Kanser Önemli Bir Sağlık Sorunudur

KANSER SAĞALTIMININ BĐREYE ÖZGÜ YÖNETĐMĐNDE FARMAKOGENOMĐ Doç. Dr. Yasemin BASKIN Dokuz Eylül Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Temel Onkoloji AD Kanser Önemli Bir Sağlık Sorunudur Kanser milyonları etkileyen, Hastalık ve ölüm hızı artış eğilimi gösteren bir sağlık sorunudur. 1

DSÖ kanser mortalite verileri (2010) Akciğer kanseri (1.3 milyon / yıl) Mide kanseri (803 / yıl) Kolorektal karsinom (639 / yıl) TC Sağlık Bakanlığı Kanserle Savaș Daire Bașkanlığı Kanser ĐnsidansıVerileri (2005) Kanser Önemli Bir Sağlık Sorunudur Erkeklerde (256 / 100.000) Kadınlarda (158 / 100.000) Akciğer kanseri (52.73) Meme kanseri (35.47) Prostat kanseri (24.33) Deri kanseri (17.80) Deri kanseri (20) - Tiroid kanseri (8.44) Akciğer kanseri (7.20) Artacağı Tahmin Edilmektedir. Kanser Önemli Bir Sağlık Sorunudur Bu alandaki uzmanlar; Bu artışı etkileyecek ve önleyecek Đki temel politikayı tartışmaktadırlar: 2

10.10.2013 Kanser Önemli Bir Sağlık Sorunudur 1. Kanser Önleyici Politikaların Başarısı 2. Araştırma Sonuçlarının Temel Bilimlerden, Klinik Uygulamalara Aktarılması (Translasyonel Tıp) Konusundaki Başarılar Bireysel tıp uygulamaları ve risk değerlendirmenin başarılması Erken tanının başarılması Yeni tedavi yaklaşımlarının başarılması Teknolojik Gelişim Tıpta Temel Kavramları Değiştirmiştir Đnsan Genom Projesi; 3

Teknolojik Gelişim Tıpta Temel Kavramları Değiştirmiştir Genden Proteine; Teknolojik Gelişim Tıpta Temel Kavramları Değiştirmiştir Proteomics Allergenomics Cardiogenomics Enviromics Epigenomics Omik ler ile bireyler arası farklılıklar moleküler düzeyde Pharmacogenomics Metabolomics saptanabilir oldular. Lipidomics Etc 4

Sonuçta Đnsanlar Farklıdır Sonuçta Đnsanlar Farklıdır Her insanın kanseri de farklıdır 5

Her Kanser Farklıdır Her kanserde bireye özgü bir seri genetik değişim birikir. Her biri farklı bir genetik değişim setine sahiptir. Histolojik görünümleri benzer olsa da tümör davranışları ve sağaltıma yanıtları farklı olacaktır. Molecular Biology of The Cell,2002 Tıpta Bu Farklılık, Tanıdan Tedaviye Kadar Yansır Neden bazı insanlar kanser olur da bazıları olmaz? Kanser neden bazı kişilerde daha saldırgandır? Neden bu ilaç sizde etkisini gösterir de beni etkilemez? Neden bazılarında standart dozun yarısı yeterlidir? Bireysel Tıp Yaklaşımı bu sorulara yanıt arar. (FDA Klinik Farmakoloji ve Biyofarmasötik Bölümü Başkan Yardımcısı Felix Frueh in bireyselleştirilmi ştıp yorumu) 6

Bireysel Tıp Yaklaşımı Geçmiş Tıp Yaklaşımı, tek ölçüt ve dozun herkese uygun olduğu temeline dayalıdır ve istatistikî olarak anlamlılık sınırları içindeki değişimleri kapsar. Günümüz Tıbbı; Gelişen teknolojiye göre daha küçük alt gruplarda tanıladığımız ve gruplayarak tedavi önerdiğimiz bir gelişim çizgisi izler. Bireysel Tıp Yaklaşımı Bireysel tıpta ise söylem; doğru zamanda, doğru hasta için konulan kişiye özel tanı ve sağaltım içinde, uygun dozda ve uygun ilaç şeklinde olmaktadır. 7

