Parkinson Hastalığında Anksiyete ve REM Davranış Bozukluğu 121 Parkinson Hastalığında Anksiyete ve REM Davranış Bozukluğu Anxiety and REM Beharior Disorder in Parkinson s Disease Oya ÖZTÜRK, Hasan MERAL, Sibel ÇETİN, Lütfü HANOĞLU, Birgül ATMACA, Feriha ÖZER Parkinson Hast. Hareket Boz. Der., 2004;7(2): 121-127 ÖZET Çeşitli anksiyete bozuklukları Parkinson hastalarında sık olarak görülmektedir. Anksiyetenin kronik hastalığa bir yanıt olabileceği gibi Parkinson hastalığında beyin sapı dopaminerjik, noradrenerjik ve serotonerjik nöronların hasarı sonucu da olaşabileceği düşünülmektedir. REM uyku davranış bozukluğu (RDB) da Parkinson hastalığında göreceli olarak sık görülen özellikli bir uyku bozukluğudur. REM uykusu sırasında normal iskelet kası atonisinin kaybı ve rüya durumu ile ilişkili olarak ortaya çıkan kompleks motor aktivite ile karakterizedir. Çalışmamızda Parkinson hastalarında her iki klinik durumun birlikteliği gözden geçirilerek temellerinde ortak fizyopatolojik mekanizmaların olup olmadığını değerlendirmek amaçlandı. Yaş ortalamaları 65.14±8,74 olan, 35 Erkek/15 Kadın toplam 50 Parkinson hastası çalışmaya dahil edildi. Hastalara Hamilton Anksiyete Skalası (HAM-A) uygulandı. ICSD (International Classification Sleep Disorders) REM uyku davranış bozukluğu klinik tanı kriterleri sorgulandı. Çalışmaya alınan hastaların HAM-A skalasına göre 41 inde (%82) anksiyete, ICSD-RDB minimal klinik tanı kriterlerine göre 22 sinde (%44) REM davranış bozukluğu bulundu. RDB olanların %81.8 inde, olmayanların ise %82.1 inde anksiyete saptanırken, RDB olanların ortalama HAM-A puanı 13.91±10.1, olmayanların ise 12.46±7.8 bulundu. Beyin sapındaki ortak fizyopatolojik mekanizmaların söz konusu hastalıklara yol açabileceği düşünülerek planlanan çalışmamızda RDB olan ve olmayanlar arasında anksiyete puanları karşılaştırıldığında anlamlı fark bulunmadı (p=0.85). Sonuç olarak çalışmamızda Parkinson hastalarında görülen anksiyete ve RDB arasında ilişki saptayamasak da daha kapsamlı çalışmalar konuya açıklık getirebilir. Anahtar Kelimeler: Parkinson hastalığı, REM uyku davranış bozukluğu, anksiyete SUMMARY Variety of anxiety disorders is common in patients with PD (Parkinson's Disease). Anxiety can be either a response to chronic disease or due to the damage of dopaminergic, noradrenergic and serotonergic neurons in brainstem. RBD (REM behaviour disorder) is a sleep disorder, that is seen frequently in PD. It is characterized with loss of skeletal muscle atonia during REM sleep and complex motor activity related to dream situation. In our study, we evaluated the coincidence of two clinical conditions in PD patients and aimed to find whether the common physiopathology is present between RBD and anxiety. Fifty PD patients are included in the study, mean age was 65.14±8.74, male/female ratio was 35/15. Hamilton Anxiety Scale (HAM-A) was applied to the patients and clinical diagnostic criterias of ICSD (International Classification Sleep Disorders) REM sleep behaviour disorders was assessed. Of all patients, 41 (82%) had anxiety according to HAM-A Scale, 22 (44%) of them had RBD according to ICD- RBD minimal clinical diagnose criterias. Anxiety was determined in 81.8% of the patients with RBD, while it was 82.1% in patients without RBD. Mean HAM-A score was 13.91 ±10.1 in the RDB patients, while it was 12.46±7.8 in the others. We considered that common physiopathological mechanisms in brainstem may cause these diseases and planned our study according to this idea. We could not find significant distinction between the anxiety scores of the patients with and without RBD (p=0.85). As a result, we could not determine any relationship between RBD and anxiety in patients with PD but more comprehensive studies may clarify the matter. Key Words: Parkinson s disease, REM sleep behavior disorder, anxiety. Oya ÖZTÜRK, Hasan MERAL, Sibel ÇETİN, Lütfü HANOĞLU, Birgül ATMACA, Feriha ÖZER. Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği. Yazışma Adresi (Correspondence Address): Doç. Dr. Feriha Özer. Ataköy 9. Kısım, A14 B, D. 138, İstanbul. Tel: 0 212 529 53 56. E- posta: ffozer@yahoo.com.
