada önemli olduğu düşünülürken buna yol açan faktör ya da faktörler gösterilememiştir (19). Hipertansiyon, MCNS lu vakaların % 6-13 ünde saptanabilmektedir. Steroid tedavisine yanıtı engelleyici rolü yoktur. Diğer nefrotik sendrom gruplarında daha sık görülür. Persistan hipertansiyon MCNS da görülmez ve varlığı MCNS dan farklı histolojik lezyonların varlığını akla getirir,biyopsi endikasyonları arasındadır (7). Proteinüri İdrarda artan protein itrahı, nefrotik sendromun temel olgusudur ve hastanın daha sonraki takibinde çok önemlidir. Çoğunlukla günlük proteinüri miktarı > 3gr/1.73m 2 /24 saattir. Standardizasyonu sağlamak için 50mg/kg/24saat ten veya 40mg/m 2 /saat ten büyük değerler belirtilmektedir. MCNS da görülen proteinüri, selektif proteinüridir ve idrar yüksek oranda albümin içerir. Selektif proteinüri, biyopsi yapmaksızın diğer göstergelerle birlikte olguyu MCNS olarak değerlendirmenin göstergelerinden biri olarak kabul edilmektedir (16, 20).

Serum Proteinleri Hipoalbüminemi, nefrotik sendromun diğer bir majör bulgusudur. Kriter olarak 2,5gr/dlt veya daha düşük değerler alınmaktadır (40, 49). Azalmış alfa-1 globulin, artmış alfa-2 globulin, ß globulin ve fibrinojen seviyeleri saptanmaktadır. Artmış IgM seviyeleri; bazı primer nefrotik sendrom vakalarında gösterilirken, bazı araştırmacılar remisyon dönemlerinde de yüksek IgM seviyelerinin sebat ettiğini göstermişlerdir (7). Serum albümin seviyesi; sentez oranı ile katabolizma oranı ve idrar, gastrointestinal sistem ve belki gözyaşı ve diğer sekresyonlarla kaybedilen albümin arasındaki farkı yansıtmaktadır. Nefrotik sendromlu hastalarda albümin sentezi artmıştır, ancak yeterli değildir (7). Renal Fonksiyonlar Hafif veya orta derecede bir azotemi, MCNS vakalarının çok küçük kısmında başlangıçta saptanabilir. Bu; hipovolemiye, sepsise ya da her ikisine birden bağlı olabilir. Aminoasidüri, bikarbonatüri ve glikozüri masif proteinürili MCNS lu vakaların çok az bir kısmında bulunabilir. Ancak bu tubuler fonksiyon bozukluklarının varlığı MCNS dan farklı histolojik bozuklukları düşündürmelidir (8). İdrar Sedimenti İdrar sedimentinde hyalen, granüler ve selüler silendirler, serbest silendirler, serbest lipid damlacıkları, ışığı çiftkıran kolestrol içeren cisimcikler ve yağ silendirleri yüksek oranda saptanmaktadır (18). Makroskopik hematüri ise % 1,6 vakada saptanmıştır. FSGS da ise % 50 oranında makroskopik hematüri görülmüştür; bu yüzden makroskopik hematürinin varlığı ve persiste etmesi MCNS dan farklı bir histolojik lezyonun varlığını düşündürür ve de biyopsi endikasyonları arasında sayılır (14,7).

Enfeksiyonlara Eğilim Nefrotik sendromlu çocuklar, ciddi bakteriyel sepsise eğilimlidir ve bu hastaların infeksiyonlara karşı immün cevabının yetersiz olduğu bilinmektedir. IgG ve IgA seviyelerinde düşüklük tam olarak açıklanamamakla beraber; idrarla kayıplar, sentez bozukluğu ve katabolizma artışının etken olabileceği düşünülmektedir. Hücresel immünite bozukluğunun ise eser element eksikliği ve prostasiklin anomalilerine bağlı olabileceği düşünülmektedir (8). Nefrotik sendromlu hastalarda en sık rastlanan ajanlar pnömokoklar, hemofilus influenza ve gram negatif organizmalardır (21). Enfeksiyonun en sık görüldüğü yerler periton, akciğerler ve subkutaneöz alanlardır (5, 7). Hiperkoagülabilite ve Tromboembolizm Nefrotik sendromun en ciddi komplikasyonlarından kabul edilmektedir. En sık görüleni renal ven trombozudur. Yapılan farklı serilerde % 2 ile % 60 oranı gibi farklı rakamlar verilmektedir. Koagülasyon faktörleri, pıhtılaşma inhibitörleri, fibrinolitik sistem ve trombosit fonksiyonları ile ilgili değişik defektler tanımlanmıştır. Bugün için en çok kabul gören düşünce, antitrombin III seviyesindeki düşüklük nedeniyle pıhtılaşmaya eğilimin artmasıdır (8). Kalsiyum ve D Vitamini Metabolizması Hipokalsemi; kalsiyumun azalmış intestinal absorbsiyonu, parathormona uygun olmayan kalsiyum cevabı ve osteomalazi ve / veya hiperparatiroidizm, nefrotik sendromlu vakalarda gösterilmiş olgulardır. Albümine bağlı kalsiyum fraksiyonunun düşmesi ve D vitamini eksikliği bütün bu durumları izah edebilmektedir. Çalışmalarda nefrotik sendromlu vakaların 25_OH kolekalsiferol metabolitini idrarla kaybettikleri gösterilmiştir (5, 8).

