ADRENOKORTİKOSTEROİDLER Kortizol, Aldosteron, Androjenler adrenal korteksten salınan hormonlardır. Hipotalamustan salınan kortikoliberin (corticotropin releasing hormon=crh) hipofizi uyararak kortikotropin (Adrenokortikotropik hormon=acth) salımını artırır. Salınan kortikotropin de adrenal korteksten bu hormonların sentez ve salınmalarını sağlar. Hipofizin beyin tabanında optik sinirlerin çaprazladığı yerin arkasında sella turcica denen yerdedir. Hipotalamus ise mezansefalonun ortasında. Adrenokortikosteroidler, negatif feedback mekanizmasıyla çalışırlar. Plazma kortizol düzeyi arttığında esas olarak hipotalamustan kortikoliberin salgılanması ve daha az olarak ta hipofizden kortikotropin salgılanmasını inhibe edilir. Kortizol (glukokortikoid): Zona fasifulatadan ve Zona reticularisten salınır. İlk tanımlandığında glukoz metabolizmasına etkisi keşfedildiğinden bu adı almıştır. Aldosteron (Mineralokortikoid): Zona reticularisten salınır. Su ve tuz tutulumuna neden olduğu için bu adı almıştır. Bu iki hormon esas adrenal korteks hormonlarıdor ve etkin fizyolojik olaylarda rol oynar. Androjenler: Her üç tip hücrede de sentezlenir ve az miktarda dolaşıma verilir, esasen diğer adrenokortikoidlerin sentezinde kullanılır. Adrenal korteksten salınan androjenlerin fazla bir fizyolojik aktiviteleri yoktur. Kortizol ve türevleri, adrenal medulla hormonları olan adrenalin ve noradrenalin gibi stres hormonlarıdır. Egzersiz, travma, yanık, stres gibi durumlar hipotalamustan CRH salınımı artışına neden olur. Biyosentezi: Tüm steroid yapılı hormonlar gibi kolesterolden başlar. Çoğunlukla hazır alınan kolesterolden sentezlenir, vücutta sentezlenen kolesterol kullanılır. Kolesterolün mitokondri iç membranında 20 ve 22 desmolaz enzimleriyle konfigürasyonu değişerek pregnolona dönüşümü, adrenokortikoid sentezinde hız kısıtlayıcı basamaktır. Bu aşamadan sonra progesteron ve bundan da kortizol oluşur. Steroid hormonların etki mekanizmaları: İkincil ulak sistemi olmaksızın, doğrudan hücre içine girer ve nükleus üzerindeki reseptörlerine bağlanarak oluşan hormon reseptör kompleksi DNA üzerinde doğrudan transktipsiyonu artırıcı etki oluşturur. m-rna sentezini artırarak özgül enzim ve proteinlerin sentezini sağlarlar. Steroid yapıda olmayan ve ikincil ulak kullanan hormonların etkileri amplifiye olur ancak steroid hormonlarda bu durum yoktur. Buna karşın steroid hormon ve ilaçların potensi peptid hormonlardan çok daha fazladır. Steroid reseptöründe 3 bölge var; biri hormon bağlayan bölge. İkincisi DNA ya bağlanan bölge. Üçüncü bölge ise RNA polimerazı aktive eden bölgedir. m-rna sentezi için RNA-polimeraz II enzimini aktive eder. Adrenokortikosteroidlerin Salgı Şekilleri: Biyoritim ile salgılanırlar. Salımı, gün içinde değişiklik gösterir (Sirkadiyen). CRH de gün içi ritim gösterir. Kortizol, normal yaşam düzeni süren kişide sabaha karşı saat 4 ile 8 arasında pik yapar. Vücudu günün stresine hazırlar. Gün içinde saat 15 e kadar dalgalanmalar gösterir. Gece 12 de minimum düzeye ulaşır. Aldosteronda böyle bir ritm yoktur.