122 Parkinson Hastalığı ve Hareket Bozuklukları Dergisi, Cilt 6, No 3 2004 GİRİŞ Çeşitli psişik, otonomik ve somatik semptomlarla ortaya çıkan anksiyete bozuklukları Parkinson hastalarında sık olarak görülmektedir. Epizodik ve genelleşmiş anksiyete bozukluğunun normal ve diğer kronik hastalık kontrolleri ile karşılaştırıldığında Parkinson hastalarında daha yüksek oranda görüldüğü bildirilmiştir (1-3). Parkinson hastalığında görülen anksiyetenin kronik hastalığa sekonder olabileceği gibi hastalığın nöropatolojisine de bağlı olabileceği düşünülmektedir (4). REM uyku davranış bozukluğu (RDB) da Parkinson hastalığında göreceli olarak sık görülen özellikli bir uyku bozukluğudur. REM uykusu sırasında normal iskelet kası atonisinin kaybı ve rüya durumu ile ilişkili olarak ortaya çıkan kompleks motor aktivite ile karakterizedir (5). Parkinson Hastalığı, Lewy cismi demansı ve multipl sistem atrofi (MSA) gibi nörodejeneratif hastalıklarla RDB arasında giderek artan bir şekilde yakın ilişki olduğu düşünülmektedir (6,7). Çalışmamızda Parkinson hastalarında her iki klinik durumun birlikteliği gözden geçirilerek temellerinde ortak patolojik mekanizmaların olup olmadığını değerlendirmek amaçlandı. GEREÇ VE YÖNTEM Çalışmaya Hareket Bozuklukları polikliniğimizde takip edilen toplam 50 İdiyopatik Parkinson hastası dahil edildi. Hastalık durumunun değerlendirmesinde BPHDÖ (Birleşik Parkinson Hastalığı Değerlendirme Ölçeği) kullanıldı (8). Nöropsikolojik değerlendirmede hastalara Hamilton Anksiyete Skalası (HAM-A) ve KMDT (Kısa mental durum değerlendirme testi) uygulandı (9,10,11). HAM-A skalasında 6 ve üzeri puan alanlar anksiyetesi var olarak değerlendirildi. REM davranış bozukluğu araştırmak amacı ile tablo 1 de gösterilen ICSD (International Classification Sleep Disorders) REM uyku davranış bozukluğu tanı kriterleri içerisinde yer alan minimal tanı kriterleri sorgulandı (7,12). Ekstremite ya da vücut hareketinin rüya durumu ile ilişkili olmasına ek olarak zararlı uyku davranışları, hastanın rüya halini yaşaması veya uyku davranışının uykunun devamını bozması seçeneklerinden en az birinin olması minimal tanı kriterleri olarak kabul edilip bu kriterleri karşılayan hastalara klinik olarak REM uyku davranış bozukluğu tanısı konuldu. İstatistiksel değerlendirme SPSS istatistik programı ile yapıldı (RDB olan ve olmayan hasta grupları Mann Whitney U test kullanılarak HAM-A, BPHDÖ ve KMDT puanları ile L-dopa dozu ve kullanım süreleri açısından karşılaştırıldı. p<0.05 değeri anlamlı olarak kabul edildi). Tablo 1 : REM Davranış Bozukluğu Tanı Kriterleri (7,8) A. Hastanın uyku sırasında şiddet içeren ya da yaralayıcı davranış göstermesi B. Ekstremite ya da vücut hareketinin rüya durumu ile ilişkili olması C. Aşağıdakilerden en az birinin olması: 1. Zararlı veya potansiyel olarak zararlı uyku davranışları 2. Hastanın rüya halini yaşaması 3. Uyku davranışının uykunun devamını bozması D.REM uyku sırasında polisomnografide aşağıdaki elektrofizyolojik ölçümlerden en az birinin olması: 1. Çene EMG tonusunun artışı 2. Çene ya da ekstremite fazik EMG seğirmesinde artma, çene EMG aktivitesine bakmaksızın REM uyku sırasında aşağıdaki klinik özelliklerden biri veya daha fazlası a. Ekstremite ya da vücut sıçramalarında artış b. Kompleks, enerjik veya şiddet içeren davranışlar c. Davranışların epileptik aktivite ile ilişkili olmaması E. Semptomlar mental bozukluklarla ilişkili değildir ancak nörolojik hastalıklarla ilişkili olabilir F. Diğer uyku bozuklukları (örneğin uyku terörü veya uyurgezerlik) bulunabilir fakat davranışın sebebi olmamalıdırlar. Not: Minimal kriter: B+C.