Hiperlipidemi Nefrotik sendromun önemli karakteristik bulgusudur. Plazma total kolestrol yükselmesi ya da daha spesifik olarak LDL kolestrol yüksekliği majör lipid anormalliğidir (22). Nefrotik sendromda hiperlipidemi prevelansı kesin olarak bilinmemekle birlikte, MCNS lu vakaların hemen tümünde yüksek seyrettiği kabul edilir (23).Kolesterol ve trigliserit dolaşımda lipoprotein olarak isimlendirilen makromoleküler kompleksler tarafından taşınırlar. Bu komplekslerin protein içerikleri apoprotein olarak isimlendirilir. Ultrasantrifugal analiz yöntemiyle dört ana lipoprotein kompleksi gösterilmektedir (Tablo 1) Tablo 1: Serum Lipoproteinleri Lipoprotein Kompleksi Elektroforetik Mobilite Esas Lipid İçeriği Şilomikron - Trigliserit VLDL PreBeta Trigliserit LDL Beta Kolestrol HDL Hızlı Fosfolipid Her bir lipoprotein kompleksi değişik apoproteinler içerir. Hepsinin elektroforetik mobilite, lipid içeriği ve lipid / protein oranı yönlerinden farklı özellikleri vardır. Bu özellikler lipoprotein elektroforezi ile gösterilebilir. Şilomikronlar elektroforezde görülmez. HDL en geniş bant, VLDL en dar bant ve LDL orta genişlikte bantlar şeklinde görülür. Ekzojen (Diyetle alınan) Lipidlerin Transportu Yağ içeren yiyeceklerin gastrointestinal sistemde intestinal ve pankreatik lipazla hidrolizinden sonra, serbest yağ asitleri ve kolesterolden reesterifikasyon sonucu sırası ile; trigliserit ve kolesterol esterleri oluşur. Bu lipidler daha sonra fosfolipid, kolestrol ve en azından 2 apolipoprotein (Apo A-1 ve Apo B-48) ile bir kompleks içinde bir araya gelirler ki; bu komplekse şilomikronlar denilmektedir.

Şilomikronlar intestinal lenf yoluyla torasik kanala, oradan da periferik sirkülasyona geçerler. Şilomikronlara Apo E ve Apo C gibi yeni apolipoproteinler eklenir. Trigliseritler; şilomikronların esas kitlesini oluşturur ve bunlar, kapiller endoteliuma yerleşmiş olan lipoprotein lipaz tarafından hidrolize edilirler. Bu hidrolizin serbest yağ asidi ürünleri ya adipoz dokularda depolanır ya da kas dokusunda beta oksidasyona girer. Trigliserit içeriğinin büyük kısmını kaybeden lipoprotein partikülüne şilomikron bakiyesi denir. Bu partikül kolesterol içeriğini taşımaya devam etmektedir ve bazı apolipoproteinlerini (Apo A1 ve Apo C) HDL ye verirler ve partikülün Apo B-48 ve Apo E içeriği artar. Apo E partikülleri aracılığıyla spesifik hepatik membran reseptörleri tarafından tanınır, bağlanır ve karaciğere alınırlar. Böylece diyetle alınmış olan kolesterol karaciğere taşınır ki, bu olay hepatik kolesterol metabolizmasının regülasyonunda önemli rol oynar. Şilomikron ve kalıntılarının dolaşımdaki yaşam süreleri kısadır. 12 saatlik açlıktan sonra normalde dolaşımda diyet kaynaklı lipoprotein kalmaz. Karaciğerde oluşturulan serum kolesterol sentezi; karbonhidrat, yağ asitleri ve ketoplastik aminoasitlerin yıkımı sonucu ortaya çıkan Asetil ko A lar ile başlar. İlk basamak iki asetil ko A nın birleşip aseto-asetil ko A yı oluşturmasıdır. Buna bir asetil ko A daha eklenerek, beta hidroksi beta metilglutaril ko A oluşturulur. Hidroksimetilglutaril ko A (HMG koa) redüktaz enzimi de bu maddeyi indirger ve mevalanik asit oluşur. Sentez böylece on basamak daha sürer ve kolesterol oluşur. Bu sentezde onüç enzim görev yapar. Ancak esas olarak kolesterol sentez denetimi HMG ko A redüktaz enzimi aşamasında olmaktadır (25). Endojen Lipidlerin Karaciğerden Taşınımı VLDL karaciğer tarafından oluşturulur ve plazmada endojen trigliseritlerin taşınmasında en önemli role sahip lipoproteinlerdir. En önemli apoproteini apo B- 100 dür. Ayrıca serbest ve esterifiye kolesterol, trigliserit, fosfolipid, Apo C ve Apo E de içerirler. Kanda, içerisindeki trigliseritler lipoprotein lipaz tarafından hidrolize edilmek suretiyle parçalanır. VLDL ve şilomikronların metabolizması

birbirine çok benzer ancak önemli bir fark vardır; o da VLDL lipolizi sonucu oluşan kalıntı partiküller ya karaciğer tarafından Apo E yoluyla yıkılır yada hemen LDL ye dönüşürler. VLDL metabolizması, insan plazmasındaki LDL için en büyük kaynağı oluşturur. Besin alımı, serbest yağ asitlerinin plazma konsantrasyonu, insülin, glukagon ve epinefrin gibi pek çok faktör karaciğerin VLDL sekresyonunu düzenler (26, 27). VLDL metabolizmasının son ürünü olarak LDL oluşur. LDL insanda plazmadaki kolestrol esterlerini taşır. En önemli apolipoproteini Apo B- 100 dür. Spesifik LDL reseptörleri pek çok hücrenin yüzeyinde bulunmaktadır. Bu reseptörler aracılığıyla; LDL ler taşınır, bağlanır ve hücre içine alınır. Kolesterol böylece karaciğerden ekstrahepatik dokulara taşınır (28). HDL Transportu En küçük moleküllü lipoproteinlerdir. Dansiteleri 1,103 1,210 g / mlt arasında değişir. HDL; hem karaciğerde direkt sentezlenerek, hem de damar içi lipoliz sonucu oluşan şilomikron ve VLDL partiküllerinin yüzeyel kısımlarından meydana gelebilir. HDL nin bu iki yönlü yapımı; HDL ve trigliseritler arasındaki ters ilişkiyi ve plazmada VLDL, LDL ve şilomikron bulunmadığı abeta lipoproteinemili hastaların serumlarında HDL bulunmasını açıklar. İçerdiği apoproteinler Apo AI ve Apo AII dir. HDL nin yarı ömrü 4 ile 6 gün arasında değişir. HDL nin en önemli işlevi kolesterolün çevre dokulardan karaciğere taşınmasıdır (29). Plazma düzeyleri yenidoğanda çok düşüktür. Bu dönemde VLDL de çok düşük düzeylerdedir ve plazma kolesterolün yaklaşık yarısı HDL ile geri kalanı LDL ile taşınır. LDL / kolesterol oranı ilk ay çok hızlı daha sonra yavaş artar. Serum trigliserit düzeyleri ise ilk 6 ayda ikinci 6 aya oranla daha yüksektir.

