ÇOCUK VE ERGENLİKTE KRONİK MİYELOİD LÖSEMİ Emel Özyürek Ondokuz Mayıs Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı, Samsun Tirozin kinaz inhibitörlerinin geliştirilmesiyle, kronik myeloid löseminin prognozunda iyileşme ve klinik uygulamalarında değişiklikler oldu. Erişkin KML li hastalarda tirozin kinaz inhibitörleri ilk tedavi seçeneği haline geldi. Yetişkinlerde KML için hematopoetik kök hücre nakli tedavisi ise son derece azaldı. Çocuklarda ise sadece imatinibin kullanımı ile ilgili çalışmalar mevcut, diğer tirozin kinaz inhibitörlerinin kullanımı ile ilgili bilgiler ise son derece sınırlıdır. Bunun yanı sıra, tam bir şifa sağlamayan tirozin kinaz inhibitörlerinin çocuklarda uzun süre kullanımlarının etkileri, uzun dönem tedavi uyumları ve ilaca uzun dönem cevapları henüz tanımlanmamıştır. Çocukluk yaş grubunda erişkin tipi KML ve jüvenil KML-jüvenil miyelomonositer lösemi- olmak üzere iki klinik tipi görülmektedir. Kronik miyeloid lösemi (KML), çocuklarda nadir görülmekte, tüm KML hastalarının %10 unu ve çocukluk çağı lösemilerinin %1-3 ünü oluşturmaktadır. Yaşla birlikte KML insidansının arttığı iyi bilinmektedir. Hastalığın ilk tanıdaki ortanca yaşı 67 dir. Nadir olması nedeniyle, çocukluk çağında bu hastalıkla ilgili çalışmalar az sayıdadır. Bunun için, daha çok erişkin yaş gruplarında yapılan çalışmalar, çoğu zaman çocuk ve ergen KML li hastaları içinde yol gösterici olarak kabul edilir. Çocuklarda da hastalığa yol açtığı iyi bilinen tek risk faktörü, iyonize radyasyondur. Japonya daki nükleer bomba sonrası ortaya çıkan radyasyona maruz kalanlarda, KML riskinin yedi kat arttığı gösterilmiştir. Çocuklarda nadiren çeşitli kanser tedavilerini takiben gelişen sekonder KML li hastalar da Çocuk ve ergenlerde ortanca tanı yaşı 12,5 (1-18) yıldır. Hasta, klinik olarak üç farklı fazda getirilebilir: kronik, akselere, blastik kriz. Çocuklarda da pek çok hasta kronik fazda gelir. Bu fazda hastaların çoğunda belirti bulunmamaktadır. Belirti ve bulgusu olan hastalarda da klinik hafiftir. Genel bir yorgunluk (%45), kilo kaybı (%17,5), ateş, solukluk, organomegali, özellikle splenomegali (%70), sık görülen başvuru bulgularındandır. Santral sinir sistemi, retinal, pulmoner bulgular, artrit, priapizm gibi bulgularda görülebilir. Bazende rutin bir kan tetkikinden de tanı konulabilir. Lökosit sayısı genellikle 100.000/μL üzerinde, ortanca 242.000/μL ve formülünde de immatür miyeloid formlar hakimdir. Bazofili ve eozinofili görülebilir. Trombositler sıklıkla (%60) 400.000/ μl in üzerindedir. Trombositopenide bulunabilir. Aneminin (%65) varlığı hastaya göre değişir. Çocuk ve ergen hastalarla erişkin KML li hastaları karşılaştıran çalışmalarda, hiperlökositozun çocuk ve ergen KML lilerde erişkinlere göre daha sık görüldüğü, yaşın artması ile lökosit sayısının düştüğü Çocuk hastaların %60 ının lökosit sayısı 250.000/μL nin üzerindeyken, erişkin KML li hastalarda bu oran %15 olarak tanımlanmaktadır. Lökostasis saptanan KML li çocuk oranı %60 iken erişkinlerde bu oran %12,5 bulunmuştur. Kemik iliğinde de granülositik hiperplazi ile birlikte normal bir miyeloid matürasyon ile birlikte miyeloid:eritroid oranında artma bulunmaktadır. Kemik iliğide displastik bazofil ve eozinofiller görülür. Hastaların altıda birinde, Gaucher hücrelerine benzeyen deniz mavisi histiyositler olarakta tanımlanan lipid yüklü makrofajlar gözlenebilir. Kronik fazda, çevre kanı ve kemik iliğinde blast yüzdesi %10 dan azdır. Blast yüzdesinin %10 nun 98 XXXVII. Ulusal Hematoloji Kongresi