Parkinson Hastalığında Anksiyete ve REM Davranış Bozukluğu 123 SONUÇLAR Çalışmaya alınan 50 hastanın 35 i erkek, 15 i kadın ve yaş ortalamaları 65.14±8,74 tü. Ortalama hastalık başlangıç yaşları 58.96±9.53, ortalama hastalık süreleri 6.07±3.73 yıldı. Tedavi olarak 29 hasta L- dopa, 6 hasta dopamin agonisti, 15 hasta L- dopa ve dopamin agonisti alıyordu. HAM-A skalasına göre hastaların 41 inde (%82) anksiyete saptandı. Ortalama HAM-A puanları 13.13±8.48 di. ICSD-RDB minimal klinik tanı kriterlerine göre 22 sinde (%44) REM davranış bozukluğu bulundu. RDB saptanan hastaların 16 sı erkek (%72), 5 i kadındı (%28). REM davranış bozukluğu olanların %81.8 inde, olmayanların ise %82.1 inde anksiyete saptanırken, RDB olanların ortalama HAM-A puanı 13.91±10.1, olmayanların ise 12.46±7.8 bulundu (Grafik 1). Anksiyete puanları açısından değerlendirildiğinde RDB olan ve olmayanlar arasında istatiksel olarak anlamlı fark gözlenmedi (p=0.85). RDB olan hastaların 9 u L-dopa, 2 si dopamin agonisti ve 11 i L-dopa ve dopamin agonisti kullanıyordu. L-dopa ve dopamin agonisti kullananlar RDB olan hastaların %50 sini oluşturuyordu. RDB olmayan hastaların ise 20 si L-dopa, 4 ü dopamin agonisti ve 4 ü L- dopa ve dopamin agonisti kullanıyordu. BPHDÖ total (p=0.04), kognitif (p=0.03) ve tedavi komplikasyonu (p=0.03) puanları karşılaştırıldığında RDB bulunan ve bulunmayanlar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı. RDB olanların ortalama hastalık ve L-dopa kullanma süreleri ile L-dopa dozları RDB olmayanlar ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte daha yüksekti (Tablo 2). TARTIŞMA REM uyku davranış bozukluğu (RDB) REM uykusu sırasında normal iskelet kası atonisinin kaybı ve rüya durumu ile ilişkili ekstremite hareketleriyle karakterizedir. İlk olarak 1986 de Schenk ve ark. tarafından tanımlanmıştır (13). Ortalama başlangıç yaşı 50-65 yaşlarıdır (20-80 yaş). Hastaların yaklaşık %90 ı erkektir. Hastalar REM uykusu sırasında sıklıkla konuşurlar ya da çığlık atabilirler. Tek ekstremite hareketi görülebileceği gibi yumruklama, saç çekiştirme ve yatak dışına fırlayarak koşma gibi kompleks davranışlar da görülebilir (6). Tablo 2: Hastaların demografik ve klinik özellikleri Bulgular RDB (+) RDB (-) p Hasta sayısı (n=50) 22 28 Yaş (yıl) 63.91±8.83 66.11±8.71 Hastalık başlangıç 57.09±10.16 60.43±8.91 0.27 yaşı (yıl) Hastalık süresi (yıl) 6.60±3,49 5.65±3.93 0.21 HAM-A puan 13.91±10.10 12.46±7.80 0.85 Anksiyete yüzdesi %81.8 %82.1 L-dopa kullanan 9 20 hasta sayısı L-dopa+dopamin 11 4 agonisti alan hasta sayısı Dopamin agonisti 2 4 kullanan hasta sayısı Ortalama L-dopa dozu (mg/gün) 361.72±170.14 322.73±233. 87 0.39 Ortalama L-dopa 4.43±2.47 3.44±3.39 kullanım süresi (yıl) 0.23 BPHDÖ total 31.09±13.63 22.75±13.79 0.04* BPHDÖ kognitif 2.95±2.17 1.92±1.76 0.03* BPHDÖ motor 19.05±9.17 15.19±9.72 0.08 BPHDÖ günlük yaşam 6.95±3.47 5.23±4.60 0.07 BPHDÖ tedavi 0.81±1.29 0.25±0.65 0.03* komplikasyonu KMDT toplam 27.65±7.56 27.03±5.21 0.42 BPHDÖ: açılımını gereç ve yöntemden alınız. Çeşitli çalışmalarda Parkinson hastalarında %15-47 oranında RDB saptanmış ve RDB nun parkinsonizme öncelik edebileceği bildirilmiştir (5,14-17). Çalışmamızda da %44 oranında RDB saptandı. Bu hastaların %72 si erkek, %28 i kadındı. Bu tablonun, hastalık öncesi var olup olmadığıyla ilgili yeterli ve güvenilir bilgi edinilemedi. REM uykusunun oluşumundan sorumlu anatomik alanlar beyin sapı nükleuslarında lokalizedir (18,19). Ponsta yer alan pedunkulopontin nükleus (PPN) ve laterodorsal tegmental trakt nükleusu