Bireysel Tıp Yaklaşımı Hippocrate ile başlayan bireysel yaklaşım; Hippocrates (M.Ö. 460-M.Ö. 377) (phlegmatic/soğukkanlı hastaların soğuk yiyecekle beslenmesi) Bireysel Tıp Yaklaşımı Kişinin genleri, proteinleri ve çevresi hakkında moleküler düzeyde bildiklerimizi, Hastalığının tanısı Hastalıktan koruma Hastalığının tedavisi için Kullandığımız bir yaklaşıma evrimleşmiştir. 8

Farmakogenomi nedir? Farmakogenetik, insanlarda ilaçlara yanıtta görülen çeşitliliğin genetik temellerini ortaya koymaya yönelik biyokimyasal genetiğin özel bir alanıdır. Genetik varyasyonlara bağlı olarak ilacın vücutta emilimi (yavaş-hızlı), metabolize edilmesi (yavaş-hızlı-çok hızlı), ilacın etki yeri reseptörleri (tam-yetersiz), ilacı ve metabolitlerini atma (yavaş-hızlı) yeteneğindeki farklılıkları inceler. Özetle, bireyler arasındaki farmakokinetik veya farmakodinamik varyasyonların tümüdür. Farmakogenomi DRUG TARGETS DRUG TRANSPORTERS DRUG METABOLIZING ENZYMES PHARMACODYNAMICS PHARMACOKINETICS Variability in Efficacy/Toxicity Johnson JA. Trends in Genetics 2003: 660-666 Johnson JA. Trends in Genetics 2003: 660-666 9

Farmakogenomi nedir? 1959 da ise ilk kez Frederich Vogel Farmakogenetik terimi 1960 lar da ikizlerde Warfarin gibi bazı ilaçların plazma yarılanma ömrü monozigotlarda birbirine benzer, dizigot ikizler, kardeşler ve genel popülasyonda değişken 1970 lerin sonlarında antihipertansif debrisoquine ve antiaritmik sparteine alan gönüllülerin bazılarında yan etkilerin çok daha sıklıkta olduğu Yaklaşık 10 yıl sonra, her iki ilacın metabolizmasında sitokrom P450 2D6 (CYP2D6) lokusundaki allel farklılığından kaynaklandığı gösterilir; bu farmakogenetik alanında genotip uygulanışının ilk örneği olmuş Farmakogenomi nedir? Đlaç yanıtında birden fazla gen ürününün rol aldığının ortaya konması, incelemelerin gen boyutundan genom boyutuna kaymasına ve farmakogenetik yerine farmakogenomik teriminin kullanılmaya başlanmasına yol açmıştır. Genetik faktörler; ilaca yanıtta bireysel farklılıkların %20-40 kadarından, yan etkilerin %50 sinden sorumludur. 10

Đlaç Yanıtında Bireysel Farklılıklar Hastalık Đlaç grubu Yetersiz yanıt oranı Asthma Beta-agonists 40-75% Hypertension Various 30% Solid Cancers Various 70% Depression SSRIs, tricyclics 20-40% Diabetes Sulfonylureas, others 50% Arthritis NSAIDs, COX-2 inh. 30-60% Schizophrenia Various 25-75% Đlaç Yanıtını Etkileyen Faktörler Yaş Irk/Etnik Köken Ağırlık Cins Eşlik eden hastalıklar Eşlik Eden Đlaç Kullanımı Sosyal Faktörler GENETĐK Bireysel Tıp yaklașımı 11

Farmakogenomi ve Klinik Anlamı Aynı tanılı olgular Alternatif sağaltım yanıtsız, toksik Standart sağaltım yanıtlı, nontoksik Farmakogenomi ve Klinik Anlamı Optimal yanıtı öngörebilir miyim? Kimde Toksisite gelişir öngörebilir miyim? Hasta genotipi en uygun ilaç dozunu ve toksisiteyi belirler. Hastalık (tümör) genotipi en uygun ilaç tedavisi yaklaşımı belirler. 12

Farmakogenominin Getirisi Geçerli bir Klinik Uygulama Alanı; Kanıta dayalı tıp uygulamaları Daha etkili ve emin ilaç kullanım ciddi yan etki: sıklık %7-10, yatakların1/10 ünü işgal, ABD de 100.000 ölüm/yılda 100 milyar $ üzerinde önlenebilir sarf! Etkin tedaviye yardımcı olmak Farmakokinetik reaksiyonlar: Faz I ilaç metabolize eden enzimler Oksidasyon Redüksiyon Hidrolizasyon Faz II ilaç metabolize eden enzimler Glukuronidasyon Asetilasyon S-metilasyon Glutation ya da sulfo-konjugasyon 13

