DİYABET POLİKLİNİĞİMİZDE İZLEDİĞİMİZ OLGULARDA LİPİD PARAMETRELERİNİN HEMOGLOBİN A1c VE HOMA-IR DEĞERLERİYLE İLİŞKİSİ

T.C. Sağlık Bakanlığı İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi 3. Dahiliye Kliniği Klinik Şefi: Uzm. Dr. Füsun ERDENEN DİYABET POLİKLİNİĞİMİZDE İZLEDİĞİMİZ OLGULARDA LİPİD PARAMETRELERİNİN HEMOGLOBİN A1c VE HOMA-IR DEĞERLERİYLE İLİŞKİSİ Uzmanlık Tezi Dr. Mehmet Fatih AKSOY İstanbul - 2009 i

ÖNSÖZ Hastanemizin fiziki koşullarının düzeltilebilmesi, daha kaliteli hizmet verebilmesi için uğraşan ve destekleyen hastane başhekimimiz Sayın Op. Dr. Özgür YİĞİT e, Uzmanlık eğitimimin 4 yılı boyunca, bilgi ve deneyimleri ile yetişmemde büyük emeği geçen, her zaman desteğini hissettiğim ve tecrübelerinden faydalandığım klinik şefim, değerli hocam Sayın Dr.Burhan Bedir'e, Uzmanlık eğitimimin son yılında yanımızda olup yardımlarını esirgemeyen, asistanlık eğitimimde bilgi ve deneyim kazanmamda emeği olan klinik şefim Sayın Dr. Mehmet Emin Pişkinpaşa ya İhtisasım sırasında klinik deneyim ve tecrübeleri ile desteklerini esirgemeyen ve bizleri evlatları gibi gören 4. Dahiliye Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Füsun Erdenen e, 2. Dahiliye Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Mecdi ERGÜNEY e, 5. Dahiliye Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Esma ALTUNOĞLU na, 6. Dahiliye Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Fettah SAMETOĞLU na, 1. Dahiliye Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Cüneyt Müderrisoğlu na En az şefimiz kadar yanımızda olup yardımlarını esirgemeyen, asistanlık eğitimimde bilgi ve deneyim kazanmamda emeği olan klinik şef yardımcımız Sayın Uzm. Dr. İskender Dik e Rotasyonlarım süresince yetişmemde katkıları olan Yedikule Göğüs Hastalıkları Hastanesi 7. Klinik Şefi Sayın Doç. Dr. Sedat Altun'a, Klinik Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Muzaffer FİNCANCI ya, Biyokimya Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Güvenç GÜVENEN e, ii

Koşuyolu Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kardiyoloji Klinik Şefi Sayın Doç. Dr. Cevat KIRMA ya, İstatistik çalışmalarımı yapan, başhekim yardımcım sevgili Uzm. Dr. Özgü KESMEZACAR a Her konuda desteklerini gördüğümüz Uzm. Dr. Şebnem İzmir Güner e, Uzm. Dr. Fatih Öner Kaya ya, Uzm. Dr. Mutlu Niyazoğlu na, Uzm. Dr. Faruk Tekin e, Uzm. Dr. Ayşe Kubat Üzüm e, Uzm. Dr. Tamer Çeviker e, Uzm. Dr. Rıfat Posta ya, tüm uzmanlarıma ve yan dal uzmanlarıma Tezimin hazırlanmasına katkıda bulunan Uzm. Dr. Hale Aral'a, Eğitimim süresince birlikte çalışmaktan büyük zevk ve onur duyduğum, sevgili asistan arkadaşlarıma, İyi günde kötü günde daima yanımda olan, tezimde yardımını esirgemeyen sevgili dostum Dr. Derya Yavuz'a Tüm servis hemşirelerine ve hastane personeline, Sevgi ve desteklerini hep yanıbaşımda hissettiğim canım anneme, kardeşlerime, Bugünü göremeyen rahmetle andığım sevgili babama, Beni her zaman anlayan, en büyük destekçim sevgili eşime Canımdan çok sevdiğim tatlı kızıma ve oğluma Sonsuz teşekkür ederim Dr. Mehmet Fatih AKSOY iii

İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ... ii KISALTMALAR... v TABLO LİSTESİ...viii ŞEKİL LİSTESİ... ix ÖZET... x SUMMARY... xii I. GİRİŞ... 1 II. GENEL BİLGİLER... 2 III. MATERYAL VE METOD... 38 IV. BULGULAR... 41 V. TARTIŞMA... 56 VI. KAYNAKLAR... 68 iv

KISALTMALAR ADA AHA AKŞ Apo B ATP BKİ CGRP DNA DM GAD GDM GİP : Amerikan Kalp Birliği : Amerikan Kardiyoloji Derneği : Açlık kan şekeri : Apolipoprotein B : Yetişkin tedavi paneli : Beden Kitle İndeksi : Calcitonin gene related peptid : Deoksiribonükleik asit : Diyabetes Mellitus : Glutamik asit dekarboksilaz : Gestasyonel diyabetes mellitus : Gastrik inhibitör polipeptid GLP-1 : Glukagon like peptid 1 GLUT HbA1c HDL HLA HMGCoA HNF HPS IAPP IDDM : Glukoz Transporter : Hemoglobin A1c : Yüksek dansiteli lipoprotein : Human lökosit antijen : Hidroksimetilglutaril koenzim A : Hepatosit nükleer faktör : Heart Protection Study : Adacık amiloid polipeptid : İnsülin bağımlı diyabetes mellitus v

