T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI OKMEYDANI EĞĐTĐM VE ARAŞTIRMA HASTANESĐ

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI OKMEYDANI EĞĐTĐM VE ARAŞTIRMA HASTANESĐ AĐLE HEKĐMLĐĞĐ KOORDĐNATÖRÜ: Doç. Dr. Necati YENĐCE TEZ DANIŞMANI: Uz. Dr. M. Orhan BERKER ROMATOĐD ARTRĐTLĐ HASTALARDA ĐNSÜLĐN DĐRENCĐ VE LĐPĐD METABOLĐZMA BOZUKLUKLARI (Uzmanlık Tezi) Dr. Serkan TURŞAK ĐSTANBUL, 2007

ÖNSÖZ Sağlık Bakanlığı Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Aile Hekimliği asistanlık süresi boyunca bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım değerli hocalarım; Aile Hekimliği Koordinatörü ve 3. Dahiliye Klinik Şefi Doç. Dr. Necati YENĐCE ye, 5. Dahiliye Servisi Şef Yrd. Uz. Dr. M. Orhan BERKER e, klinik eski şefim Prof. Dr. M. Ziya MOCAN a, her türlü sorunumuzla bir abla şefkatiyle yakından ilgilenen ve büyük desteğini gördüğüm Uz. Dr. Hasret ERDEM e, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Klinik Şef Yrd. Uz. Dr. Fügen PEKÜN e, 1.Kadın Hastalıkları ve Doğum Klinik Şefi Op. Dr. Yücel ŞENGÜN e, Sağlık Bakanlığı Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Psikiyatri Klinik Şefi Doç. Dr. Oğuz M. KARAMUSTAFALIOĞLU na, Genel Cerrahi Klinikleri Koordinatörü Op.Dr. Kazım SARI ve 4. Cerrahi Klinik Şefi Op.Dr. Orhan YALÇIN a, tez çalışmalarımda büyük katkısı ve emeği olan Uz. Dr. Nergis YANMAZ ve Uz. Dr. Semih KALYON a, çalıştığım servislerdeki tüm uzman, asistan, hemşire ve personel arkadaşlarıma, bugünlere gelmemde büyük katkı ve emekleri olan sevgili aileme; Teşekkürlerimi ve saygılarımı sunarım... Dr.Serkan TURŞAK 2

ĐÇĐNDEKĐLER SAYFA NO 1. GĐRĐŞ VE AMAÇ...5 2. GENEL BĐLGĐLER...6 3. MATERYAL VE METOD...32 4. BULGULAR...33 5. TARTIŞMA...41 6. ÖZET...43 7. KAYNAKLAR...45 3

KISALTMALAR AKŞ: Açlık kan şekeri BMI: Body mass index (vücut kitle indeksi) CRP: C reaktif protein DAS 28: Disease Activity Score (hastalık aktivite skoru) assessed using 28-joint counts for swelling and tenderness DĐF: Distal interfalangial DKB: Diyastolik kan basıncı DM: Diyabetes mellitus ESR: Eritrosit sedimantasyon hızı HDL: High-density lipoprotein (yüksek dansiteli lipoprotein) HOMA: Homeostasis model assesment KST: Kortikosteroid KVH: Kardiyovasküler hastalık LDL: Low-density lipoprotein (düşük dansiteli lipoprotein) MKF: Metakarpofalangial MTF: Metatarsofalangial NSAĐ: Non-steroid antiinflamatuar PĐF: Proksimal interfalangial RA: Romatoid Artrit RF: Romatoid Faktör SKB: Sistolik kan basıncı VLDL: Very low-density lipoprotein (çok düşük dansiteli lipoprotein) 4

I. GĐRĐŞ VE AMAÇ Romatoid artrit (RA); etyolojisi belli olmayan, sistemik bulgular gösteren, özellikle de kronik olarak eklemleri tutan, progresif eklem hasarı ve deformitelerle seyreden sistemik, otoimmün, inflamatuar bir hastalıktır. Toplumda görülme sıklığı %1 oranındadır. Çeşitli sistemik bulguları olmasına rağmen, RA nın en belirgin özelliği genellikle periferik eklemleri simetrik şekilde tutan, sürekli inflamatuar sinovittir. Dolayısıyla primer sinovite yol açan bir hastalıktır. Hastalık zamanla sinovyada pannüs formasyonu oluşturarak kıkırdak, kemik doku ve komşu diğer dokularda yıkıma ve sonuçta da eklem deformasyonlarına yol açar. RA nın seyri, yıkıcı potansiyeline rağmen oldukça değişken olabilmektedir. Bazı hastalarda yalnızca çok az eklem hasarı ile beraber kısa süreli hafif oligoartiküler hastalık görülebilirken, diğerlerinde belirgin fonksiyonel yetersizlik ile birlikte şiddetli ilerleyici poliartrit olmaktadır. Đnflamasyon eklem dışına yayılıp diğer organları da tutabilir. Nitekim kardiyovasküler sistem, hematolojik sistem, karaciğer, solunum sistemi, göz, kas, böbrek ve nörolojik sistem tutulumları olabilmektedir. Kronik inflamatuar bir hastalık olan RA da kardiyovasküler sistem tutulumu vaskülit, patolojik olarak romatoid nodüllere benzeyen lezyonlar, amiloidozis, serozit, valvülit ve fibrozis gibi mekanizmalarla gelişir. RA da perikardit, miyokard disfonksiyonu, koroner arterit, iletim sistemi tutulumu, kalp kapak tutulumu, aortit ve pulmoner hipertansiyon gibi çok çeşitli şekillerde kardiyovasküler sistem tutulumu olabilmektedir. RA da mortalite artmıştır ve bu mortalite artışının en önemli nedenini kardiyovasküler nedenler oluşturur. Son yıllarda yapılan çalışmalar RA'da KVH oluşumunda RA varlığıyla ilişkili olan ve altta yatan faktörlerin önemini vurgulamaktadır. RA ile ateroskleroz arasında benzer inflamatuar patogenetik mekanizmalar olduğu ve RA'da iskemik kalp hastalıklarının prevalansının artmış olduğu ileri sürülmektedir. Romatoid artritli hastalarda lipid ve lipoprotein metabolizması değişliklikleri üzerine yapılan çalışmalarda ortak bir görüşe varılamamıştır. Yapılan bazı çalışmalarda romatoid artritli hastalarda total lipid düzeylerinin normal sınırlar içinde, bazılarında kontrol grubuna göre yüksek, bazılarında ise düşük olduğu bildirilmiştir. RA tedavisinde sıkça kullanılan glukokortikoidler insülin antagonisti gibi davranırlar ve insülin direncini artırırlar, insülin sekresyonunu suprese eder, böylece periferik glukoz alımını inhibe eder, bu da karaciğerde glukoz sentezini ve karaciğer glikojen içeriğini artırır, sonuç olarak kan şekeri düzeyi artar. Bu değişiklikler diyabetik hastada glisemik kontrolün kötüleşmesine yol açar ve nondiyabetik bireylerde diyabet ortaya çıkışını presipite eder (steroide bağlı diyabet?). Glukokortikoidlerin glukoz homeostazisine etkisi doza bağımlıdır, genellikle geriye dönüşümlüdür ve postprandiyal dönemde daha belirgindir. 5