124 (LDTN) REM uykusu sırasında aktiftir ve rostral medulladaki magnosellüler nükleus ile kaudal medulladaki paramedian retiküler nükleusa projekte olurlar. Bu meduller çekirdeklerin aktivasyonu sonucu REM uykusu sırasında kas tonusu kaybolur (20). RDB nin patofizyolojisinde özellikle perilokus seruleus bölgesi, PPN ve LDTN gibi beyinsapı bölgeleri sorumlu tutulmaktadır (6). İlk RDB olgusunun detaylı beyin sapı incelemesinde lokus seruleus nöronlarının sayısında belirgin azalma, PPN ve LDTN nöronlarının sayısında da belirgin artış bulunmuş ve yazarlar bunu lokus seruleusun Parkinson Hastalığı ve Hareket Bozuklukları Dergisi, Cilt 6, No 3 2004 monoaminerjik aktivitesinde azalma nedeniyle PPN ve LDTN un disinhibisyonunun azalması ve/veya kolinerjik nöronların aktivitesinde artışın RDB na yol açabileceği şeklinde yorumlamışlardır (21). RDB nun patofizyolojisinde dopaminerjik disfonksiyon da anatomik, farmakolojik ve fonksiyonel nörogörüntüleme çalışmalarında saptanmıştır, fakat hala RDB nun primer nedeninin dopaminerjik disfonksiyon olduğuna dair yeterli veri yoktur (6,22-26). 14 13,9 13,5 HAM-A puan 13 12,5 12,46 12 11,5 RDB(+) RDB(-) Grafik 1: RDB olan ve olmayan hastaların HAM-A puanları Parkinson hastalığındaki dejeneratif değişiklikler de PPN ve LDTN gibi REM uykusunu regüle eden kolinerjik beyin sapı nükleuslarında değişik derecelerde etkili olabilir (27,28). Schenk ve ark. Parkinsoniyen hastalıklar ve RDB arasındaki ilişkinin Parkinson hastalığındaki patolojinin başlıca bölgesi olan substansiya nigra ile REM uyku atonisi yolakları ve REM uykunun fazik jeneratörüyle önemli bağlantıları olan PPN arasındaki karşılıklı bağlantının sonucu olabileceğini vurgulamışlardır (16,29-31). Daha sonraki çalışmalarda da substansiya nigra ile güçlü bağlantıları olan PPN un Parkinson hastalığı ve RDB nun ortak patolojisinde olası bölge olabileceği üzerinde durulmuştur (32). Anksiyete prevalansı genel populasyonla ve diğer birçok kronik nörolojik hastalıkla karşılaştırıldığında Parkinson hastalarında daha yüksektir (1,33). Genelleşmiş anksiyete bozukluğu, panik atak ve sosyal fobiyi kapsayan anksiyete bozuklukları Parkinson hastalarının %40 ından fazlasında görülür (34,35). Çalışmamıza katılan hastaların %82 sinde anksiyete saptandı. RDB olanlarda %81.8, olmayanlarda ise %82.1 oranındaydı. Kronik hastalık süreci dikkate alınarak anksiyetesi olan hastalar olmayanlarla karşılaştırıldıklarında hastalık süreleri arasında anlamlı fark bulunmadı. Anksiyete ile ilişkili beyin yapıları; korteksin bazı alanları, bazal ganglionlar,
Parkinson Hastalığında Anksiyete ve REM Davranış Bozukluğu 125 limbik sistemin bazı yapıları (amigdala, hipokampus) ve talamustur (36). Limbik yapılar içinde amigdala korku duygusu ve anksiyete oluşumunda en önemli rolü olan bölgedir. Amigdala ve onunla nöronal bağlantısı olan lateral hipotalamus, vagusun dorsomedial nükleusu, nükleus ambigius, parabrakial nükleus, ventral tegmental alan, lokus seruleus, nükleus retikülaris ve hipotalamusun paraventriküler nükleusu normal strese yanıt olarak ve patolojik anksiyete oluşumunda rolü olan başlıca yapılardır (37,38). Serotonin (5-HT), noradrenalin (NE), glutamat, gammaaminobutirik