IDF IDL IFG IGT IRS-1 KAH KKHK LADA LDL LPL MI MODY NCEP NGGD NHANES NIDDM OGTT PI-3 kinaz Rad RIA TG TK TKD TURDEP : Uluslararası Diyabet Federasyonu : Orta dansiteli lipoprotein : Bozulmuş açlık glukozu : Bozulmuş glukoz toleransı : İnsülin reseptör substrat-1 : Koroner arter hastalığı : Koroner Kalp Hastalığı Korunma Kılavuzu : Latent Otoimmun Diyabetli Erişkin : Yüksek dansiteli lipoprotein : Lipoprotein lipaz : Miyokard infarktüsü : Gençlerin Erişkin Tipi Diyabeti : Ulusal Kolesterol Eğitim Programı : Amerikan Diyabet Veri Toplama Grubu : National Health and Nutrition Examination Survey : İnsülin bağımsız diyabetes mellitus : Oral Glukoz Tolerans Testi : Fosfotidil inozitol 3 kinaz : Ras associated with diabetes : Radyoaktif immunoassay : Trigliserid : Total Kolesterol : Türk Kardiyoloji Derneği : Türkiye Diyabet Epidemiyoloji Çalışması vi

VLDL WHO YTD : Çok düşük dansiteli lipoprotein : Dünya Sağlık Örgütü : Yaşam tarzı değişikliği vii

TABLO LİSTESİ Tablo 1 : Diyabetes mellitusun tanı kriterleri. 4 Tablo 2 : Diyabet ve bozulmuş glukoz regülasyonunda yeni tanı kriterleri 4 Tablo 3 : TKD KKHK VE ATP III kılavuzuna göre serum lipid düzeylerinin sınıflandırılması 31 Tablo 4 : Hiperlipidemi için NCEP ATP III tedavi önerileri 33 Tablo 5 : Tip 2 DM de metabolik kontrol kriterleri 37 Tablo 6 : Tüm olgularımızın yaşları ve biyokimyasal verileri toplu olarak 45 Tablo 7 : Yaş ve cinsiyete göre oluşturulan alt-gruplarda olgu sayısı, yaş ve biyokimyasal parametrelerin dağılımı Tablo 8 : Aynı dekattaki iki farklı cinsin biyokimyasal verilerinin kıyaslanmasıyla bulunmuş olan istatistiksel anlamlılığın göstergesi p değerleri tablosu Tablo 9 : Yaş ve cinsiyete göre oluşturduğumuz alt gruplarda HOMA-IR ile HbA1c, TC, TG, HDL-C, LDL-C, arasında korelasyon değerleri 46 47 49 Tablo 10 : Tablo 11 : Tablo 12 : Lipid düzeylerine göre oluşturulan hasta alt gruplarında tanımlayıcı parametrelerin dağılımı HbA1c düzeylerine göre oluşturulan hasta alt gruplarında tanımlayıcı parametrelerin dağılımı HbA1c düzeylerine göre oluşturulan hasta alt gruplarında TG ile diğer parametreler arasında korelasyon bulguları 51 54 54 viii

ŞEKİL LİSTESİ Şekil 1 : Olguların yaş dağılımları 41 Şekil 2 : Olguların cinsiyet dağılımları 42 Şekil 3 : HDL-C düzeylerinin referans sınırlarına göre dağılımı 42 Şekil 4 : LDL-C düzeylerinin kritik değerlerine göre dağılım 43 Şekil 5 : TG düzeylerinin kritik değerlerine göre olguların dağılımı 43 Şekil 6 : TC düzeylerinin kritik değerlerine göre dağılım 44 Şekil 7 : AKŞ düzeylerinin kritik değerlerine göre dağılım 44 Şekil 8 : HbA1c düzeylerinin kritik değerlerine göre dağılım 45 ix

ÖZET Diyabetes Mellitus, insülin hormon sekresyonunun ve/veya insülin etkisinin mutlak veya göreceli olarak azlığı sonucu karbonhidrat, protein ve yağ metabolizmasında bozukluklara yol açan kronik hiperglisemik bir metabolizma hastalığıdır. Ateroskleroz eşdeğeri olarak kabul edilmektedir. Prediyabetik dönemde aterosklerozun, diğer risk faktörlerinin de varlığı hem diyabetin ortaya çıkışını hem de aterosklerotik süreci hızlandırmaktadır. Ateroskleroz diyabetiklerde daha hızlı ve daha fatal seyretmektedir. Diyabet kardiyovasküler hastalıklar için bağımsız bir risk faktörüdür ve bu risk beraberindeki dislipidemilerle daha da artar. Diyabetik dislipideminin karakteristik özellikleri serum trigliserid düzeyi yüksekliği, HDL-kolesterol düzeyi düşüklüğü ve küçük, yoğun LDL-kolesterol partiküllerinde artıştır. Toksik triad olarak adlandırılabilecek bu diyabetik lipid profili, diyabet aşikar hale gelmeden çok daha once ortaya çıkmaktadır (40, 41). Diyabetik hastalarda HbA1c, hipertansiyon ve hiperkolesteroleminin kontrolü sayesinde kardiyovascüler komplikasyon gelişiminin yavaşlatılabileceği bildirilmiştir Çalışmamızda İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Diyabet Polikliniği nde takip edilmekte olan 402 hastanın 3 aylık birikmiş verileri kullanıldı. Çalışmamızda HDL-C, LDL-C, Trigliserit, total kolesterol düzeyleri ile açlık kan glukozu, insülin, HOMA-IR ve Hemoglobin A1c (HbA1c) düzeyleri arasındaki ilişkinin, yaş, cinsiyet ve laboratuvar verilerine göre oluşturulan alt gruplarda araştırılmasını amaçladık. LDL-C hedef degerlerine(%34,8) hastada ulaşılmış, TG hedef degerlerine ise(%55,7) hastada ulaşılmıştır. Yaşa göre oluşturulan alt gruplarda HDL-C açısından 40 yaş ve üzeri grupta; TC açısından 60 yaş ve üzeri grupta; LDL-C açısından 70 yaş ve üzeri grupta kadın cinsiyeti lehine anlamlı farklılık tespit ettik. Bu da bize postmenopozal dönemde protrombik bir durum olarak kabul edilen x