Bir vaka kontrol çalışması olarak gerçekleştirilen bu araştırmanın amacı; RA lı hastalarda insülin direnci ve lipid metabolizmasındaki değişikliklerin araştırılması ve bunun hastalık süresi, hastalık aktivitesi ve kullanılan steroid dozu ile ilişkisinin gösterilmesidir. II. GENEL BĐLGĐLER ROMATOĐD ARTRĐT Epidemiyoloji RA tüm dünyada görülen ve tüm ırkları tutabilen bir hastalıktır. Prevalansı yaklaşık % 0.8 dir (% 0.3-2.1). Kadınlarda erkeklerden yaklaşık üç kat daha sık görülmektedir. Prevalans yaş ile birlikte artmakta ve ileri yaşta cinsiyet farklılığı ortadan kalkmaktadır. Hastalığın başlangıcı, en sık dördüncü ve beşinci dekatlardadır ve % 80 inde hastalık 35-50 yaşları arasında ortaya çıkmaktadır. Etiyoloji RA nın nedeni kesin olarak bilinmemektedir. Etiyolojide rol oynadığı tahmin edilen faktörler; infeksiyonlar, genetik faktörler, immün sistem bozukluğu, stres, cinsiyet, travma, endokrin ve çevre faktörleridir. RA nın etiyolojisinde infeksiyöz ajanların rol oynadığına dair kesin kanıtlar yoktur. RA nın genetik olarak yatkın bir konakçıda enfeksiyöz bir ajana yanıt olarak oluşabileceği öne sürülmüştür. RA nın dünya çapındaki yayılımı nedeniyle, eğer bir enfeksiyöz ajan etken ise, bu organizmanın heryerde bulunması gerekmektedir. Epstein-Barr virüsü, sitomegalovirüs, mikoplazma, parvovirüs ve rubella virüs gibi bir dizi ajan neden olarak suçlanmış ancak bunlar ya da diğer enfeksiyöz ajanların RA ya neden olduğu yolunda ikna edici kanıtlar ortaya konulamamıştır. Đlk yıllarda hastalığın piyojenik enfeksiyonlar ile ilgili olabileceği düşünülmüşse de bugün bu görüşten uzaklaşılmıştır. Enfeksiyon ajanının, karakteristik bir tutulumda kronik inflamatuar bir artrit oluşturabilme süreci de tartışma konusu olmuştur. Eklem yapılarının sürekli enfeksiyonu ya da mikroba ait yapıların sinoviyal dokularda birikerek kronik inflamatuar yanıt oluşturması bir olasılıktır. Mikroorganizmanın yada mikroorganizmaya yanıtın, eklem bütünlüğünü bozarak ve antijenik peptidleri ortaya çıkararak bir immün yanıt oluşturması da diğer bir alternatiftir. Bu bağlamda, tip II kollagen ve ısı şok proteinlerine reaktivite gösterilmiştir. Bir diğer olasılık ise enfekte eden mikroorganizmanın eklem içinde moleküler taklit sonucu olarak eksprese edilen ve çapraz reaksiyon veren belirleyicilere konakçıyı hazırlayabilmesidir. Belirli gram (-) bakteriler ve EBV ile HLA-DR4 molekülünün kendisi arasındaki benzerlik hakkındaki son kanıtlar, bu olasılığı 6

desteklemiştir. Sonuç olarak, enfekte eden mikroorganizmaların ürünleri hastalığı tetikleyebilmektedir. Son çalışmalar stafilokoklar, streptokoklar ve M. Arthritidis gibi bir dizi mikroorganizma tarafından üretilen süperantijenlerin olası rolü üzerinde odaklanmıştır. Süperantijenler, HLA-DR moleküllerine ve belirli heterodimerik T hücre reseptörünün Vb kısımlarına bağlanabilme kapasitesine sahip olan ve ayrıca Vb gen ürünlerini eksprese eden spesifik T hücrelerini stimüle eden proteinlerdir. RA etyolojisinde süperantijenlerin rolü spekülatif olmaya devam etmektedir. Aile çalışmaları, genetik bir yatkınlık olduğuna işaret etmektedir. Örneğin; şiddetli RA, otoantikor ve RF ile ilişkili hastalığı olan bireylerin birinci derece akrabalarında beklenen oranın yaklaşık dört katı daha fazla görülmektedir. Buna ek olarak, monozigotik ikizlerde RA olma olasılığı ikiz olmayan kardeşlere benzer hastalık geliştirme riski olan dizigotik ikizlere göre en az dört kat fazla muhtemeldir. Bu genetik faktörlerin 6. kromozomda bulunan HLA sistemi genlerine bağlı olduğu ve bir tek genetik bozukluktan çok birkaç genin RA yı etkilediği düşünülmektedir. Tüm potansiyel çevresel tetikleyiciler arasında RA gelişimi ile net bir şekilde ilişkili olan tek faktör sigara içilmesidir. Patoloji ve Patogenez RA da primer inflamasyon eklem içinde sinovyumda olur. Mikrovasküler hasar ve sinovyumu çevreleyen hücrelerin sayısında artış, romatoid sinovitteki en erken lezyon gibi görünmektedir. Bu yanıtı oluşturan tehditin özellikleri bilinmemektedir. Anatomik olarak, normal sinovya iki kısımdan oluşur. Bunlar eklem aralığına bakan bir-iki hücreden oluşan bazal membransız ince intimal tabaka ve az sayıda hücre ve daha çok damarsal yapılar içeren subintimal tabakadır. Subintimal tabakada daha çok kollajen, glikozaminoglikan ve fibronektin bulunur. Đntimal tabakadaki sinovyal hücreler makrofajlara özgü davranışlara sahiptirler ve T hücrelerinin mediatörleri olarak görev yaparlar. Normal sinovya romatoid sinovyaya döndüğünde bu hücreler allojenik T hücre aktivasyonunda son derece etkili olurlar. Romatoid sinovyumda ilk olarak sinovyal mikrodolaşımda tıkanma, hücre şişmesi ve hücreler arası mesafede artış görülür. Önce T hücrelerinin ağırlıkta olduğu bir hücre artışı olur. Sonraları makrofaj ve dendritik hücre akını ve bunların salgıladığı sitokinlerde artış olur. Neticede inflamasyon artar, sinovyum hipertrofik bir hale gelir ve yavaş yavaş kıkırdağı aşındırmaya başlar. Sinovyal hücrelerde artmış inflamasyon ve bunlara bağlı olarak prolifere olmuş sinovyal oluşumlara pannus denir. Eklem anatomisinin bozulmasında ve hastalığın yol açtığı deformitelerin oluşmasında pannuslar önemli rol oynar. Romatoid sinovyum ve pannusun önemli bir diğer özelliği de yeni damar oluşumudur. Burada bulunan makrofaj, fibroblast ve lenfosit gibi çeşitli hücreler 7

anjiogenezde rol oynarlar. Tedavide kullanılan nonsteroid antiinflamatuar ilaçların, steroidlerin ve ikinci basamak ilaçların anjiogenezi inhibe ettikleri anlaşılmıştır. Tanı Kriterleri RA tanısı esas olarak klinik bulgularla konur. 1987 de Amerikan Romatizma Birliği RA nın sınıflandırması için yeniden gözden geçirilmiş kriterleri yayınladı (Tablo 1). Kriter Sabah sertliği Üç veya daha fazla eklem bölgesinde artrit El eklemlerinde artrit Tanım Maksimum düzelme öncesinde en az bir saat süren, eklemde veya eklem çevresindeki sabah sertliği En az üç eklem bölgesinde eş zamanlı olarak hekim tarafından gözlenen, sadece kemik aşırı büyümesi değil yumuşak doku şişliği veya eklem efüzyonu bulunması. Muhtemel 14 eklem ; sağ veya sol proksimal interfalangial(pđf), metakarpofalangial(mkf), el bileği, dirsek, diz, ayak bileği ve metatarsofalangial(mtf) eklemlerde aynı anda yumuşak doku şişmesi veya sıvı olması El bileği, MKF veya PĐF eklemlerde artrit Simetrik artrit Romatoid nodüller Radyografik degişiklikler Serum RF pozitifliği Vücudun her iki tarafındaki aynı eklem bölgelerinin eş zamanlı tutulumu (MKF, MTF veya PĐF eklemlerde bilateral tutulum varsa tam simetri şart değildir) Kemik çıkıntılar, ekstensör yüzeyler üzerinde ya da jukstaartiküler bölgede subkütan nodüller olması Posteroanterior el veya el bileği radyografilerinde tutulan ekleme yakın bölgede erozyonlar veya belirgin kemik dekalsifikasyonları (tek başına olan osteoartritik degişiklikler kabul edilmez) Anormal düzeylerde pozitif olması (Çalışılan metod ne olursa olsun, sağlıklı bireylerin %5 ünden daha azında pozitif olmalı ) Bu kritrelerden en az dört tanesi (a-d kriterleri en az altı haftadır mevcut olmalı, b-e kriterleri mutlaka hekim tarafından gözlenmelidir) bulunuyorsa romatoid artrit var demektir. Arnett FC; Edworthy Sm, Bloch DA et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis.arthritis Rheum 1988; 31:315-324 ten adapte edilmiştir. Tablo 1: Amerikan Romatizma Birliği nin Romatoid Artrit sınıflaması için önerdiği gözden geçirilmiş kriterleri 8