asit (GABA), adenozin ve kolesistokinin nörotransmitter sistemlerinin de anksiyete oluşumunda rolü olduğu düşünülmektedir (39). Beyinde serotonerjik nöronlar başlıca beyin sapının dorsal ve median rafe nükleuslarından kaynaklanır (40). Serotoninin anksiyetedeki düzenleyici rolünü rafe nükleusundan kalkıp limbik sistem, hipotalamus, amigdala, talamus ve lokus seruleus gibi anksiyetede önemli olan beyin yapılarına gelen yolakları vasıtasıyla yaptığı düşünülmektedir (41). Lokus seruleus dan ve daha az olarak medulla ve ponstaki diğer noradrenerjik nükleuslardan çıkan yolaklar prefrontal ve entorinal korteksler, serebellum, amigdala ve hipokampus gibi limbik yapılar, hipotalamus, talamus, beyin sapı ve medulla spinalise uzanır. Bu yolakların dikkat, uyanıklık, öğrenme ve emosyonel davranış gibi işlevlerde rolleri vardır. Lokus seruleus un uyarılması otonomik uyarılma ve anksiyete semptomlarına yol açar (38,40). Parkinson hastalığındaki anksiyetenin beyin sapında noradrenerjik, serotonerjik ve dopaminerjik nöronların hasarı sonucu olabileceği düşünülmektedir. Lokus seruleus hasarı ve ondan çıkan noradrenerjik yoldaki hasar Parkinson hastalığında ansiyeteye yol açabilir(4). Dopaminin rolüne de motor fluktuasyonlu hastalarda gözlenen duygudurum değişiklikleri işaret edebilir (42). Parkinson hastalarında noradrenerjik lokus seruleus nöronlarında ve substansia nigrada dopaminle ilişkili hücrelerde azalma saptanmıştır (43). Parkinson hastalarında beyin sapındaki ortak fizyopatolojik mekanizmalar sonucu anksiyete ve RDB nin oluşabileceğinden yola çıkarak planlanan çalışmamızda RDB olan ve olmayanlar arasında anksiyete gözlenmesi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı. Yapılan çalışmalar incelendiğinde hem RDB ve hem de anksiyete için birden çok farklı anatomik bölge ve yolak tanımlanmakla birlikte beyin sapında ortak patolojinin gelişebileceği bölge olarak lokus seruleus düşünülebilir. Eğer her iki durumda da ağırlıklı olarak patoloji lokus seruleusta olsaydı RDB u olanlarda anksiyetenin daha yüksek oranda görülmesi gerekirdi. Halbuki bizim çalışmamızda RDB u olmayanlarda da yüksek oranda saptandı. RDB olan ve olmayanlarda anksiyetenin yüksek oranda saptanmış olması hem RDB nun hem de anksiyetenin lokus seruleus patolojisine ek olarak diğer bölge ve yolakların kompleks patolojisi sonucu geliştiğini düşündürebilir. Literatür incelendiğinde anksiyete ve RDB nun ortak fizyopatolojisine yönelik çalışmaya rastlanmadı. Ayrıca çalışmamızda Parkinson hastalarında yüksek oranda anksiyete saptanmış olması hastalığın fizyopatolojik özellikleri yanında kronik hastalık sürecinin de anksiyete gelişmesine katkıda bulunabileceğini gösterebilir. Sonuç olarak çalışmamızda Parkinson hastalarında gözlenen anksiyete ve RDB arasında ilişki saptayamasak da daha kapsamlı çalışmaların konuya açıklık getireceği düşüncesindeyiz. KAYNAKLAR 1. Stein MB, Heuser IJ, Juncos JL, Uhde TW, Anxiety disorders in patients with Parkinson's disease. Am J Psychiatry,1990;147:217 220. 2. Schiffer RB, Kurlan R, Rubin A, Boer S, Evidence for atypical depression in Parkinson's disease. Am J Psychiatry,1988;145:1020 1022