hiperlipideminin daha agresive tedavi edilmesinin önemini arzetmektedir. HbA1c ile kan lipid düzeyi arasında bir ilişki olup olmadığı incelendiğinde HbA1c düzeyleri kabul edilebilir sınırın dışındayken ( %7,6) normale ( %6,5) doğru geldikçe TG yüksekliğinin de beraberinde düştüğü söylenebilir; karbonhidrat ve yağ metabolizmalarının birbirleriyle olan yakın ilişkisi özellikle TG düzeylerinde belirgin olarak izlenir. Tip 2 diyabetli hastalar çoğunlukla dislipidemiktir ve bu durum hızlanmış koroner ateroskleroza önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır. Lipid profilinin optimizasyonu tip 2 diyabette kardiyovasküler prognozda iyileşme sağlanmasında ve koroner ölüm, MI, inme ve revaskülarizasyon prosedürlerine ilişkin riskin azaltılmasında yegane en önemli müdahaledir. Diyabet polikliniğinde düzenli takip edilen diyabetik hastalarda dahi hedef değerlere ulaşılamamıştır. Hastaların mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonları gelişiminin yavaşlatılması için özellikle postmenopozal kadınlarda düzenli takibi ve agresif tedavisi gerektirmektedir. xi

SUMMARY Diabetes Mellitus is a chronic hyperglycemic metabolic disease leading to disorders of carbohydrate, lipid and protein metabolism due to relative or definite deficiency of insulin function and/or insulin hormon secretion. It is accepted as an equivalance of atherosclerosis. The presence of atherosclerosis and other risk factors during the prediabetic period accelerates the existance of diabetes and the atherosclerotic process. Atherosclerosis has a more rapid and fatal progress in diabetics. Diabetes is an independent risk factor for cardiovascular disease and this risk increases further with accompanying dyslipidemia. Diabetic dyslipidemia is characterized by hypertriglyceridemia, decreased levels of HDL particles and increased small, dense particles of LDL cholesterol. This lipid profile also named as toxic triad coexists in the patient long before diabetes can be diagnosed (37, 38). It is notified that in diabetics, the cardiovascular complication growth may be dicreased due to the control of HbA1c, high blood pressure, hypercholesterolem. In our study, last three months of accumulated parameters of 402 patients' which are in pursued in İstanbul Training and Research Hospital Diabetics were used. Also, we aimed to research HDL-C, LDL-C and cholesterol and levels of preprandial blood glucose, insulin, HOMA-IR and hemoglobin A1C (HbA1c) relations according to subgroups which are created age,gender levels, laboratory databases. Targeted levels of LDL-C were reached in (%34.8) patients and TG levels were reached in (%55.7) patients. On age specific groups statistically significant differences were found in women on HDL-C levels in 40 years and older group, TC levels on 60 years and older and LDL-C levels on 70 years and older group. These results show us the importance of agressive treatment of hiperlipidemia which is a prothrombic event on postmenauposal women Relationship between HbA1c and serum lipid levels were investigated. While decreasing from levels of HbA1c from higher levels (>%7.6) to normal levels ( %6,5) it xii

can be said that high levels of TG may also decreases. Relationship between carbohydrate and lipid metabolisms can be seen especially an TG levels. The majority of type 2 diabetic patients are dyslipidemic. Optimization of lipid profile in these patients is the most important intervention needed for the improvement of cardiovascular morbidity/mortality and for the reduction of risks related to the procedures of coronary death, MI, stroke and revascularization. The targed value can not be reached even in diabetic patients controlled regularly in diabeties clinics. To slowdown the microvasculer and macrovasculer complications in patients; regular and aggressive treatment is needed especially in postmenaupausal women. xiii