Klinik Bulgular Başlangıç RA tipik bir kronik poliartrittir. Hastaların %70 inde birkaç hafta ve hatta aya yayılan sinsi bir başlangıç söz konusudur. Bu süre içerisinde hafif bir ateşin de eşlik ettiği halsizlik, yorgunluk, iştahsızlık ve kilo kaybı gibi spesifik olmayan semptomlar görülebilir. Spesifik belirtiler, genellikle tedricen ve özellikle eller, el bilekleri, dizler ve ayaklar olmak üzere birkaç eklem simetrik olarak tutulduğunda ortaya çıkar. Bireylerin yaklaşık % 10 unda sıklıkla ateş, lenfadenopati, ve splenomegaliyi içeren yapısal belirtilerin eşlik ettiği hızlı poliartrit gelişimi ile akut başlangıç oluşur. RA da eklem belirtileri en sık rastlanan belirtilerdir. Sabah tutukluğu, hareket kısıtlılığı, ağrı ve şişlik görülür. Tutulan eklem sayısı da giderek artar. Hastalar, giderek günlük işlerini yapmada aşırı zorlandıklarını ve eklem fonksiyonlarının azaldığını farkederler. En çok tutulan eklemlerin başında metakarpofalangial, proksimal interfalangial ve el bilekleri eklemleri gelir (% 70-90 arasında). Dizler, dirsekler ve metatarsofalangial eklemler de % 60 ların üzerinde bir oranla olaya katılırlar. Kalça ve omuzlar, ayak bilekleri ve servikal bölgede de özellikle C1 ve C2 daha az tutulan eklemlerdir. Temporamandibuler eklem tutuluşu nisbeten az oranda görülmesine karşın, başlangıçta hastanın yanlış başvurularına sebep olabilir. Dorsal ve lomber vertebraların, sakroiliak eklemlerin ve distal interfalangial (DĐF) eklemlerin tutulması olağan değildir. Kalça eklemleri de seyrek olarak tutulur. Romatoid Artrit in Eklem Bulguları 1-Sabah tutukluğu Eklemlerde tutukluk RA nın en temel semptomlarından biridir. Günün erken saatlerinde belirir ve iş gücünü etkiler. 1-2 saatten önce düzelmez. Sabah tutukluğuna sinovyumdaki inflamasyon ve ödemin neden olduğu düşünülmektedir. Süresi ise inflamasyonun derecesi ile ilgilidir. Hastalığın remisyon döneminde gerileyip kaybolmaktadır. 2-Sinoviyal inflamasyon Sinovitin klinik bulguları silik veya subjektif olabilir. Ağrılı, şiş ve kızarık, sıcak eklemler genellikle inflamatuvar sinovitin en aktif fazında görülür. Ağrı RA lı hastaların en önemli problemidir.xağrı sıklıkla bol miktarda ağrı lifleri bulunan ve gerilmeye yada şişmeye belirgin şekilde duyarlı eklem kapsülünden köken alır. Eklem hassasiyeti direk palpasyonla tespit edilir. Boyun, omuz, kalça gibi direk palpasyonu zor olan eklemlerde hareketle olan ağrı eklem hassasiyetine işaret eder. Şişlik en kolay MKF, PĐF, dirsek, ayak bileği, MTF ve diz eklemlerinde 9

farkedilir. RA da hastalığın geç döneminde inflamasyon bulguları silik olabilir. Bunun nedeni kronik inflamasyona bağlı olarak sinovyumun damarlanmasının azalması ve yerini granülasyon dokusu ve fibrozisin almasından kaynaklanır. Buna karşılık sabah tutukluğu, halsizlik, yorgunluk, anemi, yüksek sedimentasyon, radyolojik eklem harabiyetinin progresyonu dikkat çekicidir. Kıkırdak kaybı ve periartiküler kemikte erozyon yapısal hasarın karakteristik bulgularıdır. 3-Eklem deformitesi RA da eklem deformitesi çeşitli mekanizmalar ile oluşur. Hepsinde ortak olan sinovitle olan ilişki ve hastanın eklemini, ağrıyı en az hissettiği pozisyonda tutmaya çalışmasıdır. Diğerleri ise kıkırdak ve kemik harabiyeti ile tendon, bağ ve kaslarda değişikliklerdir. Eklemdeki inflamasyon tendon kılıflarının iltihabına da neden olur. Bu da kılıfta kalınlaşmaya, tendon nodüllerinin oluşmasına ve tendon rüptürlerine neden olur. Spesifik eklemlerdeki bulgular 1-Boyun omurları:aksiyel tutulum sıklıkla üst servikal omurga ile sınırlıdır. En sık atlantoaksiyel (C1-C2) eklem tutulumu görülür. Lumbar omurganın tutulumu görülmez ve alt bölgelerdeki ağrı, romatoid inflamasyona bağlı değildir. Seyrek olarak üst servikal omurganın sinovyum ve bursalarındaki inflamasyon atlantoaksiyal subluksasyona yol açar. Bu sıklıkla oksiputta ağrı olarak ortaya çıkar ama nadir durumlarda omurganın kompresyonuna yol açar. 2-Omuz: En sık tutulan eklemlerdendir. Eklem hareketinin kaybı aktif artrit gelişiminin bir bulgusudur. Hastalar ağrıları nedeniyle eklem hareketlerini azalttığından kolayca donuk omuz (frozen shoulder) sendromu gelişebilir. 3-Dirsek: Sık tutulan bu eklemde ağrı ve şişlik dışında ekstansiyon kusuru ilk belirtilerden biridir. Ancak fleksiyon kusuru eşlik etmedikçe günlük aktivitelerde bir azalma görülmez. Olekranon bursasının tutulumu sıktır. Romatoid nodüller en sık bu bölgede görülür. 4-El bileği ve eller: RA en zengin ve karakteristik değişikliklerini el ve el bileklerini simetrik tutması sonucu yapar. Erken dönemde, ekstansör ve fleksör tendonlarda ağrılı şişmeler (tenosinovit), metakapofalangial eklemlerin şişmesi sonucu yumruk yapıldığında bu bölgedeki girintilerin kaybolması, proksimal interfalangial eklemlerin iğ şeklinde şişmeleri, ulnar stiloid çevresinin şişmesi ile bu bölgenin düzleşmesi görülür. Bir diğer erken dönem bulgusu, el bileğindeki sinovite bağlı olarak medyan sinirin sıkışması sonucu gelişen karpal tünel sendromudur. Distal interfalangial eklemlerin tutulması seyrektir ve bu özellik, osteoartroz ve psoriatik artritten 10

