Renal Öneme Sahip Monoklonal Gammopati (MGRS = Monoclonal gammopathy of renal significance) Yeni terminoloji nasıl neden doğdu (Dilek Ertoy Baydar) Organize Depozitler (Mehtat Ünlü) Non-Organize Depozitler (Handan Özdemir) Mehtat Ünlü-2016-Susesi DOKUZ EYLÜL UNİVERSİTESİ
Ne anlatacağım? Elimde 1. Monoklonal gamopati var ve 2. Bu renal organize depozit yapacak
Zira Monoklonal gamopati olmayan renal organize depozitler veya organize depozit oluşturmayan renal monoklonal gamopati tipleri var. Amiloidozis Fibrillary glomerulonephritis Immunotactoid glomerulopathy Cryoglobulinemic glomerulonephritis Fibronectin glomerulopathy Diabetic fibrillosis Collagenofibrotic glomerulopathy (collagen III Glomerulopathy) Organized deposits associated with systemic lupus erythematosus Confusing ultrastructural findings that may mimic glomerulopathies with organized deposits Glomerüloskleroz LCDD HCDD LHCDD MIDD PGNMID C3 Glomerülopati ilişkili MG Monoklonal gamopati ilişkili Proksimal Tubulopati Renal Diseases With Organized Deposits An Algorithmic Approach to Classification and Clinicopathologic Diagnosis Guillermo A. Herrera, MD; Elba A. Turbat-Herrera, MD
MG de renal tutulum Lokalizasyona göre Eski slayt Heterojen Hafif/Ağır zincirin hedefindeki kompartmana göre morfoloji değişir Nefrotoksik hafif zincirlerin büyük kısmı tübülointerstisyel kompartmanı (Tübülopatik hafif zincirler), % 30 u ise glomerülü (Glomerülopatik hafif zincirler) etkiler Tübülopatik morfoloji Hafif zincir kast nefropatisi (myelom) Akut tübülopati (ATZ/nekroz) İnflamatuar tübülointerstisiyel nefrit Glomerülopatik Amiloidozis (Hafif -AL/Ağır- AH zincir ilişkili) Ig Depozit hastalıkları (LCDD/HCDD) MGRS bu grupta
Disproteinemilerde Klinik MGUS Serumda izole M protein piki. Ama 3gr/dL nin altında Kİ de monoklonal plazma < %10 İdrarda hafif zincir yok genelde /çok az Litik lezyon yok Smoldering MM Serumda monoklonal pr > 3gr/dL Kİ de monoklonal plazma hücre > % 10 Litik lezyon yok end organ damage yok Şu anki hematolojik tedavi prosedürüne göre MGUS ve Smolderinte tedavi verilmiyor. Multipl Myelom Serumda monoklonal pr > 3gr/dL Kİ de monoklonal plazma hücre > % 10 end organ damage yok Litik kemik lezyonları 1. Ölüm nedeni: Enfeksiyon 2. Böbrek yetmezliği %50 olguda başlangıçtan itibaren kreatinin yüksek
MGRS tanımlanıyor Monoclonal gammopathy of renal significance: when MGUS is no longer undetermined or insignificant International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group Hematolojik kriterleri MM/WM/CLL/malign lenfoma kriterlerini taşmayan, B hücre ve plazma hücre proliferasyonlarındaki böbrek böbrek hastalıkları MGRSde dolaşımdaki monoklonal pr. Düzeyi düşük olduğu için, konvansiyonel PE yetersiz. Aslında önemli sayıda olguda da MIg ler sadece böbrek Bx de İF/İHK ile saptanırlar.