I. GİRİŞ Diyabette kardiyovasküler hastalıkların patofizyolojisi pek çok kardiyak risk faktörünü barındırır; hipertansiyon, dislipidemi, sigara, genetik faktörler, hiperglisemi, insülin direnci/hiperinsülinemi, metabolik bozukluklar, oksidatif/gliko-oksidatif stres, inflamasyon, endotel fonksiyon bozukluğu, prokoagülan durum ve myokard fibrozisi. Spesifik vasküler, myopatik ve nöropatik değişikliklerin, diyabette aşırı kardiyovasküler morbidite ve mortaliteden sorumlu olduğu ileri sürülmektedir. Bu değişiklikler klinikte koroner kalp hastalığı, konjestif kalp yetmezliği ve/veya ani kardiyak ölüm şeklinde kendini gösterir. Diyabetik hastalar ideal olarak; çok iyi glisemik kontrol, düşük kan basıncı ve düşük LDL-C düzeylerine sahip olmalıdır ve angiotensin-converting enzyme inhibitor ve aspirin ile izlenerek diyabette kardiyovasküler hastalığın gelişmesi ertelendirilmeye çalışılır (1). United Kingdom Progressive Diabetes Study (UKPDS) çalışması ve diğer çalışmalarda, lipit parametrelerinin tip 2 DM hastalarında istenmeyen etkilerini önceden haber veren güçlü belirteçler olduğu ileri sürülmüştür. Diyabetik hastalarda dislipidemi, normal serum TC, yüksek serum TG ve düşük HDL-C düzeyleri ile karakterizedir ve genellikle aterojenik, küçük, yoğun LDL-C parçacıklarında artışla birliktedir (2). Hastanemizde Diyabet polikliniğinde takip edilmekte olan DM hastaların 3 aylık birikmiş verileri kullanılarak HDL-C, LDL-C, Trigliserit (TG), total kolesterol (TC) düzeyleri ile açlık kan glukozu, insülin, HOMA-IR ve Hemoglobin A1c (HbA1c) düzeyleri arasındaki ilişkinin, yaş, cinsiyet ve laboratuvar verilerine göre oluşturulan alt gruplarda araştırılmasını amaçladık. 1

II. GENEL BİLGİLER DİYABETES MELLİTUS Tanım Diyabetes mellitus(dm); insülin salgısının mutlak veya göreceli eksikliği ya da insülin rezistansı ile oluşan, hiperglisemi ile kendini belli eden, karbonhidrat, yağ ve protein metabolizması bozuklukları ile karakterize bir hastalıktır (3,4). (5). DM etiyolojisi, genetik ve klinik tablosu ile heterojen özelliktedir ve bir sendromdur DM A.B.D de en sık hem mortalite hem de morbidite nedeni olup, çalışan erişkin yaş grubunda, en sık körlük, son dönem böbrek yetmezliği ve travmatik olmayan ekstremite amputasyonlarının nedenidir (6). Epidemiyoloji Tip 2 diyabet tüm dünyada en sık rastlanan diyabet formudur. Hastalık ilk yıllarda genellikle asemptomatik olduğu için gelişmiş ülkelerde bile, bilinen diyabetlilerin bilinmeyen diyabetlilere oranı 2/1 dir (7). Dünya Sağlık Örgütü (WHO) ve epidemiyoloji otoritelerinin 1993 ve 1995 yıllarında yapmış olduğu tahminlere dayanarak gelişmekte olan toplumlar başta olmak üzere dünyanın hemen her yanında tip 2 diyabet epidemisinden bahsedilmeye başlanmıştır. Bu çalışmalara göre 100 milyon civarındaki diyabetli hasta sayısının önümüzdeki 10 yılın sonunda 200 milyona ve 21.yüzyılın ilk çeyreğinde ise 300 milyona ulaşacağı beklenmektedir (8,9). 2

A.B.D de yapılan çalışmalarda 20-74 yaş grubu toplumda diyabet prevalansı %6.6 bulunmuş ve bilinmeyen diyabet olgularının %50 civarında olduğu bildirilmiştir (7, 10). Ülkemizde ise 1997-1998 yıllarında yapılan Türkiye Diyabet Epidemiyoloji Çalışması (TURDEP) e göre 20-80 yaş grubunda diyabet sıklığı %7.2, bozulmuş glukoz toleransı ise %6.7 bulunmuştur (11, 7). Diğer taraftan yakın zamanda Kuzey Kıbrıs Türk Toplumu nda TURDEP çalışması ile aynı yöntemin kullanıldığı çalışmada ise diyabet sıklığının %11.3, bozulmuş glukoz toleransının da %13.5 olduğu saptamıştır. Bahsi geçen her iki çalışmada da bilinmeyen (yeni) diyabet oranının %30 civarında olduğu gözlemlenmiştir (7, 11). Tip 2 Diabetes mellitus genel olarak orta yaş grubu ve yaşlıların hastalığıdır. Bununla beraber son yıllarda etnik gruplarda, genç erişkin ve adolesan yaş gruplarında sıklığı artmaktadır (7, 13, 14) Sınıflama Eskiden yapılan klinik klasifikasyonda hastalığın başlama yaşı değerlendirilmiş ve gençlerde görülene genç tipi=jüvenil tip, erişkinlerde görülene erişkin tip=adult tip diyabet adı verilmiştir. Daha sonra terapötik sınıflama geliştirilmiş ve insülin bağımlı=insülin dependent (IDDM) ve insülin bağımsız=non insülin dependent diyabet DM (NIDDM) terminolojisi kullanılmıştır. Daha sonra hastalığın etiyopatogenezi ile ilgili bilgiler arttıkça etiyolojik klasifikasyona geçilmiştir (5). Diyabetes mellitusun en son kabul edilen teşhis kriterleri ve sınıflandırması Amerikan Diyabet Derneği (ADA) nın 2000 yılında yayınlanan raporlarına göre yapılmaktadır (3, 15). Tanı 1979 yılında Amerikan Diyabet Veri Toplama Grubu (NGGD) ve 1980 de Dünya Sağlık Örgütü Uzmanlar Komitesi tarafından diyabetin standart tanı kriterleri belirlenmiştir. Daha sonra 1985 yılında gözden geçirilen WHO kriterleri hem klinisyenler hem de epidemiyologlar tarafından kabul görmüş, böylece farklı araştırmacılar tarafından yapılan çalışmaların karşılaştırılması mümkün olmuştur. 1997 yılında ADA tarafından 3