üzerine çıkması, akselere ve blastik krize geçişin bir göstergesi olabilir. Bu fazda lökosit alkalen fosfataz aktivitesi düşük, vitamin B12 düzeyi ise yüksektir. Akselere fazda, hem kemik iliğinde hem de çevre kanında blast yüzdesi, %10-19 civarındadır. Çevre kanında bazofili (>%20), tedaviden bağımsız trombositopeni veya tedaviye cevapsız trombositoz, dalak boyutunda veya lökosit sayısının artması akselere fazda görülmektedir. Blastik krizde ise, kanda ve kemik iliğinde, blast sayısı %19 un üzerindedir. Blastik kriz, miyeloid, lenfoblastik veya mikst tipte görülebilir. Miyeloid blast krizi daha sık görülmekte olup, prognozu daha kötüdür. Hastaların üçte birinde, lenfoblastik kriz bulunmaktadır. Lenfoblastik tip blastik kriz genellikle B öncül hücre kökenli olmakla birlikte, T hücre kökenlide olabilir. Akselere ve blastik krize giren KML li hastalarda, çift Ph kromozomu veya başka ek kromozom anomalilerinin bulunduğu Çocuk ve ergenlerde, ayırıcı tanıda, lökomoid reaksiyon yapan enfeksiyon, kojenital kalp hastalıkları, metastatik kanserleri düşünmek gereklidir. Lökomoid reaksiyonda, blast ve promiyelositler nadiren görülür. Lökomoid reaksiyonda, normal sitogenetik ile tanı kolayca konabilir. Jüvenil miyelomonositer lösemi (JMML) den de, ayrılması zor olabilir. Filadelfiya kromozomu, JMML de negatif olup, çevre kanında monositoz (>1000 /μl) var, bazofili bulunmamakta (<%2), promiyelosit gibi immatür granülositler çevre kanının %10 undan az sayıda ve blast %5 ve altında bulunur. Akut lenfositer lösemiyi, KML den ayırmak sorun oluşturabilir. Bu ikisini ayırabilmek için, füzyon genlerinin boyutu (KML de genellikle 210 kd, ALL de ise 185 kd) ve füzyon transkriptini belirlemek gerekir. Tedaviye cevapta, bir diğer kriter olarak alınabilir: ALL de tedaviye cevap olarak Ph kromozomu tamamen kaybolurken, KML de hastalık kronik faza döner ve kemik iliğinde Ph kromozomu halen saptanabilir. Tedavi 1. Geleneksel veya palyatif tedavi Bu grupta busulfan ve hidroksiüre mevcuttur. Busulfan kullananlarda, kısırlık, kemik iliği aplazisi, interstisyel pnömoni, kalpte veya kemik iliğinde fibrozis, hiperpigmentasyon görülebilmektedir. Buna karşın hidroksiürenin yan etkisi daha azdır: lökosit sayısında azalma; alopesi, hiperpigmentasyon, tırnak değişiklikleri, yüzün ve ellerin eritemi, deri atrofisi, bazende ülserler gibi dermatolojik değişiklikler. Bu nedenle, hidroksiüre tercih edilen ilaçtır. Bu tedavilerle hastaların %90 ında hematolojik remisyon sağlanırken, Ph kromozomu pozitif olarak devam eder. Bu tedaviler, hastalığın blastik faza ilerlemesini engellemez. Bu tedavilerden, hidroksiüre, halen yüksek lökosit sayısı ve/veya lökositaz bulguları ile gelen hastalarda sitoredüktif tedavi olarak kullanılmaktadır. 2. İnterferon alfa Hastaların %70-80 inde hematolojik remisyon, %8-26 sında tam sitogenetik remisyon sağlamaktadır. Ancak, yan etkileri nedeniyle, tedaviye uyum zor olup, hastaların %14-26 sının tedaviyi terk etmesine neden olmaktadır. Bu yan etkiler şöyle özetlenebilir: yorgunluk, kas ağrısı, artralji, başağrısı, kilo kaybı, depresyon, ishal, nörolojik belirtiler, hafıza değişiklikleri, saç incelmesi, otoimmün hastalıklar, kardiyomiyopati. İnterferon alfanın düşük doz sitarabinle birlikte kullanımı ile ilgili çalışmalarda vardır. Günümüzde, tirozin kinaz inhibitör intoleransı olan veya çeşitli nedenlerle bu ilacı kullanamayan çocuklarda halen interferon alfa tedavisi kullanılabilmektedir. 3. Tirozin kinaz inhibitörleri Çocukluk yaş grubunda rutin kullanımda olan tek tirozin kinaz inhibitörü, imatinibdir. İmatinib, ABL, trombosit türevi büyüme faktörü (PDGF), KİT gibi pek çok tirozin kinazı, ATP bağlanma bölgesine bağlanarak bloke etmektedir. İmatinib, hem erişkin hem de çocuk ve ergen KML li hastalarda ilk başlangıç tedavi seçeneği olarak kabul edilmektedir. Ancak, devamlı kullanımı gerekmektedir. Tablo 1. Çocuk ve ona eşit olan erişkin imatinib dozları Çocuk dozu (mg/m 2 /gün) Erişkin dozu (mg/gün) 260 400 340 600 440 800 570 1000 19-22 Ekim 2011, Ankara 99