MG ile ilişkili renal hastalıkları 2 grupta 1. Yüksek tümör yükü ile ilişkili olanlar Esas problem monoklonal pr nin miktarı Multipl Myelom Waldenstrom makroglobulinemi - Kast nefropatisi Yüksek oranda Mıg sekresyonu sonucu LC in distal tübüllerden başlayan presipitasyonu - WM de intrakapiller Mıg trombları Hematoloji ve Nefroloji ciddiye alıyor Acil Kemoterapi 2. Yüksek tümör yükü yok Esas problem Mıg miktarı değil, Mıg nin yapısı, özellikle de variable domain i Low-grade lenfoproliferatif hastalık - malign potansiyeli düşük küçük bir B hücre klonu - Smoldering asemptomatik MM - Low grade lenfoplazmositik lenfoma with WM - MGUS. - Amiloidoz - MIDD - İmmunotaktoid Glomerülopati - Kriyoglobulinemi I - Proksimal Tubulopati - Kristal Depo Histiyositozisi - PGNMD - C3 glomerülopati Nefroloji ciddiye alıyor, Hematoloji Amiloidoz dışında ilgilenmiyor
MGRS de klinik çok farklı olabilir İzole proteinüri-esrd arasında bir yerde karşılaşabiliriz. Farklı yapıdaki depozit paternleri aslında aynı MIg den oluşabilir. İmmunotaktoid Tip I kriyoglobulinemi PGNMID Depozitler IgG nin tamamı ile ilişkili HCDD AH amiloidozda IgG nin ağır zincir kısmı ile ilişkili AL amiloidoz LCDD Hafif zincir ile ilişkili
Leung N, Bridoux F, Hutchison CA, et al. International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Blood. 2012;120(22):4292-4295. MGRS nin tanımı gereği myeloma kast nefropati bu grup altında yer almaz-2013
Hafif zincir Kast Nefropati Tübüllerde geometrik, kırılma gösteren kast yapıları Bazen çevrelerinde dev hücreler Çoğu kollekting duktuslarda (medulla Ø!!) Tübüler zedelenme bulguları Kristal varlığı DİF: Glomerül ve Damarlar (-) Genç Kastlarda monoklonal К/λ + olabilir!!! Hafif zincirlerin %70 i tubulopatik, %30 u glomerülopatik
International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group-2015
1. Tanısı en kolay MGRS sınıflamasında yer almamalı. Çok büyük bölümü Poliklonal IgG birikimi sonucudur. Çok nadiriren monoklonal. 2. Kesin tanı için EM şart 3. Ayırıcı tanıları önemli, biyokimyasal ıspatı zor
4. Hem klinik hem Morfolojik tanısı en kolay atlanabilecek grup
Amiloid Mutasyon/pH değişikliği/proteoliz sonucu hatalı katlanmış düşük molekül ağırlıklı polipeptitler İnsolubl ve degredasyona rezistan %90 I fibril pr.(beta-plated-sheet) %10 U serum amiloid P (glikopr.) ve glikozaminoglikanlar
Monoklonal Amiloidoz En sık monoklonal LC in bir fragmanı Nadiren monoklonal HC in bir fragmanı Çok nadiren de monoklonal LC ve HC nin fragmanları Nadiren fragman değil LC in tamamından oluşur PAS soluk, Silver (-) tir. Diğer MGRS lerden farklı olarak Kongo pozitif olan tek lezyon
Elma yeşili şart değil. Howie AJ et al. Optical properties of amyloid stained by Congo red: history and mechanisms. Micron 2009; 40: 285 301.
AL tanısında tek bir hafif zincir ile yoğun boyanma ve ağır zincirler negatif. Olguların ¾ ü λ LC. İF AH amiloid tanısı için yoğun tek bir ağır zincir boyanması. LC ler negatif. Çoğunlukla ϒ (IgG) AHL için yoğun tek bir ağır zincir ve tek bir LC Ensık IgG λ İF nin sensitivitesi ve spesifitesi yüksek Negatiflik/eşit boyanma ekarte ettirmez Lasser mikrodiseksiyon/mass spektrometri
Mıg ilişkili Amiloidoz böbrekte sıklıkla glomerül ve damarları, Olguların yaklaşık %50 sinde de interstisyumu etkiler. EM ta AA ve AL amiloid yapısı aynıdır. Böbrekte AL tanısı alan olguların sadece %8 inde MM kliniği var AL de böbrek tutulumu %80 ama Ex. Nedeni kardiak
7-14 nm çapta, dallanmayan, mesangiyal, GBM, damar duvarı, interstsiyum, Tübüler BM 50.000X GBM a perpendiküler dizilim de izlenebilir ki bunun MIg-ilişkili Amiloidlerde daha sık olduğu bildirilmiş