Faz I ve faz II ilaç metabolizması: Đlaç metabolizma enzimleri 14

Cytochrome P450 (CYP450) sistemi CYP2B6: cyclophosphamide, ifosfamide CYP2C8 : taxane, paclitaxel CYP2C9 : cyclophosphamide, etoposide, ifosfamide, tamoxifen CYP2C19: cyclophosphamide, ifosfamide, tamoxifen, thalidomide CYP2D6 : tamoxifen CYP3A4 ve CYP3A5: etoposide,teniposide, docetaxel, paclitaxel, irinotecan, toremifene, vinblastine, vincristine, vinorelbine, cyclophosphamide, ifosfamide DihidroPirimidin Dehidrogenaz 5 fluorourasil ve DPD DihidroPirimidin Dehidrogenaz defektli hastalarda (%3-5) fatal toksisite görülebilir. 15

Faz II reaksiyon (transferaz enzimleri): Glutathione S-transferases (GSTs): platinum lar, melphalan, busulfan, BCNU, chlorambucil, cyclophosphamide, anthracyclines Uridine diphosphoglucuronosyl transferases (UGTs): irinotecan Methyltransferases (Thiopurine S-methyl transferase (TMPT) : azathioprine Sulfotransferases (SULTs) : N-acetyltransferases (NATs): Farmakodinamik: Đlacın tedavi hedefindeki (reseptör) Hedef (reseptör) dışındaki yerlerdeki etkisi Genetik varyasyonlar, yönlenilen hedefte ilacın uygun konsantrasyonda bulunmasına rağmen tedavi yanıtında bireyler arasındaki farklılıklardan sorumludur: Đlacın hedefini etkileyerek ya da Hedefin metabolik yolağındaki bileşenlerde değişiklik yaparak ilacın yanıtını değiştirebilir 16

Farmakodinamik düzeyde etkili genler: Thymidylate synthase (TYMS), Methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) Ribonucleotide reductase M1 (RRM1), Excision repair crosscomplementing group 1 (ERCC1) ve ERCC2, X-ray repair crosscomplementing group 1 (XRCC1) ve XRCC3, Breast cancer gene 1 (BRCA1) ve BRCA2, KRAS ve epidermal growth factor receptor (EGFR). Thymidylate synthase (TYMS) Thymidylate synthase (TYMS) Fluoropyrimidines ve methotrexate 5-fluorouracil (FU) in aktivitesi TYMS ekspresyon düzeyi ile ters ilişki göstermekte TYMS düşük ekspresyon hücreler 5-FU daha duyarlı Yüksek TYMS ekspresyonu GIS ve meme tm fluoropyrimidine li daha az klinik yanıt gösterir Daha az yanıt, daha az toksite, daha az progresyonsuz süre 17

Ribonucleotide reductase M1 (RRM1) RRM1 bir tümör supresör gendir: Hücresel göçü Đnvazyonu Metastaz oluşumunu azaltır RRM1 gemcitabine in moleküler hedefi Yüksek ekspresyon RRM1, gemcitabine li tedavide düşük etki Zayıf aktiviteli NSCLC hastalarda gemcitabine ile daha yüksek yanıt oranı; yaşam süresinde değişiklik yok Opere NSCLC, yüksek RRM1 aktiviteli, gemcitabine ile tedavi edilmeyen hastalarda daha uzun hastalıksız yaşam süresi DNA Hasarı Tamir Yolakları ve Farmakogenomi Normal dokuda suboptimal DNA tamiri, kanser patogenezinde kritik bir basamak olan genomik instabilite ile sonuçlanır. Kanserleşme sürecinde rol alan ilgili proteinlerin ekspresyon farklılıkları ve mutasyonları; DNA hasarını hedefleyen tedaviler için farklı yanıtlara neden olurlar. Kompleks ilişkileri nedeniyle; henüz klinik çalışmaları sürmektedir. 18

Excision repair cross complementing group 1 (ERCC1) ve ERCC2 PNAS 102:11236-11241, 2005. Nat Rev Mol Cell Biol, 9, 958-970, 2008. 19