oluşturulan Diyabetes Mellitus Tanı ve Sınıflaması için Uzmanlar Komitesi açlık kan glukoz sınırını daha aşağı çekilmesini önermiştir. Tablo 1: Diyabetes Mellitusun tanı kriterleri (ADA 1997) 1. Günün herhangi bir saatinde, aç veya tok olunmasına bakılmaksızın ölçülen plazma glikoz düzeyinin 200 mg/dl (11.1 mmol/l) ye eşit veya üzerinde olması ve beraberinde poliüri, polidipsi ve açıklanamayan ağırlık kaybı gibi diyabet semptomlarının bulunması, 2. En az 8 saatlik tam açlık sonrası, açlık plazma glikoz düzeyinin 126 mg/dl (7,0 mmol/l) ye eşit veya üzerinde olması, 3. 75 g lık oral glikoz tolerans testi (OGTT) sırasında 2. saat plazma glikoz düzeyinin 200 mg/dl ye eşit veya üzerinde olması diabetes mellitus tanısı için yeterli bulunmaktadır. Yeni tanı kriterleri: Her yıl toplanan Diyabetes Mellitus Tanı ve Sınıflaması için Uzmanlar Komitesi 2003 yılı raporunda, ADA 1997 önerilerinin yayınlanmasından bu yana gerçekleştirilen çalışmaları ve yorumları dikkate alarak, IFG alt sınırının 100 mg/dl ye çekilmesini önermiştir. Buna göre normal kan glukozu da 100 mg/dl yi aşmamalıdır. Tablo 2: Diyabet ve bozulmuş glukoz regülasyonunda yeni tanı kriterleri Kategori Açlık plazma glukozu OGTT 2.saat plazma glukozu Normal <100mg/dl <140 mg/dl IFG 100-125mg/dl - IGT - 140-199 mg/dl DM* >126mg/dl >200 mg/dl *Testin bir başka gün tekrarlanarak diyabet tanısının doğrulanması gerekir (15, 16). 4

Tip 2 Diyabetes Mellitus (NIDDM) Tip 2 diyabet günümüzde gerek yaygınlığı gerekse neden olduğu akut ve kronik komplikasyonlarla hala en önemli mortalite ve morbidite nedenlerinden biridir. Toplumda en sık görülen diyabet tipidir. Tüm diyabetiklilerin ortalama %85 ini oluşturmaktadır. Polidipsi, poliüri, polifaji, piruritis, ağırlık kaybı gibi klasik belirtilerle ortaya çıksa da çoğu kez uzun sürebilen asemptomatik dönemi mevcuttur. Yakınmalar genellikle 45 yaş civarında başlar. Retinopati, nefropati, nöropati ve aterosklerotik kalp hastalığı gibi kronik komplikasyonlarla ilgili yakınmalar hastayı hekime ilk kez getirebilir ve çoğunlukla ilk tanı konulduğunda kronik komplikasyonlar vardır. Hiperglisemiye rağmen kan veya idrarda keton cisimleri azdır veya yoktur. İnsülin tedavisi çoğu kez gerekli değildir (3, 4, 5). Diyabetik hiperglisemi patogenezinde 3 önemli faktör rol oynar: Beta hücre insülin salgısının bozulması İnsülin direnci Karaciğerde glukoz üretiminin artışı Hem insülin direnci hem de bozulmuş insülin sekresyonu tip 2 diyabetin patogenezinde genetik olarak kontrol edilen faktörler olup bunlardan hangisinin primer ağırlıkta rol oynadığı henüz açık değildir. Aile öyküsü hemen hepsinde olmasına karşılık henüz tek bir genetik zemine oturtulamamıştır. Tip 2 DM yaygın olarak obezite ile çok yakın ilişkilidir. Obezite insülin direncini arttırarak hiperglisemiyi ağırlaştırmasına rağmen obezite olmadan da tip 2 diyabet gelişmektedir. Obez ve nonobez tip 2 diyabet ayrımı etyolojik bir farklılık oluşturur. Buna göre obez tip 2 diyabetes mellitus da insülin direnci daha önemli iken nonobez diyabetiklilerde insülin sekresyon bozukluğu ön plana geçer (7). 5