Çocuklarda da oral biyoyararlanımı, erişkinlerde olduğu gibi yüksektir. Yetişkin hastalarda olduğu gibi, hastalar arası farmakokinetik belirteçlerde farklılıklar olmasına rağmen, ilacın atılım ve metabolizmasının yetişkindekine benzer bulunduğu Uygulamada, çocuklarda kiloya uygun doz verilirken, dozun en yakın 50 mg alt veya üst doza yuvarlanması önerilir. 800 mg veya daha yüksek dozlar bir veya iki defada verilebilir. İmatinibin lokal irritan etkisi vardır. Bu nedenle bol su ile- 3 yaş ve daha küçük çocuklarda 120 ml, daha büyük çocuklarda 250 ml- verilir. Günün aynı saatinde verilmesine dikkat edilir. Kapsülü yutamayan küçük çocuklarda kapsül içeriği suda veya elma suyunda çözünerek verilebilir. Suda veya elma suyunda ilaç çözündüğünde fiziksel olarak stabil kalırken; portakal suyu, kola veya sütte çözündüğünde fiziksel olarak stabil kalmadığı in vitro çalışmalarla gösterilmiştir. Eğer hasta kapsülü aldıktan sonra kustuysa, kapsüller kusmuk içinde görülüyorsa ve sayılabiliyorsa dozun tekrarı önerilmektedir. Çözünmüş ilacı alan çocuklardaysa, ilacı içtikten hemen sonra kustuysa, ya da kusmukta sarı ilaç görülüyorsa dozun tekrar verilmesi öneriliyor. Çocuklarda, ilacın etkinliğinin yetişkin çalışmaları ile uyumlu olduğu görüldüğüiçin, yan etki ve ilacın güvenliği ile ilgili çalışmalar önem kazanmaktadır. Yan etkileri, yetişkinlerde olduğu gibi, çocuklarda da azdır. Periferal ve periorbital ödem, kas krampları, gastrointestinal intolerans, deri döküntüsü, nadiren konjestif kalp yetmezliği gibi kardiyak yan etkiler tanımlanmaktadır. Tablo 2. İmatinib kullanan çocuk ve ergenlerde en sık rastlanan yan etkiler Yan etki Sıklığı (%) Enfeksiyon 17 Deri döküntüsü 13 Bulantı 4-13 Kusma 3,5-10 Yüksek ALT ve/veya AST 3-7 Yorgunluk 3,5 İshal 2,7-3 Artralji, kas ağrısı 1,5 Ödem, kilo alımı <1-3 Doz yükseldikçe çocuk ve ergen KML li hastalarda tanımlanan evre 3-4 veya doz sınırlayıcı yan etkiler artmaktadır. Doz sınırlayıcı yan etkiler çocuk ve ergen hastaların %5 inden azında Tablo 3. İmatinib kullanan çocuk ve ergenlerde evre 3-4 yan etkiler Doz (mg/m 2 /gün) Yan etki / toplam kullanım sayısı Evre 3-4 yan etki 260 1/86 Trombositopeni (beraberinde heparin kullanımı) 340 7/164 1 hipotansiyon 1 enfeksiyon (nötropeni yok) 5 konvülsiyon (1 hasta) 440 3/149 2 kilo alımı ve ödem 1 perikardit ve perikardiyal efüzyon 570 5/80 2 katetere bağlı enfeksiyon 1 hipotansiyon 2 nötropeni İmanitibin kemik metabolizmasını etkilediği bilinmektedir. Sıçanlarda yapılan bir çalışmada büyüme plağının erken kapanmasına yol açtığı gösterilmiştir. Bu yan etkinin büyümekte olan çocuk ve ergenlerde uzun kullanımlarda daha büyük etkilerinin olabileceğine dair veriler bildirilmeye başlanmıştır. Bütün bu yan etkilerin azlığına karşın, çocuklarda uzun dönem kullanımın etkileri, uzun kullanımda tedaviye uyum ve ilacın cevabı konusunda yeterli bilgi henüz yoktur. Bu nedenle, çocuklarda tedavi seçiminin aile ve hasta ile birlikte verilmesi giderek ön plana çıkmaktadır. Imanitibin çocuk KML li hastaların tedavisindeki birinci etkisi, hastalığın kronik fazdan ileri fazlara yıllık geçiş oranının %1 in altına düşmesi şeklindedir. Kronik fazdaki hastaların büyük kısmı tedavinin ilk 3 ayında hematolojik remisyona girmekte, birinci yılın sonunda hastaların %96 sında tam hematolojik remisyon ve %69 unda ise tam sitogenetik cevap gözlenmektedir. İmatinib rezistansı gelişen hastalarda yüksek doz imatinib kullanımı dışındaki seçenek ise hematopoietik kök hücre naklidir. Çocuklarda, yeni tirozin kinaz inhibitörlerinden dasatinib ile ilgili az sayıda çalışma olmasına karşın nilotinib, 100 XXXVII. Ulusal Hematoloji Kongresi