ayırmada yardımcı olur. Hastalığın ilerlemesi sonucu klasik geç dönem deformiteleri gelişir. Bunlar, el sırtının kas atrofisi sonucu iç bükey bir görünüm kazanması, metakarpofalangial eklemlerde subluksasyon, parmakların metakarpofalangial eklemlerden itibaren ulnar tarafa doğru çarpılmaları (ulnar deviasyon;x%x45); proksimal interfalangial eklemlerde hiperekstansiyon ve distal interfalangial eklemlerde fleksiyon ile kendini belli eden kuğu boynu deformitesi (% 20), veya bunun tam tersi olan düğme iliği deformitesi (% 10) ve baş parmakta Z deformitesi (% 40) olarak tanımlanan şekil bozukluklarıdır. Ayrıca ekstansör tendonlarda gevşeme ve/veya kopma sonucu düşük parmaklar görülebilir. 5-Kalça: Hareket ve yük binmesi ile ağrı oluşması ve hareket kısıtlılığı kalça ekleminin tutulumunu gösterir. Kıkırdak harabiyeti diğer eklemlerden daha hızlı ilerler. 6-Diz: Sık tutuldukları gibi hastaların % 15 kadarında ilk tutulan eklemlerdir ve bu hastaların büyük kısmı da tanıdan önce bir menisküs operasyonu geçirmiş olurlar. RA, dizlerin her iki kompartmanını tutması ile sadece medial bölümü tutan osteoartrozdan ayrılır. Diz tutulmasında karşılaşabilecek bir durum, sinoyal sıvının popliteal fossaya doğru uzanması sonucu gelişen Baker kistidir. Diz arkasında sert bir şişlikle kendini belli eden bu kist, diz içi basıncının artışı sonucu rüptüre olabilir. Sinovyal sıvının bu şekilde açığa çıkarak bacağın aşağılarına doğru ilerlemesi ile tromboflebiti andıran bir durum gelişebilir. 7-Ayaklar: Ayaklar, hastaların % 20 sinde ilk tutulan eklemlerdir. Yük taşımaları nedeni ile bu eklemlerin tutulması üst taraf eklemlerine göre daha fazla ağrı ve hareket kısıtlılığına yol açar. Ayaklarda en sık metatarsofalangial, daha sonra subtalar ve en az da tibiotalar eklemler tutulur. Medial malleolun hemen arkasında bulunan ve posterior tibial sinirin geçtiği tarsal tünelin sinovit sonucu sıkışması ile ayak tabanında yanma ve uyuşmalar görülebilir. Metatarsal eklemlerin tutulması sonucu ayak ön kısmında genişleme, halluks valgus ve çekiç parmak şeklinde deformiteler geç dönem belirtileridir. Ayak statiğinin bozulması sonucu gelişen kallus, bunyon ve kronik fistüller yürümeyi oldukça zorlaştırır. Romatoid Artrit in Eklem Dışı Tutulumları 1-Subkutan Nodüller Subkutan nodüller seropozitif hastaların % 20-30 unda görülürken, seronegatif olanlarda daha nadirdir. Bu nodüller hastalığın aktivitesini gösterir ve ağır olgularda daha sıktır. Nodüller daha çok olekranon bursa, dirsek ekstensör yüzü, parmak eklemleri, oksipital bölge, sakrum ve aşil tendonu gibi basınç alanları üzerinde yer alır. Nodüller ağrısız, sert ve sıklıkla alttaki periosta yapışık 11

şişliklerdir. Hastalığın seyrini değiştiren ilaçlar ile tedavi sırasında hastalık aktivitesinde gerilemeye paralel olarak ufalır hatta kaybolabilirler. Fakat, metotreksat ile tedavi sırasında hastalık aktivitesi gerilese bile nodüllerde büyüme olabilmektedir. 2-Karaciğer ve Dalak Tutulumu Aktif RA da karaciğer enzimlerinde özellikle serum glutamik oxaloasetik transaminaz ve alkalen fosfatazda yükselmeler görülebilir. Romatoid inflamasyonun kontrol altına alınmasıyla karaciğer enzimlerindeki yükseklik normale döner. Felty sendromu; kronik RA, splenomegali ve nötropeni, nadir durumlarda anemi ve trombositopeniden ibaretir. Felty sendromu olan hastaların % 65 inde karaciğer tutulumu vardır. Bu sendromda karaciğer enzimleri normal olsa bile histolojik bozukluklar olabilir. 3-Hematolojik Anormallikler RA da eklem tutulumunun şiddeti ile ilişki gösteren çok nedenli bir anemi görülür. Anemi genellikle normokrom normositerdir. Demir kullanımının bozulması, inefektif eritropoez, eritropoietin seviyesinde ve kemik iliğinin eritropoietine duyarlılığında azalma, eritrosit yaşam süresinin kısalması, lenf düğümlerinde eritrosit fagositozunun artması anemiye katkıda bulunan sebeplerdir. Trombositoz aktif RA da sık görülür. Trombositozun derecesi aktif sinoviti olan eklem sayısıyla ilişkilidir. Mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Ancak trombositoz trombotik olaylarda artışa yol açmadığı gibi neoplaziye de işaret etmez. Trombositopeni RA da nadir görülür ve genellikle ilaçlara ya da Felty sendromuna bağlıdır. RA da koagülasyon inhibitörlerinde artma ve nadir olarak da hiperviskozite görülebilir. Hiperviskozite sendromu daha çok RF yüksekliğinde ortaya çıkar ve damarlarda tıkanmayla birlikte nörolojik komplikasyonlara yol açabilir. RA da görülen eozinofilinin patogenezi tam olarak anlaşılamamıştır. Đmmün komplekslerin eozinofiller için kemotaktik olduğu ve sitokinlerin eozinofil yapımını uyardığı bilinmektedir. Eozinofili genellikle yüksek RF titresi, artmış serum gama globülinleri ve azalmış serum komplemanları ile birliktelik gösterir. Altın tuzları başta olmak üzere tedavide kullanılan bazı ilaçlar da eozinofiliye yol açabilir. RA da görülen pulmoner komplikasyonlar eozinofili ile ilişkilendirilmiştir. Aktif RA hastalarında lenfadenopati sıktır ve genellikle aksiller, inguinal ve epitroklear bölgelerde görülür. Bu lenfadenopatiler genellikle mobildir ve hassas değildirler. Hastalık aktivitesi kontrol altına alındıkça lenfadenopati de geriler. 12

4-Akciğer Tutulumu RA da akciğer tutulumu sıktır buna rağmen klinik bulgular siliktir. Erkekler kadınlardan daha fazla etkilenir. Plevral tutulum sık görülen tutulumlardan biridir ve genellikle asemptomatiktir. Otopsi çalışmalarında hastaların % 50 sinde plevral tutulum olduğu rapor edilmiştir. Plevra sıvısı hücre sayısı düşük transüda şeklinde olabileceği gibi, genellikle lenfosit hakimiyetinde hücre artışıyla seyreden eksüda şeklindedir. Plevral sıvıdaki glukoz sıklıkla düşüktür. Plörezi ve plevral efüzyon hastaların % 25 inde bilateraldir. Spontan olarak gerileyebilir. Parankimal pulmoner nodüller, yaygın sinoviti ve nodülleri olan seropozitif hastalarda görülür ve genellikle asemptomatiktir. Periferal yerleşimlidirler, kaviteleşebilir, plevral efüzyona ve bronkoplevral fistüle neden olabilirler. Parankimal pulmoner nodüllerde ayırıcı tanı için eksizyonel biyopsi yapılması gerekebilir. Hastalığın kontrol altına alınmasıyla nodüller sıklıkla geriler. RA da parankimal tutulum için en klasik örnek diffüz interstisyel fibrozistir. Erkek, seropozitif ve nodülü bulunan hastalar ile sigara içen hastalarda daha sık görülür. RA da akciğer tutulumunun seyrek görülen diğer şekilleri arasında; hızlı ilerleyen ve kötü seyirli obliteratif bronşiolit, kömür tozları ile çalışan işçilerde görülen pulmoner nodül ve pnömokonyoz ile karakterize Kaplan sendromu, romatoid vaskülit sonucu gelişen, nadir görülen ve ağır prognozla seyreden izole pulmoner arterit sayılabilir. Ayrıca RA tedavisinde kullanılan metotreksat, D-penisilamin ve parenteral altın gibi ilaçlar da akciğer komplikasyonlarına yol açabilirler. 5-Göz Tutulumu Romatoid süreç, hastaların % 1 inden azında gözü tutar. % 15-20 hastada eşlik eden Sjögren sendromuna bağlı olarak keratokonjunktivitis sikka gözlenir. Hastalık şiddeti ile ilişki göstermez ve tedavisi semptomatiktir. Bir diğer tutulum episklerittir ve hastalık şiddeti ile ilişkilidir, selim seyirlidir ve tedavisiz iyileşir. Daha nadir görülen sklerit nodüler, diffüz ve nekrotizan şekilde karşımıza çıkar, kötü seyirlidir ve görmeyi etkiler. Romatoid vaskülit, subkutan nodül, perikardit, ilerlemiş ve aktif hastalıkla ilişkili bulunmuştur. RA kontrol altına alınsa bile ilerleyebilir. Zaman içerisinde skleromalazi ile sonuçlanabilir. RA da görülen diğer göz tutulumları arasında üveit, episkleral nodülozis, ülseratif keratit sayılabilir. 6-Nörolojik Tutulum Vaskülit periferik nöropatiye neden olabilse de RA doğrudan santral sinir sistemini tutmaz. Proliferatif sinovite ya da eklem deformitelerine ikincil gelişen sinir sıkışması median, ulnar (interosseöz dal) veya anterior tibial sinirde nöropatilere neden olabilir. Tanı klinik semptomlar ve nörolojik bulgularla konur. Karpal tünel veya tarsal tünel üzerinde yapılacak olan perküsyonla 13