Tip 2 Diyabetes Mellitus un Etyolojik Sınıflandırması A- İnsülinin etkisine göre 1- Glukoz klirensinde intrasellüler defektler 2- İnsülin reseptör fonksiyonunda bozukluklar a. İnsülin reseptör antikoru b. İnsülin reseptör mutasyonu (kromozom 19 p) 3- İnsülin yapısında bozukluk a. İnsülin gen mutasyonu (kromozom 11 p) b. Proinsülinin insüline dönüşümünde bozukluk 4- İyatrojenik a. Glukokortikoidler b. Büyüme hormonu c. Nikotinik asit d. Diğerleri B- İnsülin sekresyonuna göre: 1- Sinyal defekti : Glukokinaz mutasyonu (kromozom 7p) 2- Beta hücre kitlesinin yıkımı a. Otoimmun beta hücre yıkımı b. Pankreatitis c. Diğer sebepler C- Bilinmeyen patogenez: 1- Malnütrisyon 2- Kistik fibrosis 3- Talasemi 6

4- Hemakromatosis D- Sınıflandırılamayanlar: a. İnsülin sekresyon ve etkisinde bilinmeyen nedenle azalma Tip 2 Diyabetes Mellitus için Risk Faktörleri 1-Yaşlanma: Tip 2 diyabet sıklığı yaşlanma ile paralel artış göstermektedir. Diyabet-yaşlanma ilişkisi toplumdaki kümülatif insidense ve mortalite oranına bağlıdır. 2-Cinsiyet: Gelişme sürecinde olan toplumlarda hastalık kadınlarda daha sık görüldüğü halde gelişmiş toplumların çoğunda önemli bir cinsiyet farkı bildirilmemiştir. Buna karşılık İskandinav ülkelerinde erkeklerde prevalans daha yüksektir. 3-Genetik faktörler: Monozigot ikizlerde tip 2 diyabetin % 90 a varan çok yüksek oranda konkordans göstermesi, hastalığın genetiğinde genetik faktörlerin önemli ölçüde rolü olduğunu düşündürmektedir. 4-Genetik karışma: Amerika da saf Nauruan ve Pima yerlilerindeki diyabet sıklığının, bu etnik grupların normal Amerikan toplumu ile karışmış olduğu topluluklara nazaran daha yüksek olduğu gösterilmiştir. 5- Ailevi kümelenme: Ailede 1. derecede akrabalarda diyabet bulunması diyabet riskini 2-6 kat arttrır. Ailedeki diyabetli birey sayısı arttıkça diyabet riski yükselir. 6- Genetik belirteçler: Çeşitli etnik gruplarda tip 2 diyabetin bazı HLA grupları ile ilişkili olabileceği bildirilmiş; ayrıca bazı ailevi özel diyabet formlarında da spesifik gen mutasyonlar gösterilmiştir. 7- Obezite ve vücut yağ dağılımı: Obezite tip 2 diyabete sıklıkla eşlik eden bir metabolizma bozukluğu olmanın yanısıra, kişide diyabet gelişeceğini belirleyen önemli bir risk faktörüdür. Toplumsal araştırmalar, diyabet gelişme riskinin beden kitle indeksinden başka vücut yağ kitle artışı ile de paralel olarak arttığını ortaya koymuştur. 7

Hatta bazı çalışmalarda intraabdominal yağ kitlesi diyabetin beden kitle indeksinden daha güçlü bir belirleyicisidir. Bu nedenle en azından bel çevresi veya bel/kalça oran ile abdominal yağ kitlesi tahmin edilmelidir. 8- Fiziksel inaktivite: Sedanter yaşam biçiminin tip 2 diyabet gelişmesinde önemli rol oynadığı bilinmektedir. Çin de yapılan bir çalışmada düzenli egzersiz alışkanlığı kazanmış bozulmuş glukoz toleranslı olgularda diyabete dönüşme riskinin azaldığı gözlenmiştir. 9- Diyet: Yağdan zengin, karbonhidrattan nisbeten fakir diyetle beslenen bireylerde tip 2 diyabete yakalanma riskinin yüksek olduğu ileri sürülmektedir. 10- Cinsiyet hormonlar: Bazı araştırıcılara göre seks hormonlarını bağlayıcı globulin düzeyi düşüklüğü, kadınlarda erişkin tip diyabet gelişeceğinin habercisi olarak görülmektedir. Hiperandrojenizm, hiperinsülinemi ve insülin direncinin birlikte olduğu polikistik over sendromunda diyabet prevalansının yüksek olduğu bildirilmiştir. 11- Alkol ve sigara kullanımı: Geleneksel yaşam biçiminden batı tarzı yaşam biçimine geçmiş topluluklarda alkol ve sigara kullanımı ile tip 2 diyabet gelişmesi arasında pozitif bir ilişki olduğu ileri sürülmüştür. Ancak beden kitle indeksi ve fizik aktivite derecesine göre düzeltildikten sonra bu çalışmalarda istatistiksel bir ilişki saptanmamıştır (7). Tip 2 diyabetin yüksek risk grupları 1. Soygeçmişinde diyabet öyküsü (ebeveyn ya da çocukta tip 2 diyabet) 2. Obezite (BKİ) >= 27 kg/m2, bel/kalça oranı > 1.0 ve veya android obez) 3. Yaş >= 45 4. Irk, etnisite (Hispanik Amerikalılar, Pasifik adalılar, Afrikalı Amerikalılar vs.) 5. Gestasyonel diyabet veya makrozomi öyküsü (>= 4 kg) 6. Glikozüri 7. Diyabetojenik ilaç kullanımı 8