Steroid hormonlar yağda çözünürler. Plazmada proteinlere bağlanarak taşınırlar. Kortizol, transkortin adlı Kortikosteroid bağlayan globulin ile taşınır. Aldosteron, % 50 oranında plazma albuminine bağlanır. Östrojen hormonu, bu taşıyıcı proteinlerin miktarlarını artırırlar ama hormon miktarını etkilemezler. Plazma proteinlerine bağlanma bu hormonlar için depolanma sağlar. Yoksa sentezlendiği dokulardan hiç bekletilmeden dolaşıma verilirler. Reseptöre ya da plazma proteinine bağlı olmayan serbest fraksiyonları hızla inaktive edilirler. Metabolizması: Glukronat ve sülfala konjugasyon ile olur. Bu konjugatlar idrarla atılır. Farmakolojik etkileri: Karbonhidrat metaolizması üzerine etki: İnsüline zıt etkili. Glukoneogenez enzimlerini indükler. Hücre içine glukoz girişini azaltırlar. Glukojen sentezini ve depolanmasını artırırlar. Diğer etkileri: Esas etkilsi protein metabolizmasını KC harici dokularda inhibe etmesidir. KC de protein sentezini artırırlar. Kas hücresi içine amino asit girişini azaltır Antianabolik etki. Protein yıkımını artırırlar katabolik etki Katabolik etki nedeniyle kaslarda erime, halsizlik, myopati. İdrarda üre ve ürik asit miktarları artar ve vücutta azot bilançosu negatife düşer. Lipoliz oluştururlar. Kortizolün bu etkisine karşı insülin yanıt olarak lipogenez oluşturur. Dolayısıyla hem yağ yıkımı hem yağ yapımı sonucu yağ mobilizasyonu Coushing Sendromu yaparlar. Fosfolipaz enzimini inhibisyonuyla membran fosfolipitlerinin araşidonik asit oluşumunu engelleyerek PG lerin sentezini durdurur. Antienflamatuvar etki gösterir. Lizozomal membranları stabilize ederler. İmmünusüpresif etkileri var. Makrofaj ve T lenfositlerinin aktivasyonunu ve killer hücrelere dönüşmesini önlerler. Kompleman sistemini inhibe eder. Çok yüksek dozlarda antijen sataşmasına bağlı antikor yanıtını inhibe eder. Hematopoetik sisteme etki: Kemik iliğinde hemoglobin, eritrosit, trombosit, PMN lökosit yapımını artırırlar. Kanın koagülasyon yeteneğini artırarak tromboemboli eğilimi oluştururlar. Bağ dokusunda kolajen kaybını artırırlar. Kardiyovasküler sisteme etki: Noradrenalin reubtake ini azaltarak sempatik duyarlılığı artırırlar. Stres anındaki sempatik aktiviteyi bu şekilde sağlarlar. Bu etkisiyle beraber zayıf mineralokortikoid özelliği nedeniyle HT e neden olabilir. SSS üzerine etki: Hipofizi etkileyerek Gonadotropin salınımını azaltır, kadınlarda amenoreye neden olabilir. FSH salımını, T 4 T 3 dönüşümünü azaltırlar. Uzun süreli kullanımda SSS de eksitasyon ve öfori yapabilir. Yüksek dozda depresyon yapar. Epilepside konvülsiyon eşiğini düşürür. GIS Etkileri Mide asit salgısını artırırlar, PG sentezini azaltarak koruyucu mukus etkinliğini azaltırlar.
Kortizol Kullanılışı: Çok sayıda farmakolojik etkisinin yanında bir çok yan etkisi var ve bazıları geri dönülmez etkilerdir. Çoğu patolojik durumda son tercih ilaçlardandır ancak kimi hekim ve eczacılar tarafından suistimal edilirler. Ürtiker gibi alerjik durumları antihistaminiklerden çok daha hızlı giderir ama orda bir de fungal enfeksiyon varsa, kortizon pomadıyla durum çok daha ciddi hale gelebilir. Nazal spreylerde de grip gibi viral bir enfeksiyonda benzer durum görülür ve iyileşme gecikir. Adrenal korteks yetmezliğinde kortizol yerine koyma tedavisi için ve kortizol eksikliği dışındaki birçok farklı hastalığın tedavisinde kullanılır. 1- Adrenal korteks yetmezliği 2- Fiziksel stres durumları 3- Addison hastalığı (primer adrenal korteks yetmezliği) 4- Konjenital adrenal hiperplazi sendromları: Bebeklerde hipofiz korzitole duyarlı değildir ve sürekli ACTH salınır ve adrenal hiperplazi oluşur. 5- Artrit ve kolajen doku hastalıklarında antienflamatuvar olarak. 6- Alerjik ve otoimün nedenli dermatolojik ve kolajen doku hastalıklarında kullanılır. 7- Göz hastalıklarında: Fibrinojen sentezini inhibe etmesi nedeniyle 8- Şok - kafa içi basıncın yükselmesinde: Kapiller permeabiliteyi azalttığı düşünülür. 