126 3. Menza MA, Robertson-Hoffman DE, Bonapace AS, Parkinson's disease and anxiety: comorbidity with depression. Biol Psychiatry,1993;34:465 470 4. Rabinstein AA and Shulman L M Management of behavioral and psychiatric problems in Parkinson's disease. Parkinsonism& Related Disord,2000;7:41-50 5. Gagnon JF, Bedard MA, Fantini ML, Petit D, Panisset M, Rompre S, Carrier J, Montplaisir J. REM sleep behavior disorder and REM sleep without atonia in Parkinson's disease. Neurology,2002;59(4):585-589. 6. Boeve BF, Silber MH, Ferman TJ. REM sleep behavior disorder in Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies. J Geriatr Psychiatry Neurol.2004;17(3):146-157. 7. Boeve B, Silber M, Ferman T, et al. REM sleep behavior disorder in Parkinson s disease, dementia with Lewy bodies, and multiple system atrophy. In: Bedard M, Agid Y, Chouinard S et al, eds. Mental and Behavioral Dysfunction in Movement Disorders. Totowa, NJ: Humana Press,2003:383-397. 8. Fahn S, Elton RL. Members of the UPDRS Development Committee. Unified Parkinson's Disease Rating Scale. In: Fahn S, Marsden CD, Calne DB, et al, eds. Recent Developments in Parkinson's Disease. 2. Florham Park, NJ: Macmillan Health Care Information,1987:153 304. 9. Bruss GS, Gruenberg AM, Goldstein RD & Barber JP. Hamilton Anxiety Rating Scale interview guide: joint interview and test-retest methods for interpreter reliability. Psychiatric Research,1994;53:191-202. 10. Kokmen E, Naessens JM, Offord KP. A short test of mental status: Description and preliminary results. Mayo Clin Proc,1987;62:281-288. 11. Kokmen E, Smith GE, Petersen RC, Tangalos E, Ivnik RC. The short test of mental status. Arch Neurol,1991;48:725-728. 12. International classification of sleep disorders, revised:diagnostic and coding Parkinson Hastalığı ve Hareket Bozuklukları Dergisi, Cilt 6, No 3 2004 manual. Rochester, MN: American Sleep Disorders Association,1997:177-180. 13. Schenk CH, Bundlie SR, Ettinger MG, Mahovald MW. Chronic behavioral disorders of human REM sleep: a new catergory of parasomnia. Sleep,1986;9:293-308. 14. Olson E, Boeve B, Silber M. Rapid eye movement sleep behavior disorder: Demographic, clinical and laboratory findings in 93 cases. Brain,2000;123:331-339. 15. Sforza E, Krieger J, Petiau C. REM sleep behavior disorder: clinical and physiopathological findings. Sleep Med Rev,1997;1:57-69. 16. Schenck CH, Bundlie SR, Mahowald MW. Delayed emergence of a parkinsonian disorder in 38% of 29 older men initially diagnosed with idiopathic rapid eye movement sleep behaviour disorder. Neurology,1996;46:388-393. 17. Schenck C, Bundlie S, Mahowald M. REM behavior disorder (RBD): delayed emergence of parkinsonism and/or dementia in 65% of older men initially diagnosed with idiopathic RBD, and an analysis of the minimum & maximum tonic and/or phasic electromyographic abnormalities found during REM sleep. Sleep,2003;26:A316. 18. Jones BE. Paradoxical sleep and its chemical structural substrates in the brain. Neurosci,1991;40:637-656. 19. Shiromani PJ, Siegel JM. Descending projections from the dorsolateral pontine tegmentum to the paramedian reticular nucleus of the caudal medulla in the cat. Brain Res,1990;517:224-228. 20. Hendricks JC, Morrison AR, Mann GL. Different behaviors during paradoxical sleep without atonia depend on pontine lesion site. Brain Res,1982;239:81-105. 21. Schenck CH, Garcia-Rill E, Skinner RD, et al. A case of REM sleep behavior disorder with autopsy-confirmed Alzheimer s disease: postmortem brain stem histochemical analyses. Biol Psychiatry,1996;40:422-425.