semptomlar ortaya çıkar (Tinel işareti). Sinirlerin tutulumuna bağlı olan ağrı ve paresteziler noktürnal şiddetlenme ve çevreye yayılım gösterebilir. 7-Kas Tutulumu RA da görülen kas zayıflığı, genellikle eklem inflamasyonuna sekonder gelişen kas atrofisine bağlıdır. Nadiren inflamatuar miyopati de görülür ve serum kreatin fosfokinaz (CK) düzeyinde yükselme olabilir. RA da görülen kas tutulumları daha çok sekonder olup ilaçlara bağlıdır. D-penisilamine bağlı yaygın polimiyozit, kronik steroid kullanımına bağlı kas atrofisi veya hidroksiklorokine bağlı nöromiyopati gelişimi buna örnek olarak gösterilebilir. 8-Romatoid Vaskülit Şiddetli RA sı ve yüksek dolaşan romatoid faktör titreleri olan hastalarda görülür ve hemen hemen tüm organ sistemlerini etkileyebilir. RA da görülen birçok klinik bulgunun temelinde küçük damar vasküliti rol oynar. Subklinik vaskülit daha çok seropozitif hastalarda yaygındır ve bu hastalardan yapılan cilt biyopsisinde immün depozitler saptanmıştır. Subklinik vaskülitin uzun dönem etkileri bilinmemektedir. Ekstremiteler ve periferik sinirlerdeki damarlarda belirgin olmak üzere küçük ve orta çaplı arterlerin inflamasyonu sık görülür. Romatoid vaskülit, en agresif formunda polinöropati ve mononöritis multiplekse, deri ülserasyonu ve nekrozuna, parmak uçlarında gangrene ve visserada infarkta neden olur. Sistemik vaskülit ise daha nadir olup genellikle 10 yıldan uzun sürmüş olan RA hastalarında görülür. Nadiren hastalığın başlangıcında mevcuttur. Erkekler kadınlardan daha sık etkilenir. Bu hastalar destrüktif eklem hastalığı, romatoid nodüller ve yüksek titrede RF pozitifliği ile daha ağır hastalık kliniğine sahiptirler. Küçük damar vasküliti daha çok cildi tutar ve tırnak yatağında infarkt, parmak uçlarında gangren ve bacak ülserlerine neden olur. Venlerin tutulması sonucu palpabl deri purpuraları, daha büyük damarların tutulması sonucu mezenter veya serebral arterit gelişebilir. Romatoid vaskülit görülen hastalar yüksek serum RF titreleri, düşük serum komplemanı, kriyoglobulinler ve dolaşan immün komplekslere sahiptirler. Ayrıca eritrosit sedimentasyon hızında artma, anemi, trombositoz ve düşük serum albümini tespit edilir. 9-Kalp Tutulumu RA daki belirgin kalp hastalığı klinik olarak nadirdir ama olguların % 50 sinde otopside asemptomatik perikardit kanıtları bulunmuştur. Perikard sıvısında düşük glukoz düzeyi vardır ve sıklıkla plevral effüzyon ile ilişkilidir. Perikardit genellikle asemptomatik olsa da, nadir durumlarda tamponattan ölüm meydana gelebilmektedir. Ayrıca, kronik konstriktif perikardit de meydana gelebilmektedir. 14

RA vaskülit yoluyla koroner arterleri tutabilmektedir. Postmortem serilerde % 20 ye varan oranlarda koroner arterit tespit edilmiştir. Koroner arterit, belirgin vasküliti, hızlı ilerleyen hastalığı, romatoid nodülleri ve yüksek RF titreleri olan hastalarda daha sık görülür. Nadiren morbidite ve mortaliteye neden olur ancak romatoid vaskülite sekonder myokard infarktüsü vakaları da mevcuttur. Tedavisi konusunda tam bir uzlaşma olmamakla birlikte koroner vaskülit tanısı konan hastalarda kortikosteroid veya immünsupresif ilaçlarla agresif bir tedavi yapılması önerilmektedir. RA daki koroner arter hastalığında en yaygın etiyoloji ise koroner aterosklerozdur. Koroner hastalığı bulunan çoğu hasta semptomsuz olabilir ya da artiritik semptomlar angina pektorisi gölgeler. Semptomatik hastalık stabil, stabil olmayan angina ya da miyokard enfarktüsü şeklinde karşımıza çıkabilir. Laboratuvar Bulguları Laboratuvar bulguları, RA ya özgü değildir ve esas olarak klinik belirti ve bulgulara göre konulan tanıyı desteklemede veya hastalığın gidişini değerlendirmede kullanılırlar. RA lı hastalarda immünglobülin G (IgG) nin Fc parçasına karşı oluşmuş çoğunlukla Ig M yapısında olan ve romatoid faktör (RF) olarak adlandırılan otoantikor bulunur. RF, hastaların % 60-80 inde pozitiftir. Hastalığa özgü değildir ve ilerleyen yaş ile birlikte artan sıklıkta olmak üzere, normal kişilerde de görülebilir. Ayrıca; sistemik lupus eritematozus, sjögren sendromu, kronik karaciğer hastalığı, sarkoidoz, interstisyel pulmoner fibrozis, infeksiyoz mononükleoz, hepatit B, tüberküloz, lepra, sifiliz, subakut bakteriyel endokardit, viseral leismanyazis, sistozomiazis ve malarya hastalıklarıyla beraber görülebildiği gibi aşılama ve kan transfüzyonu sonrası normal bireylerde de görülebilir. Epidemiyolojik çalışmalar, RF nin yüksek titrede pozitif bulunduğu kişilerde, hastalığın daha ağır seyrettiğini, romatoid nodül ve vaskülit gibi eklem dışı belirtilerin daha sık görüldüğünü ve daha hızlı progresyon izlediğini göstermiştir. Aktif RA lı hastalarda genellikle normokrom normositik anemi görülür. Anemi ve trombositozun derecesi hastalık aktivitesi ile ilişkilidir. Lökosit sayısı genellikle normaldir fakat hafif bir lökositoz da görülebilir. Felty sendromuna bağlı olarak lökopeni olabilir. Eozinofili genelde, ağır bir hastalık tablosunun göstergesidir. Eritrosit sedimentasyon hızı, CRP ve seruloplazmin seviyeleri aktif hastalıkta artmıştır ve bu artış hastalık aktivitesi ve progresif eklem hasarı ile ilişkilidir. Sinoviyal sıvı analizi inflamatuar artrit özelliği gösterse de spesifik değildir. Sıvının viskozitesi azalmış, protein içeriği artmış, glukoz içeriği ise hafif azalmış veya normaldir. Beyaz küre sayısı 5-50.000 hücre/mikrolitre arasında değişir ve polimorfonükleer lökositler baskındır. Total hemolitik komplemanlar ve C3, C4 seviyeleri azalmıştır. 15