İmmunotaktoid (ITG) Büyük referans merkezlerinde dahi nativ Bx lerin %0.1 i 20 olguluk geniş bir seride yaş 60 üstü olarak verilmiş. Kliniği ve morfolojisi Fibriler GN e çok benzese de ayrımları önemli. Çünkü İmmunotaktoidin büyük kısmı MG ile özellikle de KLL, küçük bir kısmı da MGUS ile ilişkili. %50 nin üzerinde nefrotik düzeyde proteinüri ESRD geliştirme eğilimi yüksek değil. Tx sonrası rekürrens bildirilmiş
En yaygın morfoloji Atipik Membranöz Glomerülopati (hafif sellülarite sık) MPGN benzeri özellikler Fokal segmental hyalunozis İntraluminal hyalen tromblar Fibrin (-) DİF: - monoklonal IgG (%94)8en sık IgG1) ve C3 (%96) mezangiyal ve GBM - Bazı olgularda LC +, Daha sık kappa Kesintili kaba granüler/kurdele benzeri IgA (%25), IgM (%60),) raporlanmış. C1q+/-, Lupus, LCDD ve Kriyoglobulinemi dışlanmış olmalı
Silver (-)
15.000-25.000X Geniş ve paralel dizilim gösteren mikrotübüller 10-90 nm, Çoğu 30 dan büyük. Her alanda olsa da mezangiyumda baskın. Extraglomerüler depozit tanımlanmamıştır Lupustaki depozitler polimerize olarak mikrotübül formasyonu oluşturabilir. Ama diğer alanlarda klasik depozitler de vardır
%2 si monoklonal???? Nativ Bx lerin %1 Fibriler GN Nefrotik düzeyde pr.üri/ns +/(-) mikroskopik hematüri Amiloid kuşkusu uyandıran, eozinofilik mezangiyal genişleme Membranöz nefropatiyi taklit eden GBM kalınlaşması Kongo Red ve Thioflavin T (-) Silver (-), PAS (+) (Amiloidten daha koyu) Tx sonrası relaps sadece monoklonal grupta raporlanmış
Poliklonal IgG (en sık IgG4 ve IgG1) + C3 + genelllikle (к ve λ), smudgy/ribbon-like 15-25 nm Organized Deposits in Kidney Herrera & Turbat-Herrera
Kriyoglobulinler Mİg ler 37 C altında presipite olabilirler Nedeni?? Kriyoglobulin içeren kişilerin %25-30 unda GN gelişiyor Histolojik ve Klinik aktivite her zaman sirküler Kriyoglobulin miktarı ile korele değildir NS İzole proteinüri Hematüri Artralji Sistemik vaskülit Purpura Remisyon ve alevlenmeler şeklinde
3 tip kriyoglobulin pr i tanımlanmıştır 1. Monoklonal Kriyoglobulin (%25) mnonoklonal IgM - MG ilişkili 2. Monoklonal IgM (RF ilişkili) (%25). poliklonal IgG - kr. Hpt. C ve konnektif doku hast. 3. Poliklonal IgM (RF ilişkili) (%50).poliklonal IgG -kr. Hpt. C, Hpt.B, konnektif doku hast Kriyoglobulinemik GN en sık 2. grupta izlense de.
Tip I Kriyoglobulinemik GN Asemptomatik/en sık soğuk ile tetiklenen iskemik semptomlar (Raynoud s) Kristal kriyoglobulinemi var ise (IgG3 ün kristaller şeklinde presipite olması) eklem problemleri Aslında kronik süregelen GN ve HT/ABY atakları IgG tipi monoklonal proteinlerde böbrek tutulumu daha sık IgM tipinde daha nadir
MPGN I Paterni Eozinofilik mezangiyal genişleme MPGN paterni İntraluminal pr. trompları (PAS +) Mezangiyal matrix artışı
DİF te içerdiği Ig tipi (IgG/IgM) ve LC ler trompların üzerinde izlenebilir, kompleman (-) Kısa mikrotübüller 20-30 nm/fibriler/amorf/parmak izi benzeri
MG ilişkili tübüler (Proksimal) hastalıklar Proksimal LC tübülopati Kazanılmış Fanconi send Kristal-depo histiyositozisi
Proksimal Tubulopati LC ler proksimal tübüllerde metabollize olduklarından MG LC /fragmanlarını ilgilendiren durumlarda hasara uğramaları sıktır. Tubuler atrofi, hücrelerde şişme, erken evrede vakuolizasyon DİF te tübül epitel hücre lizozomlarında monoklonal hafif zincir (λ daha sık) - biri baskın olmak üzere 2 hafif zincir de + (akut tübülopati varlığında önemli ipucu)
Kristalin inklüzyonları içeren proksimal tubulopati Needle-like intrasitoplazmik kristaller (PAS -) (Hemen her zaman к) LC nin proksimal tübül epitel hücrelerinde kristalize olması sonucu) Tipik olarak altta MGUS/Low-grade MM vardır Büyük kısmı Fanconi sendromu ile ilişkili - Hipofasfatemi (ostepmalazi) - Hipoürisemi - Aminoasitüri
MGRS Tedavi-Takip Clone için böbreğe yan etkisi düşük KMT NS (+) ise trombotik ve infeksiyöz durumlardan koruma Fanconi (+) (HCO3, Fosfat, Dvit) KMT???? AL dışı olgularda Ht ve pr.üri kontrolü için ACE inh AL de HT yok ise ACE verilmez