Parkinson Hastalığında Anksiyete ve REM Davranış Bozukluğu 127 22. Rye D.Contributions of the pedunculopontine region to normal and altered REM sleep. Sleep,1997;20:757-788. 23. Fantini M, Gagnon J-F, Filipini D, Montplaisir J. The effects of pramipexole in REM sleep behavior disorder. Neurology,2003;61:1418-1420. 24. Eisensehr I, Linke R, Tatsch K, et al. Increased muscle activity during rapid eye movement sleep correlates with decrease of striatal presynaptic dopamine transporters. IPT and IBZM SPECT imaging in subclinical and clinically manifest idiopathic REM sleep behavior disorder, Parkinson s disease and controls. Sleep,2003;26:507-512. 25. Albin R, Koeppe R, Chervin R et al. Decreased striatal dopaminergic innervation in REM sleep behavior disorder. Neurology,2000;55:1410-1412. 26. Eisensehr I, Linke R, Noachtar S et al. Reduced striatal dopamine transporters in idiopathic rapid eye movement sleep behaviour disorder: comparison with Parkinson s disease and controls. Brain,2000;123:1155-1160. 27. Paulus W, Jellinger K. The neuropathologic basis of different clinical subgroups of Parkinson's disease. J Neuropathol Exp Neurol,1991;50(6):743-755. 28. Jellinger KA. Post mortem studies in Parkinson's disease--is it possible to detect brain areas for specific symptoms? J Neural Transm,1999;56(Suppl.):1-29. 29. Lai YY, Siegel JM. Muscle tone suppression and stepping produced by stimulation of midbrain and rostral pontine reticular formation. J Neurosci, 1990;10:2727-2734. 30. Garcia-Rill E. The pedunculopontine nucleus. Prog Neurobiol,1991;36:363-389. 31. Shouse MN, Siegel JM. Pontine regulation of REM sleep components in cats: integrity of the pedunculopontine tegmentum (PPT) is important for phasic events but unnecessary for atonia during REM sleep. Brain Res,1992;571:50-63. 32. 32. Pauletto G, Belgrado E, Marinig R, Bergonzi P. Sleep disorders and extrapyramidal diseases: an historical review. Sleep Med,2004;5(2):163-167. 33. Rubin AJ, Kurlan R, Schiffer R et al. Atypical depression and Parkinson's disease. Ann Neurol,1986;20:150. 34. Richard IH, Schiffer BB, Kurlan R, Anxiety in Parkinson's disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci,1996;84:383 392. 35. Troster AI, Stalp L, Paolo A, Fields J, Koller W. Neuropsychological impairment in Parkinson's disease with and without dementia. Arch Neurol,1995;52:1164 1169. 36. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 3 rd ed. Washington DC: American Psychiatric Association Press,1980 37. Nutt DJ, Bailey JE. The neurobiology of generalized anxiety disorder. In:Nutt D, Rickels K, Stein DJ, eds. Generalized Anxiety Disorder, Symptomatology, Pathogenesis and Management. London Martin Dunitz Ltd.,2002:59-70 38. Uzbay İT. Anksiyetenin nörobiyolojisi. Klinik Psikiyatri Dergisi,2002;5 (Ek sayı 1):E5-E13 39. Eşel E. Genelleşmiş anksiyete bozukluğunun nörobiyolojisi. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni,2003;13:78-87. 40. Stahl SM. Essential Psychopharmacology, Neuroscientific Basis and Practical Applications. 2nd ed. Cambridge: Cambridge University Press,2000 41. Dubovsky SL, Thomas M. Serotonergic mechanisms and current and future psychiatric practice. J Clin Psychiatry,1995;56(suppl 2):38-48. 42. Maricle RA, Nutt JG, Valentine RJ, Carter JH. Dose-response relationship of levodopa with mood and anxiety in fluctuating Parkinson's disease: a doubleblind, placebo-controlled study. Neurology,1995;45:1757 1760. 43. German DC, Manaye KF, White CL et al. Disease-specific patterns of locus coeruleus cell loss. Ann Neurol,1992;32:667 676