Ergenlik döneminin sonuna kadar kız çocuklarında kan kolesterol ve trigliserit düzeyleri erkeklerden daha yüksektir. Ergenlikte kolesterol düzeylerinde düşme, trigliserit düzeylerinde yükselme olur. Bu değişiklik erkek çocuklarda daha belirgindir. Her 2 cinste de ergenlikte HDL azalır, VLDL artar. Ancak erkeklerde VLDL kolesterol ve trigliserit düzeyleri kızlara göre biraz daha yüksektir. Değişik yaş ve cins gruplarındaki, total kolesterol, HDL, LDL, VLDL seviyeleri Tablo 2 ve 3 de gösterilmiştir. Daha önce de belirtildiği üzere, hiperlipidemi nefrotik sendromun majör bulgularındandır. Renal disfonksiyon ile anormal lipid metabolizması arasındaki ilişki ilk olarak 1827 yılında Richard Bright tarafından gösterilmiştir. Nefrotik sendromda hiperkolesterolemi ise ilk kez 1917 de gösterilmiştir (15). Nefrotik hiperlipideminin patolojisi kompleks ve multifaktöryeldir. Sorumlu mekanizma net olarak bilinmez. Uzun yıllar, hipoalbumineminin lipoprotein sentezinde artış için bir stimulus oluşturduğu fikri kabul görmüştür. Ancak düşük albumin seviyelerinin hangi mekanizma ile hepatik lipoprotein sentezinde artışa yol açtığı açık değildir (30, 31, 32, 33). Nefrotik hiperlipideminin esas itibarı ile artmış total kolesterol, trigliserit, LDL ve VLDL kolesterol düzeylerini yansıttığı kabul edilmektedir. HDL kolesterolün normal, düşük veya yüksek olabileceği gösterilmiştir (23, 15). Baxter ve ark. (30), albümin infüzyonları ile adult nefrotik sendromlu hastalarda lipid ve lipoprotein seviyelerinin düştüğünü göstermişlerdir. Bununla beraber; dextran infüzyonlarının da aynı sonucu verdiği, bundan hareketle albümin seviyesinin düşmesinden çok, onkotik basıncın düşmesinin artmış hepatik lipoprotein sentezinden sorumlu olabileceği belirtilmiştir. Kaysen ve ark. (33) albümin sentezi, üriner albumin kaybı ve plazma lipid düzeylerini 13 nefrotik olguda araştırmışlar ve araştırmalarına dayanarak, plazma kolesterol düzeylerinin albümin sentez oranı ile ilişkisiz ancak albüminin renal klirensi ile kolerasyon içinde olduğunu göstermişlerdir. Lipoprotein metabolizmasından sorumlu lipazın, lipoprotein lipaz ve hepatik lipaz olmak üzere

iki tipi bilinmektedir. Nefrotik sendromlu vakalarda heparin enjeksiyonundan sonra azalmış aktivasyonun, lipoprotein lipaza ait olduğu gösterilmiştir (15). Lipoprotein lipaz aktivitesi nefrotik hastaların idrarlarında görülememiştir. Fakat pekçok araştırıcı, lipoprotein lipaz aktivatörünün idrarda artmış atılımını göstermişlerdir. Apoprotein CII lipoprotein lipazın kofaktörü olarak rol oynar ve nefrotik idrarla artmış itrahı gösterilmiştir. Ancak bununla birlikte Apo CII nin plazma düzeylerinin yüksek olması, idrarla kaybın önemli bir rol oynamayacağı görüşüne yol açmaktadır (34). Bir kısım araştırmacı, steroide yanıtlı nefrotik sendromlu vakaların plazmalarının, lipoprotein lipaz aktivitesini inhibe eden bir inhibitör faktör içerdiğini, normal kişilerle familyal hiperkolesterolemili kişilerin plazmalarının böyle bir inhibitör faktörü içermediği, artmış kolesterol düzeyi ile düşük albumin seviyesi arasında korelasyon olduğu, aynı korelasyonun trigliserit düzeyi ile albumin düzeyi arasında bulunmadığını göstermiştir (35). Lipoprotein moleküllerinin büyük olmalarına karşın idrarla kayıplarının nefrotik sendromda bozulmuş lipid metabolizmasına yol açabileceği söylenmektedir. HDL bu noktada predominant lipoprotein molekülü olarak görülmektedir. Nefrotik hastalarda, HDL molekülünün maturasyonunda rol oynayan LCAT enzim aktivitesinin düşük olduğunu gösteren çalışmalar da bulunmaktadır (36). Jungst ve ark. (37) yaptıkları bir çalışmada, idrar HDL kolesterol düzeyi ile serum HDL kolesterol düzeyi arasında bir korelasyon kuramazken, idrar HDL kolesterolü ile serum LDL kolesterolü arasında bir korelasyon olduğunu göstermişlerdir. Ancak, günlük HDL idrar kolesterolünün nefrotik total hiperlipidemiyi açıklamak için yeterli olamayacağı söylenmektedir. Sonuç olarak; nefrotik hiperlipideminin nedenleri: 1- Hepatik lipoprotein sentezinde artış, 2- Lipoproteinlerin katabolizmasında azalma olarak sayılabilir.