Excision repair cross complementing group 1 (ERCC1) ve ERCC2 ERCC1 nükleotid eksizyon onarımı için özgülleşmiş. Polimofrizmleri: Arg(194)Trp, Arg(280)His, Arg (399)Gln Kolon Ca Gln (199) alel 5FU+OXAP=direnç ve düşük sağkalım. Meme ca Arg(199) alel radyoterapi yan etkileri artar. Gln (399) Arg alel tedaviye bağlı akut lösemiyi arttırır. Yüksek tümoral ERCC1 ekspresyonu platinum direnci 20

Excision repair cross complementing group 1 (ERCC1) ve ERCC2 ERCC1 (19007C>T alel varyant) olan over ca lı hastalarda cisplatin tedavisi ile daha uzun yaşam NSCLC lı varyant tipli hastalarda tam tersi bildirilmiş ve bu sonuç tekrarlanamamış ERCC1 bu varyant tipi ile ilgili çalışma sonuçları henüz çelişkiler göstermektedir Bir çalışma 8092C>A alel varyantı taşıyan NSCLC hastalarda platinum lu tedavi ile daha yüksek yaşam süresi bildirmiştir Benzer sonuçlar docetaxel-cddp ile tedavi edilen hastalarda da gözlenmiştir 21

ERCC1 RRM1 algoritmi X-ray repair crosscomplementing group 1 (XRCC1) ve XRCC3 XRCC1 ve XRCC3 ün 1196G>A ve 18067C>T polimorfizmin platinum ve radyasyon tedavisine etkileri çalışılmış Platinumla tedavi edilen NSCLC hastalarda bir retrospektif çalışma daha uzun yaşam süresi bildirirken, bir prospektif çalışma da daha kısa yaşam süresi bildirmiştir Bir başka prospektif çalışma ise bu hastalarda yaşam süresinde değişiklik bulamamıştır Çalışmalar az sayıda ve sonuçlar çelişkili 22

Breast cancer gene 1 (BRCA1) ve BRCA2 Tümör supresör gen ailesinin üyeleridir BRCA1 paclitaxel ve vincristine (antimikrotübül ilaç) ile oluşan apoptoza duyarlı kılar iken, CDDP (sisplatin) ve etoposide (DNA tahrip edici) ajanlar ve RT e direnç oluşturmakta Düşük BRCA1 eksprese eden NSCLC hastalarda platinum lu tedavileri takiben daha uzun yaşam süreleri sağlanmış Yüksek BRCA1 eksprese edenlerde ise taxanlı tedavilerle daha uzun yaşam süresi sağlanmıştır. Düşük düzey BRCA1 ekspresyonlu ileri evre nonsquamous histolojide ; docetaxel + CDDP ve pemetrexed + CDDP ile 3 kat daha uzun TTP in sağlandığı bildirilmiş 23

P53 ve PARP-1 genotipi NSCLC ilişkili genotipler. Kohno, Genes Chromosomes Cancer 49: 342-352 2010 24

Đlaç Hedefleri ve Farmakogenomi Kanserde Bireysel Tıp Uygulamaları Kanserin Tedavisi Patogenezinde yer alan moleküle özgü ilaçlar; Hedefe yönelik tedaviler Hedef; Büyüme faktör reseptörleri ve reseptör yolağı 25

Đlaç Hedefleri Gefitinib ve Erlotinib EGF/EGFR sinyal iletiminde önemli anahtar olup NSCLC hastaların %43-89 da aşırı ekspresyonu görülmüştür EGFR TKI gefitinib ve erlotinib lokal ileri ya da metastatik NSCLC hastalarda önceki tedaviye direnç durumunda uygun seçenek görünmektedir 4. MULTĐDĐPLĐNER KANSER ARAȘTIRMA KONGRESĐ BURSA 2012 26

Hedefe Yönelik Đlaç Yanıtlarında Zorluk KRAS ve epidermal growth factor receptor (EGFR) Yolağı KRAS growth faktör reseptörünün olușturduğu sinyallerin iletiminde anahtar rol oynayan düzenleyici bir hücre içi protein EGFR uyarımı ile aktive olur KRAS ın aktivasyonu hücre siklus ilerlemesini, proapoptotik uyarının duyarsız kılınmasını angiogenezisi, hücresel proliferasyonu ve büyümeyi düzenler Çeșitli tümörlerde kodon 12,13 ve 61 de onkojenik mutasyonu bilinmektedir 27