RADYOLOJĐK BULGULAR Hastalığın erken dönemlerinde, tutulan eklem grafileri tanı koymada genellikle yardımcı olmaz. Aslında grafiler, yumuşak doku şişliği ve eklem efüzyonu olmak üzere yalnızca fizik muayenede belirgin olan bulguları gösterirler. Hastalık ilerledikçe, anormallikler daha belirgin hale gelir ama radyografik bulgulardan hiçbirisi RA için tanı koydurucu değildir. Ancak tanı, simetrik tutulumu da içeren tipik bozukluk bulguları ile desteklenir. Ellerde en erken radyolojik değişiklikler, tutulan eklem çevresinde simetrik yumuşak doku şişliği, juxta- artiküler osteoporoz ve erozyonlardır. Yumuşak doku şişliği ve osteoporoz non-spesifik değişikliklerdir, ancak inflamatuvar bir sorun olduğunu göstermesi açısından önemlidir. Erozyonlar eklem aralığı kaybından önce gelişir. En belirgin olarak metakarp başlarının radial yüzünde görülür. Geç dönemde, yumuşak doku şişliği azalırken, eklem aralığı kaybı gelişir. Juxta artiküler osteoporoz, diffüz osteoporoza ilerler. Subluksasyonlar gelişir ve falankslarda düğme iliği veya kuğu boynu deformiteleri ortaya çıkabilir. Parmaklarda fibröz ankiloz gelişebilir. El bileğinin geç değişiklikleri eklem aralığının tam kaybıdır. Erozyonlar genişleyerek büyük subkondral erozyonlara ilerler. Radioulnar eklemde erozyon gelişebilir. Ayrıca el bileğinde kemik ankilozda gelişebilir. Ayaklardaki erken radyolojik değişiklikler, juxta artiküler osteoporoz ve metatars başlarının erozyonudur. Proksimal interfalangial eklemlerde dorsi fleksiyon deformitesi gelişir. Servikal vertebralar % 60-70 oranında tutulur. Oksipito-atlanto-aksiel eklemlerde subluksasyon ve/veya erozyonlar gelişebilir. Radyolojinin esas önemi, özellikle temel ilaç tedavisi veya cerrahi girişimin etkilerini takip sırasında, hastalığın oluşturduğu kıkırdak yıkımı ve kemik erozyonu düzeyini saptamasıdır. 99mTc bifosfonat kemik sintigrafisi ve MR (manyetik rezonans) görüntüleme gibi diğer kemik ve eklem görüntüleme teknikleri, standart radyoloji ile belirgin olmayan erken inflamatvuar değişiklikleri belirleyebilir ama RA lı hastaların rutin değerlendirilmesinde nadiren gereklidir. TANI Hastalığın erken döneminde RA tanısı koymak zordur. Hastalığın başlangıcından tanıya kadar olan gecikme ortalama 9 aydır. Gecikmenin nedenleri; az sayıda eklem tutulumu, asimetrik tutulum, artralji şikayetleri gibi atipik başlangıç şekilleri ve RF negatifliğidir. RA nın sınıflandırılması için geliştirilmiş Amerikan Romatizma Cemiyetinin kriterleri 1987 yılında yeniden düzenlenmiştir. 16

Romatoid Artrit Sınıflama Kriterleri 1- Sabah tutukluğu 2- En az üç eklemde artrit 3- El eklemlerinde artrit 4- Simetrik artrit 5- Romatoid nodüller 6- Romatoid faktör 7- Radyolojik değişiklikler Đlk dört kriterin var olarak kabul edilebilmesi için, en az 6 hafta sürmeli ve artrit hekim tarafindan görülmelidir. RA tanisi için 7 kriterden en az 4 ü gereklidir. Ayırıcı Tanı Poliartrit semptomlarıyla gelen hastada RA tanısı konmadan önce diğer hastalıklar ekarte edilmelidir. Đyi bir anamnez ve fizik muayene hastaların değerlendirilmesinde oldukça önemlidir. Ayırıcı tanıda düşünülmesi gereken hastalıklar şunlardır; 1- Osteoartrit 2- Seronegatif spondiloartropatiler 3- Polimyaljia romatika 4-SLE 5-Behçet hastalığı 6-Kondrokalsinozis 7- Kronik gut artriti 8- Sjögren sendromu 9- Viral infeksiyonlar: Hepatit B ve C, parvovirüs B19, HIV, kızamıkçık 10- Romatizmal ateş 11-Paraneoplastik sendromlar TEDAVĐ RA tedavisinin hedefleri ağrının ve inflamasyonun azaltılması, eklem yapılarının ve fonksiyonlarının korunması ve sistemik tutulumun kontrol edilmesidir. RA prognozu ve klinik seyri açısından hastadan hastaya farklılıklar gösteren bir hastalık olduğu için tedavi programının bireyselleştirilmesi gerekir. RA nın etyolojisi bilinmediği için patogenezi tam olarak açığa çıkarılamamıştır ve tedavide kullanılan ilaçların pek çoğunun etki mekanızması kesin değildir ve tedavi büyük oranda ampirik kalmaktadır. Tedavi edici girişimlerin hiç birisi iyileştirici değildir; bu nedenle hepsi, hastalığın belirti ve bulgularını rahatlatmaya yönelik palyatif tedaviler olarak görülmelidir. Ancak, sinovit yerleşik hale geldikten sonra, eklem hasarı ve geri dönüşü olmayan fonksiyon kaybına yol açar. Bu nedenle tedavideki esas amaç, inflamasyonun mümkün olduğu 17

kadar erken baskılanması ve fonksiyon kaybının en aza indirilmesidir. Tedavi sakatlığı önleyici ve düzeltici olmalıdır. Tedavide ilk adım, hastaya ve hasta yakınlarına gerekli bilginin güven verici bir şekilde anlatılması olmalıdır. Tedavi ile hastalığın kaderinin değişebileceği ve bunun da uzun zaman alacağı sabırla açıklanmalıdır. Hasta-hekim ilişkisi hastalığın seyrinde çok önemli rol oynar. RA lı olgunun tedavisi genel olarak multidisipliner bir çalışmayı gerektirir. Başlangıçtan itibaren fizik tedavi ve rehabilitasyon uzmanı devreye sokulmalıdır. Hastalığın multisistemik oluşu, zaman zaman ortopedi konsültasyonlarına ve çeşitli disiplinlere başvurmayı gerektirir. Olgunun meslek ve sosyal durumu da mutlaka dikkate alınarak tedavi ona göre programlanmalıdır. Hastalığın kronik bir seyir göstermesi sıklıkla psikolojik sorunlara yol açar. Anksiyeteden depresyona kadar çeşitli klinik tablolar görülebilir. Đlaç Tedavisi 1) NSAĐ ilaçlar Genellikle tedavinin ilk adımını oluştururlar. Bu ilaçların analjezik ve antiinflamatuar etkilerinden faydalanılır. NSAĐ ilaçların temel etki mekanizması siklooksijenaz yolunu inhibe ederek araşidonik asitin endoperoksitlere, prostaglandinlere ve tromboksan A2 ye dönüşümünü engellemektir. Böylece inflamasyonu önleyip ağrıya karşı etkili olurlar. Analjezik etkileri periferaldir. Kimyasal olarak uyarılmış siniri baskılarlar, bloke etmezler. Ayrıca antipiretik etkileri vardır. Aspirin siklooksijenazı irreversibıl olarak asetilleyerek inhibe ederken diğer NSAĐ ilaçlar doza bağımlı olarak reversibıl inhibe ederler. Siklooksijenaz enzimi değişik dokulardan farklı miktarda elde edilebildiğinden her dokunun NSAĐ ilaçlara duyarlılığı farklıdır. Dolayısıyla her hastanın, farklı ilaca yanıtı farklı olacağından, istenen etki alınıncaya kadar birkaç farklı NSAĐ ilaç denenebilir. NSAĐ ilaçlar her RA hastasında uzun süreli kullanılmasına karşın, hastalığın seyrini değiştirmezler, etkileri sadece alındıkları süre ile kısıtlıdır ve sedimentasyon, CRP gibi akut faz yanıtını baskılamazlar. NSAĐ ilaçlar karaciğerde metabolize edilir ve metobolitleri renal yolla atılır. En sık gastrointestinal sistem yan etkileri ve nefrotoksik etkileri vardır. Bu grup içinde en çok şu ilaçlar kullanılır; Aspirin: Anti-inflamatuar etki için kan konsantrasyonu 15-25 mg/dl olmalıdır. Bu doz günde 3-6 grama karşılık gelir. Đlaç bölünmüş olarak 4-6 saatte bir verilir. Đndometazin: Ortalama günlük doz 75 mg dır. Haftalık 25 mg arttırılarak maksimal 200 mg a çıkılabilir. Đbuprofen: Günlük doz 1200-2400 mg arasında değişir. Günde 3 veya 4 bölünmüş dozda verilir. Naproksen: Günlük ortalama doz 1000 mg dır. Tolmetin: Günlük ortalama doz 1200 mg dır. Genellikle bölünmüş olarak 8 saatte bir verilir. 18