9- Alerjik hastalık ve organ transplantasyonunda İmünosüpresif, rejectionu önler. 10- Astım ve aspirasyon pnemonisi: Antienflamatuvar, kapiller permeabiliteyi. 11- Glomerülonefritle ilişkili nefrotik sendromlar: Otoimün hastalık. 12- Hiperkalsemi tedavisi. 13- İdiopatik trombositopenik purpura/otimün hemolitik anemi 14- Enflamatuvar barsak hastalıkları 15- Bakteriyel ve tüberküloz menenjit 16- Myastenia gravis 17- Antineoplastik ilaç emezisi. Kontrendikasyonları Aktif tüberkülozda kesin kontrendike (imünosüpresyon) Gözdeki herpes simpleks enfeksiyonunda Göz kaybına neden olabilir. Nispi kontrendikasyonları: Dikkatli kullanılmalılar Viral ve fungal enfeksiyon, Diyabet, Tromboflebit, Osteoporoz, Hipertansiyon, peptik ülser, Psikoz, Konjestif kalp yetmezliği. Glukokortikoid ilaçlar: 1. HİDROKORTİZON ve KORTİZON: Hidrokortizon (=kortizol): Doğal glukokortikoidlerin en önemlisi. Kolesterolden sentezlenir. İlaç olarak alındığında GIK dan absorbsiyonu iyidir, etkisi 12 saat kadar sürer. IM yolla etkisi daha uzun sürer. Ayrıca ciltten de absorbe edilir. Krem, losyon, merhem, kulak-burun-göz damlası şeklinde lokal kullanıma uygundur. Asetik asitle esterleştirilmesiyle suda çözünürlüğü azaltılmış hidrokortizon asetat intraartiküler enjeksiyonla, IV infüzyonla ve lokal olarak kullanılabilir. Lokal uygulandığında kortizole göre daha az absorbe olur ve etkisi daha uzun sürer. Hidrojen süksinat esteri suda iyi çözünür, IV enjeksiyon şeklinde kullanılır.
Kortizon: Asetat tuzu haline kullanılır. Krtizon asetat bir pre-drog dur. Karaciğerde hızla hidrokortizon a dönüşerek etkinlik kazanır. Sistemik uygulama haricinde lokal yoldan etkisizdir. GI absorbsiyonu hidrokortizona göre daha iyi ve hızlıdır. Etki 6-8 saat sürer. IM yolla etkisi 24 saat kadar sürer. 2. SENTETİK GLUKOKORTİKOİDLER: Hidrokortizon ve kortizon belirgin mineralokortikoid etkisi nedeniyle yerine koyma tedavisi dışında kullanım sakıncası oluşturduklarından, bu etkisi düşük ya da olmayan sentetik türevler kullanılır. Doğal bileşikten farkları 6 ve 9 da halojen, 16 da metil 1-2 arasında doymamışlık gibi mineralokortikoid etkiyi azaltıcı farklardır. 17 ya da 21 den Fosfat ve süksinat esterleri IV ve IM yola uygun, suda çözünürlüğü fazla olan moleküllerdir. Vücutta hidroliz olarak etkinlik kazanırlar. Pivalat ve asetonid türevleri ise ciltten daha yavaş absorbe edilir, uzun lokal etki ve daha az sistemik etki sağlar. Kortikosteroidler Enfeksiyona zemin hazırladığından, lokal preparatları antibakteriyel ilaçlarla kombine hazırlanabilir. Bu preparatlar mutlak kontrendikasyonlar haricindeki cilt lezyonlarında gönül rahatlığıyla kullanılabilir. Prednizon ( 1 kortizon) Kortizonun 1 ile 2nci karbonları arasında bir doymamışlık olan türevidir. Ön ilaçtır, KC de prednizolona dönüşerek etkinlik kazanır. Lokal olarak etkisi yoktur. Sistemik yolla verilmeli (Oral, IV ) Asetat türevi yalnız oral kullanılır. Prednizolon ( 1 hidrokortizon) Kortizol ün 1 ile 2nci karbonları arasında bir doymamışlık olan türevidir. Oral ve lokal (pomad, losyon, krem) olarak kullanılabilir. Asetat esteri IM veya intraartiküler olarak ta kullanılabilir. Butilasetat ve pivalat esteri intraartiküler (IA) enjeksiyon veya yumuşak doku içi infüzyon şeklinde uygulanabilir. Sodyum fosfat esterinin suda çözünürlüğü yüksek IV, IM, IA olarak kullanılır. Sodyum hemisüksinat esteri de IV ya da IM olarak uygulanır. Metilprednizolon: Asetat esteri suda çözünmez, uzun etkili. IM ya da IA kullanılır. Sodyum süksinat esteri suda daha iyi çözünür, IM, IV inj. ya da IV infüzyonla ". Triamsinolon: Florohidroksiprednizolon. Oral absorbsiyonu iyi, t 1/2 5 saat. Oral ". Asetonid türevi oral kullanılmaz, lokal ya da enjeksiyon şeklinde kullanılır. Aerosol şeklinde bronşiyal astımda kullanılır. Diasetat esteri ise daha uzun etkilidir. Oral, Lokal veya Parenteral yolla kullanılabilir. Deksametazon: Sentetik glukokortikoikler içinde antienflamatuvar etkisi en yüksek