bosutinib ve aruro kinaz inhibitörleri ile çalışma bulunmamaktadır. 4. Hematopoietik kök hücre nakli Hematopoietik kök hücre nakli, tam şifa sağlayan tek tedavidir. Uygulanan hazırlık rejimi, buna bağlı yan etkiler ve mortalite hematopoietik kök hücre naklinin dezavantajlarıdır. Tam uyumlu kardeşten yapılan nakillerde mortalite %20, akraba olmayan tam uyumlu vericiden yapılan nakillerde ise %35 civarındadır. Ayrıca, hematopoetik kök hücre nakli olan KML li çocuklarda da uzun dönem etkiler konusunda da yeterli veri bulunmamaktadır. Bu nedenlerle, çocukluk çağı KML tedavisindeki yeri hakkındaki tartışmalar halen devam etmektedir. Nakil, akselere veya blastik fazda olan hastalar için gereklidir. Kronik fazda, tam uyumlu kardeşten yapılan nakillerde sağkalım oranları %60-80 arasındadır. Nakil öncesi dönemde imatinib güvenle verilebilir. Nakille ilişkili mortalitede imatinibin bir etkisinin olmadığı gösterilmiştir. Tam uyumlu kardeşten nakil olan hastaların %10-15 i, tam uyumlu akraba olmayan vericiden nakil olanların %5 inde hastalığın nüksettiği Bunu önlemek için, immünsüpresif tedavi kesilebilir, imatinib nakil sonrası kullanılabilir veya donör lenfosit infüzyonu yapılabilir. İmatinibin nakil sonrası kullanımı konusunda kesin veriler henüz yoktur. 5. Lökostaz mevcutsa Tedavi acildir. Lökositaferez, yüksek doz hidroksiürenin (50-75 mg/kg/gün) hemen başlanması, idrarın alkali yapılması, allopürinol başlanması önerilmektedir. 6. Blastik kriz tedavisi Tedaviye genellikle rezistandır. Hastalara, imatinib yanı sıra blastik krizin tipine uygun akut lösemi tedavisi verilmektedir. Bu fazda imanitibin yüksek dozda (500-800 mg/m 2 /gün) kullanılması önerilmektedir. Bu tedavilerle kronik faza dönüş sağlandıktan sonra acilen allojeneik hematopoetik kök hücre nakline gidilir. Lenfoblastik krizde, tedaviye ilk cevap iyi olsa da ortanca yaşam süresi 6 aydır. Miyeloid blastik krizin tedaviye cevabı daha kötüdür. Bu tipte ortanca yaşam süresi ise 2 aydır. Sonuç olarak, çocuk ve ergenlerde KML, yetişkin hastalarda görülen hastalıkla aynı özellikleri ve aynı tedavi cevabını göstermektedir. Uzun dönem yan etkileri ile ilgili yeterli bilgi olmamasına kar- şın, ilk başlangıç tedavinin çocuk ve ergen KML li hastalarda da imanitib olması önerilir. Allojeneik hematopoetik kök hücre nakli, akselere ve blastik fazdaki hastalarda ilk tedavi seçeneği olmakla birlikte, kronik fazda seçilmiş hastalarda uygulanması uygun olacaktır. Kaynaklar 1. Özyürek HE. Kronik myeloid lösemi ve myelodisplastik sendromlu çocukların retrospektif değerlendirilmesi. Tez danışmanı: Hiçsönmez G. Uzmanlık tezi, 1999, Ankara. 2. Millot F, Traore P, Guilhot J, et al. Clinical and biological features at diagnosis in 40 children with chronic myeloid leukemia. Pediatrics 2005;116:140-143. 3. Rowe JM, Litchman MA. Hyperleukocytosis and leukostasis: common features of childhood chronic myelogenous leukemia. Blood 1984;63:1230-1234. 4. Gungor O, Özyürek E, Akbalık M, ve ark. Sekonder kronik myelositer lösemi: bir olgu sunumu (abst). 34. Ulusal Hematoloji Kongresi, 2008. 