8. İnsülin direnci ile ilgili başka klinik hastalığı veya bulguları (akontozis nigrikans) bulunan kişiler 9. Polikistik over sendromu olan kadınlar 10. Daha önce IFG veya IGT tanısı alanlar 11. Hipertansiyon (Kan basıncı >= 140/90 mmhg) 12. Hiperlipidemi (HDL kolesterol değeri 35 mg/dl den az ve veya trigliserid değeri 250 mg/dl den fazla olanlar) 13. Düşük doğum tartılı doğan kişiler 14. Koroner, periferik veya serebral vasküler hastalığı bulunan hastalar 15. Sedanter yaşam süren veya fizik aktivitesi düşük olan kişiler 16. Doymuş yağlardan zengin ve posa miktarı düşük beslenme alışkanlıkları olan kişiler Tip 2 Diyabetin Özellikleri 1. Tip 2 diyabet hem insülin sekresyonu hem de insülin etkisinde bozuklukla birliktedir. 2. Tip 2 herhangi bir yaşta olabilir, fakat genellikle 30 yaşından sonra tanı konur. Özellikle 45 yaş üstü sıklığı artar. 3. Bazı etnik gruplarda klinik olarak ortaya çıkış yaşı azalmaktadır. 4. Her ne kadar tanı anında hastaların yaklaşık %80'inde obezite veya obezite hikayesi olsa da özellikle yaşlılarda tip 2 diyabet obez olmayanlarda da görülebilir. 5. Tip 2 diyabeti olan hastalar diyabetin klasik semptomları olan polidipsi, polifaji, kilo kaybı ile veya bunlar olmadan ortaya çıkabilir. Çoğu kez de uzun süren bir asemptomatik dönemi vardır ve tesadüfen tanı konur. 6. Tip 2 diyabet hastaları ketoasidoza meyilli değillerdir, fakat ciddi stres durumlarında (enfeksiyonlar, travma, ilaçlar veya cerrahi) ketoasidoz gelişebilir. 9

7. Tip 2 diyabet hastalarında genellikle diyabetin makrovasküler ve mikrovasküler komplikasyonları birlikte bulunur. Hatta bazı durumlarda tanı anında mevcut olabilirler (17). TİP 2 DİYABETES MELLİTUS UN PATOGENEZİ Heterojen bir hastalık olan tip 2 diyabetin patogenezinden beta hücre fonksiyon bozukluğu, hepatik glukoz üretimi artışı ve insülin direnci gibi üç ana metabolik bozukluk sorumludur. Hepatik glukoz üretimi artışının primer defekt olduğunu gösteren bulgular azdır. İnsülin eksikliği ve /veya insülin direnci asıl nedeni oluşturur (3,4,5,7 ). Tip 2 diyabette primer patolojinin beta hücre fonksiyon bozukluğu veya insülin direnci olmasında yaş, etnik farklılıkların, obezitenin ve diyabetin heterojenitesinin kısmen de olsa belirleyici olduğu ileri sürülmektedir. Son yıllarda bunlara eklenen dördüncü bir görüş olarak primer defektin hiperinsülinemi olduğu ve insülin direncinin hiperinsülinemiye bağlı olarak oluştuğu hipotezi ortaya atılmıştır (18,19). I.BETA HÜCRE FONKSİYON BOZUKLUĞU İnsülinin Moleküler Yapısı Ve Sentezi İnsülin yaklaşık olarak 6000 dalton büyüklüğünde polipeptid yapılı bir hormondur. Kısa (A) ve uzun (B) iki amino asit zincirinden oluşmaktadır. A zinciri 21, B zinciri 30 amino asit içerir. Bu iki zincir birbirlerine sistein rezidüleri arasında yer alan iki adet disülfür köprüsü ile bağlıdır. A zincirinde ise zincir içi bir disülfür köprüsü daha bulunur. İnsülin, pankreasta Langerhans adacıklarındaki β hücrelerinde sentez edilir. Bu hücrelerdeki ribozomlarda önce prepro-insülin adı verilen tek zincirli, 110 aminoasitli bir öncü molekül sentezlenir. Preproinsülin granüllü endoplazmik retikulum membranını geçip lümene ulaştığında 24 aminoasitlik N terminali kopar ve proinsülin meydana gelir. Bu molekül kendi içinde kıvrılır ve üç disülfür köprüsü oluşur. Sonra bu molekül golgi aygıtına transfer olur ve burada yer alan proteazların etkisiyle 35 amino asitlik bir 10