Hiperlipideminin Kronik Progressif Glomeruler ve Tubulointerstisyel Hastalıklardaki Yeri Son çalışmalarda hiperlipideminin nefrotiklerde başlangıçtaki glomeruler hasarın ilerlemesine de katkıda bulunduğu gösterilmiştir. Ağır proteinüri ve plazma kreatinin yüksekliği son dönem böbrek yetmezliğine gidişin önemli göstergeleridir (38). Lipid anormalliğini düzelten çalışmalar bu gidişi önlemeyi amaçlamaktadır (39). Artan kolesterol çeşitli yollardan fokal glomeruloskleroza yol açar. Bozuk glomeruler hemodinamiğe bağlı olarak artan prostoglandin metabolizması trombositleri aktivite ederek glomeruler skleroza yol açar. Artmış doymuş/doymamış yaş asidi oranı endotel hasarına yol açar. Bu trombosit kaynaklı büyüme faktörlerinin salınmasına yol açar ve glomeruler hasara yol açılır. Glomerullerde patolojik olarak mezengial matriks ve selülaritede artma, lipid yüklü foam cell, makrofaj ve monosit infiltrasyonu ile aterosklerozdaki yapıya benzerler (42). Lipid anormalliğini düzeltmeye yönelik terapötik çalışmalar, nefrotik sendromun son dönem böbrek hastalığına gidişini yavaşlatmayı amaçlamaktadır. KOLESTEROL Doymuş yağ asit Poliansatüre yağ Perokside lipoproteinler Monosit derive hücre Değişmiş PG metabolizması ( TXA 2, PGI 2) Membran geçirgenliği Foam cell

Değişmiş Endotel hasarı glomerul hemodinamiği -O 2 Koagülasyon aktivasyonu (platelet agregasyonu) Growth faktör salınımı (PDGF vb.) radikalleri -Sitokin -Growth faktor salınımı Mezengial proliferasyon ve matrix expansionu Glomerular hasar FGS Şekil 4: Kolesterole bağlı hasar (22)

Nefrotik Hiperlipidemi ve Kardiyovaskuler Hastalıkla İlişkisi Ateroskleroz, çeşitli organlara kan akışının bozulmasına yol açan bir hastalık sürecidir. Lipid birikimi ve hücrenin buna reaksiyonu, arter lümeninin daralmasına ve dolayısıyla hücrelere daha az oksijen ve besin gitmesine yol açar. Dünyada çeşitli toplumları içeren yedi ülke araştırmasında elde edilen bilgilere göre, plazma kolesterol düzeyinin yükselmesi ile koroner kalp hastalığı görülme sıklığı arasında ilişki olduğu gösterilmiştir (40). Hiatt ve arkadaşları yaptıkları bu çalışmada, nefrotik sendromda koroner arter hastalığı görülme sıklığı riskini artmış bulmuşlardır (41). Genel populasyonda ateroskleroz genellikle total kolesterol ve LDL kolesterolde artma, HDL kolesterolde düşme ile beraberdir. Ateroskleroz yaşam boyu gelişen bir hastalık olup, hiperlipideminin süresi de gelişimine katkıda bulunur. 1979 yılında Wass ve arkadaşlarının 159 erişkin nefrotik sendromlu olguyu beş yıl takip ederek yaptıkları çalışmada iskemik kalp hastalığına dair bir risk olmadığını rapor etmişlerdir. Leshner B L ve ark.2004 yılında çocukluk çağında nefrotik sendrom geçiren 25 ve 53 yaşları arasındaki 62 olguda bir çalışma yapmışlar ve bunların normal populasyona göre iskemik kalp hastalığına yakalanma riskinde artış saptamamışlardır (66). Nefrotik Sendromda Tedavi MCNS tedavisinde etkin ilaçlar kortikosteroidler ve diğer immunsupresiflerdir. Kortikosteroidlerin etki mekanizması bilinmemekle beraber, immunolojik faktörlerin değiştirilmesi ile patolojik durumun düzeleceği inancıyla kullanılmaktadır. Steroidlerin immun sistemde; dolaşımdaki monosit, lenfosit, immunglobulin, lökosit ve komponentlerinin miktarını azaltma, lezyon yerine lökosit toplanmasını önleme ve membran stabilizasyonu gibi etkileri vardır. Tedaviye başlamadan önce tedavinin başlayacağı en uygun zamanı belirlemek gerekir. Daha önce belirttiğimiz gibi; 1-8 yaş arası başlayan, sekonder bir nefrotik sendrom nedenini düşündürecek fiziksel ve biyokimyasal bulgusu olmayan hastalarda, hastalığın MCNS olma olasılığı yüksektir. Bu nedenle, bu