Diklofenak: Günlük doz 75-100 mg dır. Maksimal günlük doz 150 mg dır. 2) Metotreksat Folik asit antagonistidir. Đmmünomodülatör ve anti-inflamatuar etkisi vardır. Sinoviyumdaki proliferatif hücreler üzerinde direkt inhibitör etki yaptığı ileri sürülmüştür. Metotreksat tedavisine cevap veren hastaların biyopsi örneklerinde, TNF-α ve IL-1β expresyonunda azalma olduğu saptanmıştır. Metotreksat, haftada tek gün ve tercihen tek doz olarak alınır. Baslangıç dozu haftada 7,5-10 mg dır ve bu doz yeterli klinik yanıt alınıncaya kadar, her ay 2,5-5 mg düzeyinde artırılır. Đdame dozu olarak genellikle haftada 15-20 mg kullanılır. Haftalık 25-50 mg lık doz birçok romatolog tarafından, maximum doz olarak kabul edilir. Doz arttıkça ilacın absorbsiyon oranı, biyoyararlanımı azalır. Bu sebeple 20 mg üzerindeki dozlar parenteral yolla verilmelidir. Genellikle 3-6 haftada etkisinin görüldüğü bildirilmiştir. Metotreksat alan hastalarda bulantı, kusma, iştahsızlık, diyare, stomatit, kilo kaybı, baş dönmesi, baş ağrısı ve davranış değişiklikleri görülebilir. Düşük dozla tedavi alanlarda hematolojik toksisite görülme sıklığı % 5 ten azdır. Özellikle tedavinin başında karaciğer enzimlerinde hafif yükseklik görülür, ancak bir iki haftada normale döner. Tedavi süresince ilk 6 ayda aylık, daha sonra 2 aylık intervaller ile kan sayımı, transaminazlar ve kreatin kontrolü yapılmalıdır. Düzenli alkol alanlar, karaciğer hastaları ve böbrek işlev bozukluğu olanlarda metotreksat kullanılmamalıdır. Metotreksat kullanırken ek olarak folik asit kullanılmasının etkide bir azalma yapmadığı ve yan etkileri azalttığı bilinmektedir. 3) Sulfasalazin 5-aminosalisilik (5-ASA) ile bir sülfomid olan sülfopiridin konjugesidir. RA daki etkisinin sülfopiridin ile olduğu kabul edilmektedir. RA da erozyon gelişimini yavaşlattığına dair kanıtlar vardır. Başlangıç dozu 0,5 gr/gün olup, haftada 0,5 gr artırılarak 4 haftada 2 gr a çıkarılması önerilir. Genellikle terapötik etkisi 4-8 haftada başlar. Yan etkileri genellikle tedavinin ilk 3 ayında ortaya çıkar. Bulantı, karın ağrısı, başağrısı, deri döküntüsü nispeten sık görülen, buna karşılık hemoliz, lökopeni, trombositopeni ve oligospermi daha seyrek görülen yan etkileridir. Tedavinin ilk 6 ayında aylık, daha sonra 3 ayda bir kan sayımı ve transaminaz seviyeleri kontrol edilmelidir. 4) Antimalaryal ilaçlar Hidroksiklorokin ve klorokin bu grupta kullanılan ilaçlardır. Non-eroziv, hafif seyirli hastalığı olanlarda veya kombine tedavide kullanılmaktadır. Etkileri tam olarak bilinmemekle birlikte; fosfolipaz A2 yi baskılaması, nötrofil kemotaksisini ve fagositozunu engellemesi, immün kompleks oluşumunu engellemesi gibi etkileri olduğu düşünülmektedir. RA da klinik ve labarotuvar olarak etkili oldukları gösterilmiş, ancak radyolojik olarak erozyonları önleyemedikleri anlaşılmıştır. 19

Başlangıç dozu hidroksiklorokin için 400 mg/gündür. 200 mg/gün idame dozu ile 3-6 ay içinde iyi bir klinik cevap görülür. En önemli yan etkisi kalıcı toksik retinopatidir. Bu yüzden, 6-8 ayda bir ayrıntılı oftalmolojik muayene yapılması önerilir. 5) Kortikosteroidler Aktif RA lı hastalarda, düşük doz kortikosteroid tedavisi (7,5 mg/gün prednisolon) ile, inflamasyona bağlı semptomlar baskılanarak, dramatik olarak cevap alınır. Klinik pratikte düşük doz steroid tedavisi, metotreksat veya hastalığın seyrini değiştiren diğer ilaçların etkileri ortaya çıkana kadar, hastaların semptomlarının rahatlatılması için kullanılır. Ayrıca düşük doz steroidin, eklem hasarını önleyici etkileri de mevcuttur. RA da düşük doz steroid tedavisi önerilen hasta grupları şöyledir: a) 2 yıldan az süreli aktif hastalığı olanlarda eklemlerde erozyon gelişmiş olsun veya olmasın eklem hasarının hızını azaltmak amacıyla tedaviye eklenmelidir. b) 3-5 yıldır aktif hastalığı olanlarda eklemlerde erozyon varsa düşük doz steroid ile daha fazla erozyon gelişmesi önlenir, fakat eklem erozyonu yoksa tedaviye steroid eklenmemelidir. c) 5 yıldan daha uzun süreli aktif hastalığı olanlarda eklem erozyonu olsun veya olmasın tedaviye steroid eklenmesi önerilmez. Yüksek doz steroid ise vaskülit, mononöritis multipleks, akut perikardit ve plörezi varlığında kullanılır. Son yıllarda uygulanmaya başlanan yüksek doz intravenöz metilprednizolon tedavisi 1000 mg/gün dozunda olmak üzere, 3 gün üst üste veya günaşırı 3 defada uygulanır. Đntraartiküler kullanımda tercih edilen steroid, triamsinolon heksaasetoniddir. Genellikle oligoartiküler seyreden ve daha çok 1-2 eklemde aktif sinovit bulguları gösteren olgularda intraartiküler olarak uygulanır. 6) D-Penisilamin Günümüzde diğer ilaçlara oranla daha az kullanılmaktadır. Bazı araştırmacılar, vaskülit ya da Felty sendromu gibi bazı ekstraartiküler bulguların olduğu vakalarda kullanımını önermektedir. 7) Siklosporin Đmmünsüpresif ve immünomodülatör etkili bir ilaçtır. Erken evredeki hastalar ile ağırlaşma eğilimi olanlarda önemli rol oynar. Başlangıç dozu 2,5-3,5 mg/kg/gündür. 4-8 hafta sonra doz 1-2 aylık intervaller ile 0,5-1 mg/kg/gün artırılabilir. Maximum doz ise 5 mg/kg/gündür. Klinik cevap genellikle 3 ayda görülür. Eğer 6 ay içinde cevap alınamazsa ilaç kesilmelidir. Nefrotoksisite, hipertansiyon, gastrointestinal toksisite, lökopeni ve trombositopeni gibi ciddi yan etkileri vardır. Tedavi süresince ilk 3 ay boyunca her 2 haftada bir, daha sonra ise aylık intervaller ile serum kreatin 20