segmentinden (C peptid) daha ayrılır ve veziküller içinde insülin olarak depolanır. C peptidin ayrılmasıyla oluşan insülin proinsülinden daha insoluble bir molekül haline gelir ve Zn+2 iyonu ile birlikte hekzamerik kristaller halinde çöker. Parsiyel endositozla insülin salgılanırken Zn+2, ekimolar C peptid ve az bir miktarda proinsülin de salgılanır. β hücresinin uyarılması ve insülin salınımındaki bağlantıda Ca+2 önemli rol oynar. Ca+2 insülin yüklü veziküllerin hücrenin içinden membranın iç yüzeyine taşınmasını ve ekzositozla salgılanmak üzere yapışmalarını sağlar. Siklik adenozin mono fosfat (camp) ve inozitol trifosfat (IP3) ise endoplazmik retikulum ve mitokondrilerden Ca+2 salınımını sağlar (20). Pankreastan İnsülinin Salgılanması: İnsanda pankreasta depo edilmiş olarak bulunan insülin miktarı yaklaşık olarak 10 mg kadardır. Bu havuzdaki insülinin, salgılanma kinetiği açısından, erken salınan küçük bir havuz ve daha geç salınan büyük bir havuz halinde depolandığı öngörülmektedir. Pankreas bazal olarak, yani bir uyarı olmadan, 1 ünite/saat (yaklaşık 40 μg) insülin salgılar. Bunun %50 si karaciğerden ilk geçişte metabolize edilir, kalan kısım böbrek ve çizgili kaslar olmak üzere diğer hedef dokularda yıkıma uğrar. Günde salgılanan miktarı yaklaşık olarak 2 mg (50 IU) kadardır. İnsülinin plazma yarı ömrü ise ortalama 5-6 dakikadır ve karaciğer, böbrekler ve çizgili kaslardaki hedef hücreler tarafından yakalanmış insülinin yarı ömrü 3 saate kadar uzar. β hücrelerinin en duyarlı olduğu uyaran glukozdur. Bu hücrelerin yüzeyinde glukoreseptörler denilen glukoza özgü reseptörler mevcuttur. Ayrıca glukozun membran dış yüzünden içeri taşınmasını sağlayan glukoz taşıyıcıları (GLUT-2) bulunur. β hüresine giren glukoz bifazik bir insülin salınımına yol açar. Glukoreseptörler kalsiyum kanallarını açarak, hücre içi kalsiyum miktarını arttırarak hızlı bir şekilde insülin salgılatırlar. Bu dönem kısa sürer ve erken faz adını alır. İnsülin salgılanması hızla azalırken daha uzun süreli insülin salgılanmasının olacağı ikinci dönem geç faz başlar. Bu fazda hem depo edilmiş insülin hem de yeni sentez edilen insülin salgılanır. Bu salgılanmada β hücreleri içine giren glukozun metabolitleri de etkili olur. Buradaki anahtar enzim glukokinazdır. Β hücrelerindeki glikoliz intrasellüler ATP düzeyini arttırır; bu da ATP ye duyarlı K+ 11

kanallarını kapatır ve hücrede depolarizasyona neden olur. Depolarizasyon sonucunda membrandaki voltaj bağımlı Ca2+ kanalları açılır ve hücre içine Ca2+ girişi artar. Geç fazda etkili diğer bir mekanizma da hücre membranında fosfoinozitid hidrolizinin artışı ile protein kinaz C nin aktivasyonu ve oluşan IP3 ile hücre içi Ca2+ artışıdır. İnsülin sekresyonu ile ilgili yapılmış çalışmalarda her 10 dakikada bir küçük miktarlarda insülinin pulsatil olarak plazmaya salgılandığı, 80 ve 150 dk aralıklarla daha büyük miktarlarda insülinin plazmaya verildiği tespit edilmiştir. Öğünler veya diğer major uyaranlar varlığında ise bazal salgılananın 4-5 katı insülinin 2-3 saat içinde bazal seviyeye dönecek şekilde salgılandığı tespit edilmiştir. İnsülin Salınışının Düzenlenmesi : İnsülin salınımına etkili bir çok faktör bulunmaktadır. Pankreas Langerhans adacıklarında bulunan β hücrelerinden insülin salgısı besinler ve bazı hormonlar gibi bir takım faktörlerden etkilenir. Bu faktörleri inceleyecek olursak; 1- Besinler: Bunlar insülin salgılatıcılarının temelini oluştururlar. Bu besinsel yapıtaşları karbonhidratlar (glukoz, fruktoz ve mannoz), amino asitler ve yağ asitleridir. Fruktoz sindirim sistemindeki absorbsiyonu ile glukoza dönüşerek etki eder. Glukoz β hücreleri için temel uyarandır. Proteinlerin sindirimi ile oluşan amino asitlerin tümü insülin salgılatırlar. Bunların içinde en güçlü etkinliğe sahip olanı arginindir ve neredeyse glukoza eş değer etki gösterir. Bu amino asit ayrıca glukozun insülin salgılatıcı etkisini de arttırır. Lösin daha zayıf etkili bir amino asittir fakat glukozdan bağımsız etkiye sahiptir. Yağ sindirimi sonucunda oluşan yağ asitleri ve i.v. infüzyonla verilen yağ asitleri de insülin salgılanmasını arttırır. Bu etkilerini sindirim sisteminde salgılanmasını arttırdıkları gastrik inhibitör polipeptid (GİP) aracılığı ile yaparlar. Ayrıca uzun süreli açlıklarda plazmada serbest yağ asitlerinin düzeyinin artması ketoasidoz gelişmesini engeller. 2- Mide ve barsak hormonları: Besinlerin alınımı ve sindirimiyle bir çok hormon ortaya çıkar. Bu hormonlar daha çok direkt etkiyle değil de glukozun β hücrelerini stimüle etme yeteneğini arttırarak etki gösterirler. Bunlar arasında (GIP, glukagon benzeri peptid- 1, gastrin, sekretin, kolesistokinin, vazoaktif intestinal polipeptid, enteroglukagon) ön 12