özellikleri olan nefrotik sendrom vakalarında biyoopsi yapılmaksızın steroid tedavisi denenmektedir. Bu hastaların steroide yanıtlı olmaları da tanıyı güçlendirir bir bulgudur (56, 48). Tedaviye başlamadan selektivite testinden de yararlanılabilir. Selektif proteinürili hastaların steroide yanıtlı, dolayısıyla MCNS olma olasılığı yüksektir (16, 20). 1-8 yaş grubu dışındaki hastaların MCNS olma olasılığı daha düşüktür; bu yüzden böyle hastalarda fizik bulgular ve biyokimyasal değerler de sekonder nefrotik sendromu düşündürüyorsa, tedavi denenmeden önce biyopsi yapılarak böbrek morfolojisi görülmelidir. MCNS da, steroid tedavisine başlamadan önce enfeksiyon varsa kontrol altına alınmalı, ayrıca hasta tüberküloz yönünden araştırılmış olmalıdır. Tedavide seçilen kortikosteroid prednizondur. Prednizona 2 mg/kg/gün (60 mg/m 2 ) olarak günde 3-4 doza bölünerek başlanır. 4 hafta süren bu başlangıç tedavisinden sonra hastanın steroide yanıtı değerlendirilir. Hastaların büyük çoğunluğu ilk 14 gün içinde tedaviye yanıt verirler. 4. hafta sonunda henüz yanıt vermeyen hastalarda seyrek de olsa 8. hafta sonunda yanıt gözlenebilir. Bu sürede yanıt vermeyen vakalarda daha uzun süreli kortikosteroide devam etmek yararsızdır. Steroide yanıtlı hastalarda klinik ve biyokimyasal bulgular tümüyle düzelerek hasta remisyona girer. Steroide dirençli vakalarda ise hiçbir düzelme olmaz. Hastaların bir grubunda ise proteinüride azalma ve kan biyokimyasında tam olmamakla beraber bazı düzelmeler şeklinde kısmi yanıtlar gözlenir. Bunlar yarı yanıtlı hastalar grubunu oluşturur (43). Tam remisyon sağlanan hastalarda sürdürme tedavisine geçilir. Bu tedavi günlük tedavinin tamamının gün aşırı bir defada verilmesidir. Burada amaç steroidlerin etkisini sürdürürken yan etkilerden bir ölçüde korunmaktır. 4 hafta süren bu tedaviden sonra steroid dozu yavaş yavaş azaltılarak kesilir. MCNS lu vakaların % 30 unda hastalık tekrarlamaz, geri kalan büyük grupta tekrar beklenir. Steroidin kesilmesini izleyen birkaç gün içinde hastalığın tekrarlaması steroide bağımlılığı düşündürmelidir. Yılda 3 ten fazla relaps gösteren hastalar sık relaps grubunu oluştururlar ve MCNS lu hastaların önemli bir kısmını teşkil ederler (44).

Sürdürme tedavisinin kesilmesinden sonra hipokortizolizm gelişen (adrenal supresyon) vakalarda, tekrarların görüldüğünü gösteren çalışmalar bulunmaktadır (46). İlk 3 yılda relaps yapmayan vakaların daha sonra relaps olasılıkları belirgin olarak düşmektedir (45). Yine ilk başvurudan sonraki 6 aylık sürede olan relapsların sayısının daha sonraki seyrin ne olacağı konusunda fikir verdiği söylenmektedir (65). 6 yaşından önce ilk aktivasyonu gösteren vakaların sık relaps ihtimali daha yüksektir (48). Bugünkü bilgiler ışığında; hangi vakaların sık tekrar göstereceği, hangilerinin göstermeyeceğini önceden söylemek mümkün değildir. Bazı vakaların neden sık tekrarlar yaptıkları henüz tam olarak bilinmemektedir. Sık tekrarlar MCNS lu vakaların bir grubunun önemli bir sorunu olmaya devam etmektedir. Bu vakalarda ve steroide bağımlı vakalarda, steroid ile remisyon sağlandıktan sonra sürdürme tedavisi daha uzun süreli yapılmalıdır. 6 ay ile 2 yıl gibi süreler önerilmektedir (49). Uzun süren bu tedavi sırasında steroid dozu hastayı remisyonda tutabilen en düşük düzeye kadar indirilir. Bu hastalarda steroid yan etkileri fazla ise 8-12 hafta süre ile siklofosfomid (3mg/kg) ya da klorombusil (0,1-1,4 mg/kg) gibi immunsüpresif ilaçlar kullanılmalıdır. Ek olarak 15-20 mg prednizon verilmesi, bu sürenin sonunda ise her iki ilacın da kesilmesi ile daha uzun süre remisyon sağlanabilir (50, 51, 52). Sitotoksik ilaçlar kullanılırken yan etkiler dikkatle izlenir. Bu kombine tedavi ile uzun süreli remisyon sağlanmasına karşın, steroid tedavisini kesmeye zorlayacak kadar ağır yan etkilerin görüldüğü hastalar dışında uygulanmamalıdır (43). Hiperlipidemi Tedavisi Nefrotik hiperlipideminin tedavisi gerekli midir, sorusu şu an için net olarak yanıtını bulabilmiş değildir. Persiste eden hiperlipideminin, prematüre ateroskleroz riski kabul edilmesi gerekliliğini belirten araştırmacılar bulunmaktadır. Yine genelde hiperlipidemi; renal hastalıkların sonucu olmakla beraber hiperlipideminin kendisinin nefrotoksik etkiye sahip olduğu ve olayı sklerotik forma dönüştürdüğü,