5. Millot F, Guilhot J, Nelken B, et al. Results of a phase II trial testing interferon-alpha 2b and cytarabine in children and adolescents with chronic myelogenous leukemia. Pediatr Blood Cancer 2006;47:555-559. 6. Champagne MA, Capdeville R, Krailo M, et al. Imatinib mesylate (ST1571) for treatment of children with Philadelphia chromosome-positive leukemia: results from a Children s Oncology Group phase 1 study. Blood 2004;104:2655-2660. 7. Millot F, Guilhot J, Nelken B, et al. Imanitib mesylate İs effective in children with chronic myelogenous leukemia in late chronic and advanced phase, and in relapse after stem cell transplantation. Leukemia 2006;20:187-192. 8. Kolb EA, Pan Q, Ladanyi M, Steinherz PG. Imanitib mesylate in Philadelphia chromosome positiveleukemia in childhood. Cancer 2003;98:2643-2650. 9. Suttorp M, Thiede C, Tauer JT, Range U, Schlegelberger B, von Neuhoff N. Impact of the type of the BCR-ABL fusion transcript on the molecular response in pediatric patients with chronic myeloid leukemia. Haematologica 2010;95:852-853. 10. Schmid H, Jaeger BAS, Lohse J, et al. Longitudinal growth retardation in a prepubertal girl with chronic myelogenous leukemia on long-term treatment with imatinib. Haematologica 2009;94:1177-1179. 11. Mariani F, Giona F, Basciani F, et al. Low bone density and decreased inhibin-b/fsh ratio in a boy treated with imanitib during puberty. Lancet 2008;372:111-112. 12. Vandyke K, Dewar AL, Fitter S, et al. Imanitib mesylate causes growth plate closure in vivo. Leukemia 2009;23:2155-2159. 13. Cwynarski K, Roberts IAG, Iacobelli S, et al. Stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in children. Blood 2003;102:1224-1231. 19-22 Ekim 2011, Ankara 101
14. Millot F, Esperou H, Bordigoni P, et al. Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myeloid leukemia in childhood: a report from the Societe Francaise de Greffe de Moelle et de Therapie Cellulaire (SFGM-TC). Bone Marrow Transplant 2003;32:993-999. 15. Suttorp M, Claviez A, Bader P, et al. Allogeneic stem cell transplantation for treatment of chronic myeloid leukemia in pediatric and adolescent patients: results of the prospective trial CML-paed I. Klin Padiatr 2009;221:351-357. 16. Unal S, Fidan G, Tavil B, Cetin M, Çetinkaya DU. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in pediatric chronic myelogenous leukemia cases: Hacettepe experience. Pediatr Transplant 2007;11:645-649. 17. Muramatsu H, Kojima S, Yoshimi A, et al. Outcome of 125 children with chronic myelogenous leukemia who received transplants from unrelated donors: the Japan Marrow Donor Program. Biol Blood Marrow Transplant 2010;16:231-238. 18. Muramatsu H, Takahashi Y, Sakaguchi H, et al. Excellent outcomes of children with CML treated with imanitib mesylate compared to that in preimatinib era. Int J Hematol 2011;93:186-191. 19. Menon-Andersen D, Mondick JT, Jayaraman B, et al. Population pharmacokinetics of imanitib mesylate and its metabolite in children and young adults. Cancer Chemother Pharmacol 2009;63:229-238. 20. Suttorp M. Innovative approaches of targeted therapy for CML of childhood in combination with paediatric haematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant 2008;42:S40-S46. 21. Apperley J. CML in pregnancy and childhood. Best Pract Res Clin Haematol 2009;22:455-474. 22. Suttorp M, Millot F. Treatment of pediatric chronic myeloid leukemia in the year 2010:use of tyrosine kinase inhibitors and stem-cell transplantation. Hematology 2010:368-376. 23. Barr RD. Imatinib mesylate in children and adolescents with cancer. Pediatr Blood Cancer 2010;55:18-25. 102 XXXVII. Ulusal Hematoloji Kongresi