KRAS ve epidermal growth factor receptor (EGFR) Yolağı KRAS ve epidermal growth factor receptor (EGFR) Yolağı (Adapted from Brugger, W. ASCO 2009) KRAS mutations should not preclude a patient from receiving Tarceva second or third-line treatment for NSCLC according to the FDA indication Data from both the FLEX and BMS099 trial also showed that KRAS mutation status made no difference in outcome for NSCLC patients treated with cetuximab 4. MULTĐDĐPLĐNER KANSER ARAȘTIRMA KONGRESĐ BURSA 2012 28

EGFR EGF/EGFR sinyal iletiminde önemli anahtar olup NSCLC hastaların %43-89 da aşırı ekspresyonu görülmüştür EGFR TKI gefitinib ve erlotinib lokal ileri ya da metastatik NSCLC hastalarda önceki tedaviye direnç durumunda uygun seçenek görünmektedir EGFR normal hücre fonksiyonu ve proliferasyonunda önemli bir düzenleyici Mutasyonları (exon 19 ve 21) NSCLC lı Asya kökenli, sigara içmemiş, kadın, adenokanserli hastalarda sık Bu hastalarda EGFR TKI etkisi daha fazla, yanıt oranı daha yüksek Somatik EGFR mutasyonu beyaz ırkta %5-15, Asyalılarda %25-35 EGFR 2005 de FDA gefitinib in Asyalı olmayan NSCLC hastalarda 2. ya da 3. basamak tedavide destek tedaviye üstünlüğünü kabul etmiştir Son zamanlarda Avrupa Birliği de aktif mutasyonu gösterilen lokal ileri evre ya da metastatik NSCLC tedavisinde uygun görmektedir Son birkaç yılda somatik EGFR mutasyonu gösteren NSCLC da EGFR TKI ne yanıt daha iyi olduğu görülmekte Bazı çalışmalar bu hastalarda progresyonsuz ya da tüm yaşam süresinde pozitif korelasyon göstermektedir 29

EGFR Yeni tanı alan tüm NSCLC (Beyaz ya da Asyalı) klasik EGFR mutasyonu yönünden taranması, seçilen hastalarda EGFR TKI ile tedavi edilmesi önerilmekte Bu şekilde seçilmiş hastalarda yaklaşık %75 (%55-91) yanıt sağlanması, önceki tedavilere göre daha uzun yaşam süresi elde edileceği öngörülmekte EGFR TKI ile EGFR, Exon 19,21 mutasyonlu NSCLC hastaların tedavisi bireysel hasta odaklı genotip hedefli tedaviye önemli bir örnektir EML4-ALK translocation Anaplastic lymphoma kinase (ALK) kinase echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4) At the 2010 ESMO meeting in Europe, the most recent results from a phase I trial of crizotinib in 111 NSCLC patients with tumors harboring ALK translocations was presented. The overall response rate (ORR) was 57%, with 70% of patients still on treatment. 30

Kanıta dayalı olarak Faz çalışmaları ALK ve ERCC1 için sürmekte; ancak EGFR mutasyonları rutin hasta yönetiminde kullanılabilmektedir. "Here's my sequence..." The New Yorker 31

Bireyselleştirilmiş tıp: zor rüya ya da yakın bir gerçeklik? Özet olarak: her Đkisi de Larry Lesko, Director of the FDA Office of Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Clin Pharmacol Ther; 2007: 807-816 Kanserde Bireysel Tıp Uygulamaları Dokuz Eylül Üniversitesi; Kanser hastalığının izlem ve tedavisinde bireysel tıp uygulamalarını hayata geçirmektedir. Hastalarımız; Kolon Kanseri; KRAS mutasyonu Akciğer Kanseri; EGFR-TK mutasyonları GIST; ckit mutasyonları Malign Melanom; BRAF mutasyonları 5-FU, Đrinotekan metabolizma enzimleri varyasyonları Değerlendirlmektedir 32

Kanserde Bireysel Tıp Uygulamaları Tüm yeni yaklaşımlarda olduğu gibi bireysel tıp uygulamaları Kanıta dayalı olarak Büyük randomize klinik çalışmalarla doğrulanmalıdır. Laboratuvar uygulamaları doğrulanmış ve onaylanmış laboratuarlarda çalışılmalıdır. Personalized medicine: new genomics, old lessons, Kenneth Offit/ Hum Genet (2011) ĐŞLEYĐŞ Farmakogenomik Testler 33

Teşekkürler Đzmir de Gün Batımı 34