ayrıca hiperlipideminin trombosit agregosyonunda artışa, böylelikle zaten artmış olan hiper koagülabiliteye eğilimin daha fazla artmasına neden olduğu gösterilmiştir (53, 54). Nefrotik sendromlu vakalar remisyon döneminde de lipoprotein profilleri yönünden takip edilmeli ve persiste eden hiperlipidemi durumunda tedavi planı programlanmalıdır diye düşünen araştırmacılar bulunmaktadır (23). Bunların yanında tedavi ilkeleri konusunda da görüş birliği yoktur. İlk yaklaşım, primer hiperkolesterolemili vakalarda olduğu gibi diyet ve egzersizdir. Önerilen diyet primer hiperkolesterolemili hastalardaki ile aynı özlellikleri içermektedir. 1- Yağlardan sağlanan kalori total kalorinin % 30 undan daha azını içermelidir. 2-Poliansatüre yağların satüre yağlara oranı 2 / 1 olmalıdır. 3- Diyetle alınan kolesterol miktarı 300mg / günden az olmalıdır (55). Son yıllarda yapılan çalışmalarda omega 3 yağ asitlerinden zengin balık yağı içeren diyetin, normal şahıslarda ve yine nefrotik hiperlipidemilerde plazma lipid seviyelerini düşürdüğü gösterilmiştir (54). İkinci sırayı antilipidemik ajanlar almaktadır. 5 grup drog bilinmektedir. Bunlar; safra asidi bağlayıcıları, nikotinik asit, HMG koa redüktaz inhibitörleri, fibrik asitler ve probucoldür. Bu ajanların nefrotik hiperlipidemilerde kullanımı ile ilgili çalışmalar çok sayıda değildir (57). Safra Asidi Bağlayıcıları Bunlar arasında kullanılan ve bilinen ilaçlar kolestiramin ve colestipoldür. Bunlar intestinal safra asitlerini bağlar ve enterohepatik sirkülasyonu engeller. Bu; kolesterolün safra asitlerine dönüşümünü arttırır, hepatik kolesterol sentezini azaltır. 8-20 gr / gün lük dozlar LDL kolesterol seviyesini 30-60 mg / dlt düzeyinde

azaltmaktadır. Nefrotik sendromda 15-25 gram/gün colestipolün LDL kolesterol seviyesinde % 32 lik düşüş sağladığı belirtilmektedir (58). Safra asidi bağlayıcılarının yalnız başına kullanıldıklarında nefrotik hiperlipidemide yetersiz oldukları, kombine tedavide kullanılabilecekleri belirtilmektedir (57). Nikotinik Asit Patent bir LDL düşürücü etkisi ve HDL kolesterol seviyesini yükseltici etkisi vardır. Nikotinik asit karaciğerden Apo B içeren lipoproteinlerin sekresyonunu inhibe etmektedir. Bu etki mekanizması, nefrotik hiperlipidemide karaciğerde artmış lipoprotein sentezinin suçlanması dolayısıyla, nikotinik asidi teorik olarak daha cazip hale getirmektedir. Bu teorik avantaja rağmen, drogun bu amaçla kullanımı sistemik olarak çalışılmış değildir ve yan etkileri kullanım konusunda sorunlar yaratmaktadır.deride kaşıntı, kızarıklık, gastrointestinal stres, hepatik disfonksiyon, ürik asit düzeyinde artış gibi yan etkileri vardır. Bu yan etkilerin bir kısmı, düşük dozlarda başlayıp giderek arttırma ile azaltılabilir. Lipid düşürücü etkileri doza bağımlıdır ve doz günde en az 3 kez 1,5 gr a kadar çıkılabilir (57). HMG Ko A Redüktaz İnhibitörleri Bunlar, kolesterol sentezinde esas belirleyici enzim olan HMG ko A redüktazı inhibe eden droglardır. Birincil olarak karaciğerde kolesterol sentezini inhibe ederler ve LDL reseptör formasyonunu arttırırlar. Bu reseptörler, Apo-B içeren tüm lipoproteinleri ve hem LDL hem de VLDL nin karaciğerde klirensini arttırırlar. Primer hiperkolesterolemili hastalarda, HMG ko A redüktaz inhibitörlerinin LDL koleserol seviyelerinde 40-80 mg / dlt lik düşüşü gerçekleştirdikleri, nefrotik hiperlipidemilerde de aynı etki potansiyeline sahip oldukları gösterilmiştir (58). HMG ko A redüktaz inhibitörleri bazı hastalarda değişik derecede gastrointestinal sistem şikayetleri, hafif derecede ve reversible karaciğer enzim seviyesinde yükselmelere neden olmaktadır. En önemli yan etkisi myopatidir ve üç ayrı formda görülebilmektedir. Bazı hastalarda myalji oluşur

ancak myopatiye ait laboratuar bulgusu yoktur. Bir grup hastada myaljili veya myaljisiz orta derecede kreatin kinaz değerlerinde yükselme görülür. Bir diğer grupta da (çok seyrek) şiddetli myopati ile birlikte kreatin kinaz değerlerinde artma, myoglobünüri ve hatta akut böbrek yetmezliği görülmektedir (57). Fibrik Asitler Bunlar klofibrat, gemfibrozil, fenofibrat, bezofibrat ve ciprofibrattır. Fibrik asitler kolesterol ve trigliseritlerin karaciğerdeki sentezini inhibe ederler. Kolesterolün safra kanallarına geçişini arttıdıkları için kolesterol taşlarının oluşum riskini arttırdığı kabul edilir (57). Probucol Bu drog LDL kolesterol seviyelerinde 20-30 mg/dlt lik düşüş sağlayabilmektedir. Esas olarak sirkülasyondaki LDL kolesterolün klirensini arttırmaktadırlar (57). Kombine Drog Tedavisi Tek drog tedavisinin nefrotik hiperlipidemide fazla etkili olamayacağını düşünen araştırmacılar kombine tedavinin gerekli olduğunu düşünmektediler. Kombine tedavilerin primer hiperlipidemilerde artmış olan etkileri gösterilmiş olmakla birlikte nefrotik hiperlipidemide yapılmış bir çalışma yoktur. Safra asit bağlayıcıları ile HMG ko A redüktaz inhibitörlerinin teorik olarak nefrotik hiperlipidemilerde kabul edilebilir en iyi kombinasyon olduğu düşünülmektedir (58). Tablo 2: Çocuklarda Lipoproteinlerin Normal Plazma Konsantrasyonları (1) HDL kolesterol mg/dl LDL kolesterol mg/dl VLDL kolesterol mg/dl Alt 2 Ort. Üst 3 Alt Ort. Üst Alt Ort. Üst