olanıdır. Florometilprednizolon dur. Oral kullanılır, kısa etkilidir. PPB (en az bağlanan). Sodyum fosfat esteri suda daha iyi çözünür. IV, IM injeksion, Oftalmik gutt ve pomad şeklinde kullanılabilir. Betametazon: Deksametazon un stereoizomeridir. Oral veya lokal kullanılabilir. Asetat esteri daha uzun etkilidir, sodyum fosfat esteriyle 1:1 oranında karıştırılarak IA ya da yumuşak doku içine enjekte edilebilir. Sodyumfosfat esteri, Suda daha iyi çözünür, etkisi çabuk başlar. IM, IV inj, kulak, burun ve göz damlası şeklinde kullanılabilir. Valerat esteri; losyon, krem, pomad, suppozituvar, veya oral formda kullanılabilir. Hemaroid tedavisinde antienflamatuvar olarak akut devrede kullanılır.
Nometazon: Kortizol ün iki klor içeren çok lipofilik türevidir. Suda pratik olarak çözünmez. Krem, merhem, losyon şeklinde psöriyazis vb cilt lezyonlarında kullanılır. Fludrokortizon: FloroHidrokortizon. Mineralokortikoid ve antienflamatuvar etkileri belirgindir. Oral kullanılır, adrenal korteks yetmezliğinde replasman için oral kullanılır. Flumetazon pivalat, flusinolon asetonid, diflukortolon valerat, prednikarbat, halometazonprohidrik: Sadece lokal kullanılabilirler. Beklometazon: Beklametazon un flor yerine klor bulunan hali. Dipropionat esteri lokal yolla ve bronşiyal astımda inhalasyonla kullanılır. Flunisolid: Astımda inhalasyon şeklinde kullanılır. Burun spreyi alerjik rinitte kull. Budesonit: Sadece lokal kullanılır. Astım, cilt lezyonu, rinit vb durumlarda kullanılır. KC de çok yüksek oranda ilk geçiş etkisine uğradığından sistemik etki göstermez (avantaj). Flutiazon: Lokal kullanıma uygun ilaç, astım ve alerjik rinitte kullanılır. Budenosit gibi sistemik etki göstermeyen bir ilaç. Biyoyararlanımı en düşük sentetik glukokortikoid ilaç. Absorbe olmaz. Ülseratif kolit durumunda ağızdan lokal kullanılır. İLAÇ KESİLMESİ: Uzun süreli GK tedavisinde ACTH salgısı azaldığından, adrenal kortekste atrofi olur. Tedavi birden kesilirse adrenal korteks yetmezliği tabosu ortaya çıkar (hipoglisemi, halsizlik, bulantı, kusma, kas ve eklem ağrıları, şok). Hastanın strese yanıt verebilirliği düşer. Doz azaltılarak kesilmeli ve her azaltma basamağı 3 gün ila 1 hafta arayla yapılmalı. Uzun etkili ilaçlar prednizolon ya da hidrokortizon gibi kısa etki sürelilerle değiştirilerek doz azaltımına gidilmesi yararlıdır. 1 aydan daha fazla kullanımında ACTH süpresyonu yapmış olması muhtemeldir. İlaca Bağlı Addison Hastalığı: Yüksek dozda ve uzun süreli GK tedavisi sonrasında ilaç birden kesilirse adrenal korteks yeterli kortizon sentezi yapamaz, adrenal korteks atrofisi nedeniyle yetmezlik görüntüsü olur. İlaca bağlı bu duruma iyatrojenik addison hastalığı denir. Addison hastalığı adrenal korteks yetmezliğidir. Başka nedenlerlede bu hastalık ortaya çıkabilir. Tedavisinde doğal GK verilmelidir, sentetik türevler mineralokortikoid etkileri olmadığından tam tedavi sağlamaz. Bu hastalıkta kortizon salgısı ACTH üzerinden süprese lduğu için kortizolle beraber aldosteron salgısı da azalmıştır. Coushing Sendromu: Dışardan çok fazla hormon verilmesiyle iyatrojenik Coushing sendromu ortaya çıkar. Bunun haricinde adrenal kortekste bir hipertrofi olması nedeniyle de kortizon düzeyi yükselebilir (primer coushing) sendromudur. Addison hastalığının tersi gibi düşünülebilir. Adrenokortikosteroidlerin Etkileşimleri: Barbitüratlar, fenitoin, karbamazepin gibi hepatik enzim indükleyicileri GK nin hepatik eliminasyonlarını artırarak etkilerini azaltır. Rifampin, karbimazol, metimazol, ketokonazol, aspirin de metbolizmalarını hızlandırır. Oral kontraseptifler ve estrojenler, plazmada Kortikosteroid bağlayan globulin miktarını artırarak serbest farksiyonun azalmasına neden olur. Bu ilaçlarda metabolizmalarını artırır. Siklosporin, prednizolonun metabolizmasını yavaşlatır. Antasit ilaçlar, oral absorbsiyonunu azaltırlar. İnsülin kullanan diyabetlilerde GK ler insülin gereksinimini artırırlar.