seviyesi ve kan basıncı ölçülmelidir. Eğer serum kreatin seviyesi bazalin % 30 üzerine çıkmış ise, ilaç dozu 0,5-1 mg/kg/gün azaltılmalıdır. 8) Altın preperatları Ülkemizde bulunmayan bu ilaçların antimikrobiyal, iltihabi supresyon ve enzim inhibisyonu gibi etkileri vardır. Klinik ve laboratuvar iyileşmeye ek olarak radyolojik iyileşmeyi de sağlarlar. Gastrointestinal, dermotolojik, kemik iliği ve nefrotoksik yan etkileri vardır. 9) Leflunomid RA tedavisi için geliştirilmiş olan yeni bir immünomodülatör ilaçtır. De nova primidin sentezinde rol oynayan dihidroorotat enzimini baskılayarak, aktive lenfositler üzerinde etki göstermektedir. Leflunomid tedavisi ile, sinoviyal doku makrofajlarının sayısının, intercellüler adezyon molekülleri (ICAM 1) ve vasküler hücre adezyon moleküllerinin (VCAM) ekspresyonunun azaldığı saptanmıştır. RA tedavisinde metotreksattan daha etkili olduğu bildirilmiştir. Genellikle 3 gün süre ile verilen günlük 100 mg lık yükleme dozundan sonra günde 10-20 mg idame dozunda kullanılır. Karaciğer, gastrointestinal ve cilt toksisitesine yol açabilir. 10) Đnfliksimab Monoklonal TNF-α antikorudur. Metotreksat tedavisine cevap vermeyen ağır ve aktif hastalığı olanlarda, semptomları kontrol altına almak amacıyla kombinasyon halinde kullanılır. 3 mg/kg dozunda 8 saatte bir 3 kez infüzyon şeklinde verildikten sonra, aynı doz 2-4 haftalık intervaller ile tekrarlanır. Tedavi ile otoantikor oluştuğu bildirilmiştir. 11) Etanercept TNF-α ya bağlanarak onların reseptörlerine bağlanmasını bloke eden, bir TNF reseptör füzyon proteinidir. Önerilen doz haftada iki kez 25 mg dır. Subkütan uygulanır. Orta veya şiddetli derecede aktif RA da kullanılır. Fırsatçı enfeksiyon ve otoantikor oluşması gibi yan etkileri vardır. 12) Anakinra IL-1 reseptör antagonistidir. Hastalığın seyrini değiştiren ilaçlara cevap vermeyen ağır olgularda, metotreksat ile kombine veya tek başına kullanımı önerilmiştir. Hastalığın semptomlarını azaltması yanında, progresif eklem hasarının hızını da azalttığına dair çalışmalar vardır. Önerilen kullanım şekli 100 mg/gün dozunda subkütan uygulamadır. Şu ana kadar yapılan çalışmalarda, anakinranın fırsatçı enfeksiyonlara neden olduğuna dair bir kanıt yoktur. 21

13) Biyolojik ajanlar RA nın immünopatogenezi aydınlandıkça, hastalığın aktivitesini ya da kötüye gidişini yavaşlatan veya durduran yeni immünofarmokolojik ajanlar geliştirilmektedir. Bunlardan bazıları ile iyi sonuçlar alınmasına rağmen, daha büyük ve kontrollü çalışmalara gereksinim vardır. RA da kullanılabilecek biyolojik ajanlar; hücresel işlevlerin baskılanması, sitokin/reseptör işlevlerinin baskılanması, immün cevabın TH1 den TH2 ye çevrilmesi, üç moleküllü kompleksin (TCR/peptid/MHC) inhibisyonu, apopitoz/büyüme faktörü ile ilgili tedaviler olarak kısaca bahsedilebilir. RA de Kombine Tedavi RA tedavisinde, tek bir ilaçla sürekli ve başarılı bir etki nadiren sağlanır. Bu ilaçlar bir zaman sonra, başlandıkları andaki etkilerini yitirmektedirler. Buna bağlı olarak hastalık reaktive olmakta veya ilerlemesine devam etmektedir. Yapılan çalışmalar kombine tedavinin tekli veya ikili tedaviden daha üstün olduğunu göstermiştir. Yeni çıkan biyolojik ajanlarda bu kombinasyon içinde yer almaya başlamışlardır. RA lı her hastada aynı ilaç aynı doz diye bir tedavi şekli yoktur. Bu tamamen hastaya göre, hastalığın aktivitesine göre karar verilecek bir durumdur. Ancak tanı alan bir hastada tedavinin amacını düşünürsek; ağrının giderilmesi, hastalığın kontrol altına alınması, eklem erozyonlarının ve sistemik komplikasyonların gelişmesinin engellenmesi gibi, o zaman tedavide ağrı kesici, hastalığı modifiye edici, uzun etkili ve hatta biyolojik bir ajan olması gerekmektedir. Uzun etkili ilaçların tek başına kullanımı, hem klinik bulguların baskılanmasında, hem de radyolojik ilerlemenin durdurulmasında genellikle yetersiz kalmaktadır. Bu nedenle bugün için etkili tedavi, erken dönemde yoğun bir ilaç kombinasyonu ve remisyon sağlandıktan sonra ilaçların azaltılmasıdır (step-down yaklaşımı). Metotreksat-Sulfosalazin-Hidroksiklorokin etkinliği kanıtlanmış ve sık kullanılan bir kombinasyondur. Ayrıca Metotreksat-Etanercept ve Metotreksat-Leflunomid kombinasyonlarının da tek başına MTX dan daha etkili olduğu gösterilmiştir. Đnsülin Direnci Đnsülin direnci, eksojen ya da endojen insüline karşı bozulmuş biyolojik yanıt olarak tanımlanır. Bunun sonucunda insülinin etkili olabilmesi için kanda normalden daha yüksek düzeylerde bulunması gerekmektedir. Bu tanımlama insüline karşı biyolojik yanıt olarak, insülinin metabolik etkileri yanında (karbonhidrat, lipid ve protein metabolizması) mitojenik etkilerini (büyüme, farklılaşma, DNA sentezi, gen transkripsiyonunun düzenlenmesi) de kapsar. Đnsüline karşı 22

in vivo biyolojik yanıtlar, insülin konsantrasyonuna, insülin salınım hızına ve dolaşımda kalış süresine bağlı olarak değişkenlik gösterir. Glukoz intoleransı olan hastalar ya da DM tip 2 li hastalar ve sağlıklı insanların % 25 inde insülin direnci vardır. Đnsülin direnci DM tip 2, kardiyovasküler hastalıklar, esansiyel hipertansiyon, alkole bağlı olmayan yağlı karaciğer hastalığı, polikistik over ve uyku apnesi gelişme olasılığını arttırır. Fiziksel aktivite, doğru diyet, ACE inhibitörlerinin insülin direnci yönünden koruyucu olduğu düşünülmektedir. Hiperinsülinemi yüksek trigliserid düzeyi, düşük HDL, yüksek kan basıncı ve obesite gibi kardiyovasküler risk faktörleriyle ilgilidir. Bu durum sendrom X ya da metabolik sendrom olarak bilinmektedir. ATP III kriterlerine göre metabolik sendrom tanısı aşağıdakilerden üçünün saptanmasıyla konulmaktadır: Bel çevresi erkekler için >102 cm, kadınlar için >88cm Trigliserid düzeyi 150 mg/dl HDL düzeyi erkekler için <40 mg/dl, kadınlar için <50 mg/dl Kan basıncı 130/85 mmhg Açlık kan şekeri 100 mg/dl Bu sendromun temelinde insülin direnci vardır ve insülin direnci de aşağıdakilerle ilişkilidir; 1. Obezite 2. Đleri yaş 3. Sedanter yaşam biçimi 4. Genetik kalıtım 5. Hiperglisemi 6. Bozulmuş glukoz toleransı 7. Hiperinsülinemi 8. Bozulmuş fibrinoliz 9. Hipertansiyon 10. Azalmış HDL 11. Artmış trigliseridler 12. Küçük, yoğun düşük dansiteli lipoproteinlerde (LDL) artış Đnsülin direnci varlığında insülin normal kişilerde etkili olan serum düzeylerinde olağan biyolojik etkisini yapamaz. Đnsülinin glukoz homeostazındaki işlevi azalmıştır. Đnsülin direnci sonucu karaciğerden glukoz salınımı artar, glukozun periferde kullanımı azalır, yağ dokusunda trigliserid yıkımı ve esterleşmemiş yağ asidi oluşumu artar. Bu beta hücre disfonksiyonu gelişinceye kadar sürdürülen kompensatuar hiperinsülinemiye neden olur. Beta hücre disfonksiyonu geliştiğinde artan insülin direncine kompensatuar yanıt yetersiz hale gelir ve Tip 2 diyabet tanısını koyduran hiperglisemi düzeylerine ulaşılır. Tip 2 diyabetli hastalarda en önemli mortalite nedeni 23