Doğumda - 37 - - 31 - - 6-5-9 Erkek 38 56 75 63 93 129 0 8 18 Yaş Kız 36 53 73 68 100 140 1 10 24 10-14 Erkek 37 55 74 64 97 133 1 10 22 Yaş Kız 37 52 70 68 97 136 2 11 23 15-19 Erkek 30 46 46 62 94 130 2 13 26 Yaş Kız 35 52 74 59 96 137 2 12 24 Not: (1) Bu değerler değişik laboratuarlarda küçük farklılıklar gösterebilir. (2) Alt sınır = 5 inci persentil (3) Üst sınır = 95 inci persentil Tablo 3: Çocuklarda Kolesterol ve Trigliseridlerin Konsantrasyonları (1) Normal Plazma Kolesterol mg/dl Trigliserid mg/dl Alt 2 Ort. Üst 3 Alt Ort. Üst Doğumda - 74 - - 37-0-4 Erkek 114 155 203 29 56 99 Yaş Kız 112 156 200 34 64 112 5-9 Erkek 121 160 203 30 56 101 Yaş Kız 126 164 205 32 60 105 10-14 Erkek 113 150 197 37 78 148 Yaş Kız 120 158 203 39 75 132 Not: (1) Bu değerler değişik laboratuarlarda küçük farklılıklar gösterebilir. (2) Alt sınır = 5 inci persentil (3) Üst sınır = 95 inci persentil

GEREÇLER ve YÖNTEM Bu çalışmadaki sık relaps grubundaki vakalar Zeynep Kamil Hastanesi Büyük Çocuk Servisi ile Haydarpaşa Numune Hastanesi Büyük Çocuk Servisinde izlenen hastalardan oluşturuldu. Sık relaps yapmayan grup hastanemiz Büyük Çocuk Servisinde izlenen hastalardan oluşturuldu. Bir yılda 3 ten fazla relaps ve altı ayda 2 den fazla relaps sık relaps olarak kabul edildi. Sık relaps yapan grupta toplam relaps sayısı 4-16 (ort. 6,45±3,39) idi. Bunların 8 i kız, 12 si erkek hasta idi. Yaşları 4-13 yıl (ort. 7,825±2,423 yıl) arasında idi. Hastalığın başlangıcı 1-3 yıl (ort. 2,05±0,68 yıl) idi. Sık relaps yapmayan grupta toplam relaps sayısı 2-7 (ort. 3,55±1,7) arası idi. Bu vakaların bir yıldaki relaps sayısı 1-2 arasında idi. Bunlardan 7 si kız, 13 ü erkek hasta idi. Yaşları 4-12 yıl (ort. 4,725±2,227 yıl) arası, hastalığın başlangıç yaşları 2-4 yıl (ort. 3,35±0,48 yıl) idi. Vakaların tümü remisyonda idi. Günlük 100 mg / m 2 altı proteinüri remisyon olarak kabul edildi. Sık relaps yapan grupta 2 vaka steroide bağımlı idi. Steroidin kesilmesinden sonra 2 hafta içinde relaps olması steroide bağımlılık olarak kabul edildi. Vakalarımızın hiçbirinde diabetes mellitus, hipotiroidizm, primer hiperkolesterolemi öyküsü ve ekzojen obesite durumu söz konusu değildi. Çalışmanın kontrol grubunu, kliniğimiz polikliniklerine değişik nedenlerle başvurmuş 20 çocuk oluşturdu. Bunlardan 15 i erkek 5 i kız idi. Yaşları 1-11 yıl (ort. 4,05±2,832 yıl) idi. Sık relaps yapan ve yapmayan hasta gruplarının remisyonda olmadığı döneme ait trigliserit ve total kolesterol değerleri retrospektif olarak belirlendi. Hastalardan ve kontrol grubundaki çocuklardan 12 saatlik açlıktan sonra sabah venöz kan örneği alındı. Alınan kan örneği 10 dakika 1500 g de santrifüj

edilerek çalışma numunesi olan serum elde edildi. Serum trigliserit ve total kolesterol tayinleri zamanlı endpoint method kullanılarak yapıldı. HDL fraksiyonu eliminatio tekniği ile tetkik edildi. Bu teknikte; ilk basamakta şilomikron, VLDL ve LDL kolesterolleri oksidize edilerek cholestone ve hidrojen perokside dönüştürülür. Bu dönüşümden sonra katalaz enzimi ile bu fraksiyonlar çöktürülür. İkinci basamak olarak; bağımsız kalan HDL kolesterol, renkli bileşik olan quinone bileşiğine dönüştürülür ve oluşan renkli bileşiğin konsantrasyonuna bağlı olarak HDL kolesterol konsantrasyonu belirlenir. HDL kolesterol için Beckman Coulter a özgü Sentinel CH kiti kullanıldı.trigliserit ve total kolesterol için Beckman Coulter orjinal kit kullanıldı.vldl kolesterol, trigliserit / 5; LDL kolesterol ise total kolesterol (HDL+VLDL) formülü ile hesaplandı. Sonuçlar ortalama standart sapma olarak belirlendi. Gruplar arasındaki farklar student t ve kikare testi kullanılarak değerlendirildi.