Mineralokortikoidler: Aldosteron: İnsanda majör ve en etkin mineralokortikoiddir. Böbreklerde toplayıcı kanallar üzerine etki ederek Na + absorbsiyonunu artırır, K + ve H + geri emilimini azaltır. Aldosteronun aşırı salgılanması hipervolemi, hipkalemi ve alkaloz yapar. Aldosteron preparatları: Sentetik aldosteron türevi ilaçlar kullanılır. Kendisi ilaç olarak kullanılmaz. Dezoksikortikosteron asetat IM Fludrokortizon asetat Oral olarak kullanılan aldosteron türevleridir. Addison hastalığı gibi durumlarda kortizol ile birlikte kullanılırlar. İdiyopatik Ortostatik Hipotansiyon durumunda yararlıdırlar. Aldosteron reseptör antagonistleri: Spirinolakton, Kanrenon: Aldosteron reclerine aldosteronun bağlanmasını engellerler. Diüretik, antihipertansif olarak ve Hiperaldesteronizm in teşhis ve tedavisinde kullanılır. Adrenal kortekste Steroid sentezini veya Steroidlerine etkinliğini azaltan ilaçlar: Adrenal kortekste bir hiperplazi hipertrofi durumunda aşırı adrenokortikoid sentez ve salımında, Cerrahi Adrenalektomi ile adrenal korteks çıkarılabileceği gibi, bu hormonların sentez ve salınmasını inhibe eden ilaçlarla da tedavi yapılabilmektedir. Sentez inhibitörü bu ilaçların asıl endikasyonlar, aşırı GK salımının neden olduğu Coushing Sendromudur. Bu amaçla kullanımında doz iyi ayarlanamazsa iyatrojenik adrenal korteks yetmezliğine yol açabilirler. Bu yüzden kortizol ile birlikte verilmesi gerekebilir. STEROİD SENTEZ İNHİBİTÖRLERİ: Metirapon 11-β-hidroksilazı inhibe eder. Krotizol ve aldosteron sentezini. Aminoglutetimit 20-22 desmolaz inhibitörü (hız kısıtlayıcı basamak). Tüm adrenal korteks hormonlarının sentezi. (tıbbi adrenalektomi) Amfenon B 11/17/21 hidroksilaz inhibitörü. Mitotan Adrenal bezi (özellikle zona reticularisi) tahrip eder. Ketokonazol Non selektif olarak tüm steroid hormonların sentezini inhibe eder. C17-C20 ligaz enzimini inhibe ederek etkir. Siproheptadin 5-HT 2 rec blokörü, hipofizden ACTH salınımını. Trilostan 3-β-OH-dehidrogenaz enzim inh. Pregnolon-Progesteron dönüşümünü. STEROİD RESEPTÖR BLOKÖRLERİ: Mifepriston: Progesteron ve GK reclerini bloke eder. ACTH (Kortikotropin) Hipofiz ön lobunda, CRH kontrolü altında sentezlenip salınır. Genellikle ilaç olarak kullanılmaz, En öneli YT Alerjik rxn. ve nadiren Pigmentasyon. Hipoadrenalizmde daha çok GK ler kullanılır ancak çocuklarda büyümeyi daha az baskıladığı için ACTH kullanılabilir. İnfantil Spazm, Guillan Barre sendromu gibi nörolojik hastalıklarda da kullanılabilir. TETRAKOZAKTİD (kosintropin): Sentetik ACTH preparatı. IV, IM kullanılır.