BULGULAR Sık relaps yapan 20 olgu ve sık relaps yapmayan 20 olguda remisyon döneminde total kolesterol, trigliserit, VLDL, LDL, HDL kolesterol ortalama değerleri ve 95. persentilden büyük % oranları açısından kendi aralarında ve toplam 20 olgudan oluşan kontrol grubunun verileri ile karşılaştırmalı olarak değerlendirildi. Trigliserit değerleri; sık relaps yapmayan grupta (Ort.: 86,35±37,002 mg / dlt), kontrol grubunda (Ort.: 66,7±30,873 mg / dlt), sık relaps yapan grupta(ort.: 122,75±71,367 mg / dlt) (Tablo 4, şekil 5) olarak bulundu. Sık relaps yapan grupta trigliserit değerleri % 50 oranında 95 persantilin üzerinde idi. Sık relaps yapmayan grupta bu oran % 15 idi. Sık relaps yapan grup ile sık relaps yapmayan grubun ve kontrol grubunun ortalama değerleri arasında anlamlı farklılık saptandı (p<0,05). Sık relaps yapmayan grup ile kontrol grubu arasında anlamlı farklılık saptanmadı. Total kolesterol değerleri; sık relaps yapan grupta ( Ort.: 192,05±45.810 mg / dlt), sık relaps yapmayan grupta ( Ort.: 147,4±33,717mg / dlt), kontrol grubunda ( Ort.: 128,1±27,988 mg / dlt) olarak bulundu. (Tablo 5 şekil 6). Sık relaps grubunda total kolesterol değerleri % 35 oranında 95. persantil üstü iken, sık relaps yapmayan grupta % 5 oranında 95. persantilin üzerinde idi.sık relaps yapan grup ile sık relaps yapmayan ve kontrol grubu otalama değerleri arasında anlamlı farklılık saptandı (p<0.05). Sık relaps yapmayan grup ile kontrol grubunun ort. ve 95. persantilden büyük % oranları arasında anlamlı farklılık saptanmadı. HDL kolesterol değerleri; sık relaps yapan grupta (Ort.: 57,1±23,454 mg/ dlt), sık relaps yapmayan grupta (Ort.: 49,4±14,121 mg / dlt), kontrol grubunda (Ort.: 45,85±15,862 mg / dlt) olarak bulundu (Tablo 6 şekil 7). Sık relaps grubunda HDL kolesterol değerleri % 20 oranında 95. persantilin üzerinde iken % 10 oranında 5. persantilden düşük idi. Sık relaps yapan grup ile sık relaps yapmayan grubun ve kontrol grubunun ortalama değerleri arasında anlamlı farklılık saptanmadı.

LDL kolesterol değerleri; sık relaps yapmayan grupta ( Ort.: 81,05±26,765 mg / dlt), kontrol grubunda (Ort.: 69,05±20,283 mg / dlt) idi. Sık relaps yapan grupta ise LDL kolestrol değerleri (Ort.:110,2±27,842 mg / dlt) olarak bulundu (Tablo 7 şekil 8). LDL kolesterol değerleri sık relaps yapan grupta % 25 oranında 95. persantilin üstünde iken, sık relaps yapmayan grupta % 5 oranında 95. persantilin üzerinde idi. Sık relaps yapan grup ile sık relaps yapmayan ve kontrol grubunun ort. değerleri arasında anlamlı farklılık vardı. (p<0,05) Sık relaps yapmayan grup ile kontrol grubunun ort.değerleri arasında anlamlı farklılık saptanmadı. VLDL kolesterol değerleri;sık relaps yapmayan grupta (Ort.: 17,1±7,347 mg / dlt), kontrol grubunda (Ort.: 13,35±6,18 mg / dlt) olarak bulundu Sık relaps yapan grupta ise VLDL kolesterol değerleri (Ort.: 24,6±14,19 mg / dlt) idi.(tablo 8 şekil 9) VLDL kolesterol değerleri sık relaps yapan grupta % 55 oranında 95. persantilin üzerinde iken sık relaps yapmayan grupta % 15 oranında 95. persantilin üzerinde idi. Sık relaps yapan grup ile sık relaps yapmayan ve kontrol grubunun ort. değerleri arasında anlamlı farklılık vardı (p<0,05).sık relaps yapmayan grup ile kontrol grubu ort. değerleri arasında anlamlı farklılık saptanmadı.

Tablo 4: Sık relaps yapan, sık relaps yapmayan hasta gruplarında ve kontrol grubunda serum trigliserit değerleri Vaka No Sık relaps grubu Sık relaps yapmayan grup Kontrol grubu 1 136 76 89 2 195 111 65 3 354 85 110 4 60 78 150 5 137 65 53 6 192 85 30 7 76 67 57 8 108 168 51 9 60 89 57 10 55 190 29 11 179 80 36 12 79 71 80 13 56 103 75 14 72 105 100 15 63 46 105 16 150 67 47 17 95 86 53 18 150 65 55 19 125 35 52 20 113 55 40 Ort. 122,75 86,35 66,7 ± S.D. 71,367 37,0025 30,873 t 2,024 2,024 p <0,05* >0.05** * sık relaps grubu ile kontrol grubunun istatistiksel karşılaştırılması ** sık relaps yapmayan grup ile kontrol grubunun istatiksel karşılaştırılması

250 200 Serum Trigliserit düzeyi 150 100 50 0 Sık relaps grubu Sık relaps yapmayan grup Kontrol grubu Sık relaps grubu Sık relaps yapmayan grup Kontrol grubu Şekil 5: Sık relaps yapan, sık relaps yapmayan hasta gruplarında ve kontrol grubunda serum trigliserit değerleri

Tablo 5: Sık relaps yapan, sık relaps yapmayan hasta gruplarında ve kontrol grubunda serum total kolesterol değerleri Vaka No Sık relaps grubu t.kol (mg/dlt) Sık relaps yapmayan grup t.kol (mg/dlt) Kontrol grubu t.kol (mg/dlt) 1 255 174 199 2 208 158 168 3 250 114 110 4 154 133 133 5 187 130 149 6 274 123 99 7 147 144 122 8 163 160 109 9 135 119 91 10 154 196 119 11 200 131 142 12 288 243 150 13 148 144 171 14 218 176 126 15 191 175 91 16 218 162 115 17 175 120 124 18 160 105 118 19 145 123 105 20 171 118 121 Ort. 192,05 147,4 128,1 ± S.D. 45,810 33,717 27,98 p <0,05* >0.05** * sık relaps grubu ile kontrol grubunun istatistiksel karşılaştırılması ** sık relaps yapmayan grup ile kontrol grubun istatistiksel karşılaştırılması