24 Antidepresanların Etki Düzenekleri ve Önemi Nurgül Özpoyraz Lut Tamam Ayşegül Özerdem Antidepresan ilaçların etki düzeneklerine yönelik çalışmalar yaklaşık 50 yıldır sürmektedir. Erken dönemlerdeki çalışmalar daha çok presinaptik alanla ilişkili kanıtlara dayandırılmıştır. Daha sonraki yıllarda postsinaptik alandaki çalışmalar hız kazanmış ve bu alana ilişkin kanıtlar artmaya başlamıştır. Sinyal iletim yolaklarıyla ilgili çalışmaların artmasıyla ve moleküler biyoloji alanındaki gelişmelerle antidepresanların sadece monoaminlerin düzeylerinde değişiklik yapan ilaçlar olmadıkları, uzun dönemde nöronlar üzerinde kalıcı değişikliklere yol açtıkları düşünülmeye başlanmıştır. Bu ilaçların etki düzeneklerinin daha iyi anlaşılması, daha etkili, ama daha az yan etkileri olan ideal antidepresanların geliştirilmesi amacının ortaya çıkmasını sağlamıştır. Sinaptik Farmakoloji Antidepresanların etki düzeneklerine ilişkin erken çalışmalar daha çok presinaptik kanıtlara dayanmaktadır. Depresyon etyopatogenezinde rol oynadığı düşünülen monoaminlerin sentezlenmeleri, salınımları, dönüşümleri ve gerialımlarıyla ilgili kanıtlar içeren çalışmalar yoğunluktadır. Monoaminler içerisinde norepinefrin (NE), serotonin (5HT) ve dopamin (D) ile ilişkili açıklamalar ön plandadır. 325
Şekil 1. Noradrenerjik nöron Noradrenerjik Nöron Noradrenerjik nöronda presinaptik alanda bir, postsinaptik alanda ise üç anahtar reseptör vardır. Presinaptik alfa-2 reseptörü bir otoreseptör olup, hem nöron terminalinde hem de somatodentritik alanda bulunur. Ortamda NE arttığında, negatif geribildirim etkisiyle, nöronun ateşleme hızını yavaşlatarak NE nin salınımını baskılar. Postsinaptik nöronda ise alfa-1 ve alfa-2 reseptörleri ile beta-1 reseptörü bulunur. Kognitif işlevler alfa-2 postsinaptik reseptörle, duygudurum ise beta-1 reseptörle düzenlenir (Anand ve Charney 2000, Delgado ve Moreno 2000, Stahl 2000). Şekil 1 de bir noradrenerjik nöron görülmektedir. NE salgılayan nöronlar beyin sapındaki lokus sereleusta yer alırlar ve buradan değişik yolaklarla beynin farklı bölgelerine yayılırlar. Sinaptik aralıkta NE eksikliğinde klinik olarak, dikkat bozukluğu, konsantrasyon güçlüğü, bellek bozuklukları, bilgi işleme sürecinde yavaşlama, çökkün duygudurum, psikomotor yavaşlama gibi belirtilerin ortaya çıktığı düşünülmektedir (Delgado ve Moreno 2000, Shelton 2004). Noradrenerjik yayılım ve etkilediği ruhsal ve bedensel süreçler Şekil 2 de gösterilmiştir. Spinal korddan çıkan sempatik nöronlar ise periferik dokuları etkilerler. Kalpte beta-1 reseptörler üzerinden taşikardiye, üriner traktusta alfa-1 reseptörler üzerinden idrar retansiyonuna neden olurlar. Noradrenerjik etkili antidepresanlar sinaptik aralıkta geri alımı bloke ederek NE eksikliğini giderirler. Böylece antidepresif etkilerini gösterirler. Noradrenerjik antidepresan grubundan trisiklik antidepresanların (TSA) NE geri alım blokajı dışında alfa-1 adrenerjik, muskarinik ve histamin reseptör blokajı etkileri de vardır. Bu reseptörlerin blokajı sonucunda istenmeyen 326
Şekil 2. Noradrenerjik yayılım ve etkilediği süreçler Şekil 3. Serotonerjik nöron etkiler ortaya çıkar. Alfa-1 reseptör blokajıyla kan basıncında düşme ve baş dönmesi, taşikardi; muskarinik reseptör blokajıyla ağız kuruluğu, kabızlık, görme bulanıklığı, idrar tutukluğu; histamin reseptör blokajıyla da sersemlik, uyuklama, kilo artışı gibi yan etkiler ortaya çıkar (Stahl 2000). Serotonerjik Nöron Serotonerjik nörondaki iki anahtar reseptör 5HT1A ve 5HT1B/D dir. 5 HT1A hücre gövdesinde bulunur ve otoreseptör özelliktedir. Nöronal impuls akımını yavaşlatır. 5HT1B/D ise terminal otoreseptördür ve serotonin salınımını baskılar. Ayrıca serotonin nöronunda serotonin salınımını etkileyen noradrenerjik reseptörler de bulunur. Bunlar, somatodentritik alanda alfa-1 reseptör ve terminal alanda alfa-2 heteroreseptördür. Postsinaptik alanda ise 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT2A, 5HT2C, 5HT3, 5HT4 reseptörleri bulunur. Antidepresanlar özellikle 5HT1A ve 5HT1B/D otoreseptörlerini etkileyerek serotonin salınımını düzenlerler (Westenberg 1999, Stahl 2000, Skolnick 2002). Serotonerjik nöron Şekil 3 te gösterilmiştir. 327
Şekil 4. Serotonerjik yayılım ve etkilediği süreçler Beyinde 5HT nöronları beyin sapındaki raphe nukleusta yer alırlar ve buradan değişik yolaklarla yayılırlar (Artigas ve ark 2002, Stahl 2000). 5 HT nöronlarının raphe nukleustan beynin değişik bölgelerine yayılımı ve etkiledikleri ruhsal ve bedensel süreçler Şekil 4 te gösterilmiştir. Serotonerjik yolaktaki nöronların sinaptik aralığında oluşan serotonin eksikliğinde, klinik olarak, çökkün duygudurum, anksiyete, panik, fobi, obsesyon ve kompulsiyon, bulimia gibi tabloların ortaya çıkabildiği düşünülmektedir. Serotonerjik etkili antidepresanların farklı serotonin yolaklarındaki reseptörleri etkilemesiyle farklı yan etkiler ortaya çıkmaktadır. Limbik korteksteki 5HT2Ave 5HT2C reseptörlerinin akut uyarılmasıyla anksiyete, huzursuzluk ve gerginlik şeklinde yan etkiler gözlenebilir. Bazal ganglionlardaki 5HT2A reseptörünün uyarılmasıyla da buradaki dopaminerjik etkinliğin baskılanmasından dolayı akatizi, motor hareket bozuklukları, psikomotor retardasyon, ajitasyon, distonik hareketler gibi yan etkiler oluşabilir. Beyin sapındaki 5HT2A reseptörünün etkilenmesiyle uykuda myoklonus ve uyku bölünmeleri görülebilir. Spinal korddan yayılan serotonerjik nöronlar spinal refleks aracılığıyla seksüel yanıtı etkilerler ve cinsel işlev bozuklukları gelişebilir. Hipotalamus ve beyin sapındaki 5HT3 reseptörlerinin etkilenmesiyle de bulantı, kusma; gastrointestinal sistemdeki 5HT3 ve 5HT4 reseptörleri aracılığıyla da diyare ve kramplara neden olabilirler (Stahl 2000, Skolnick 2002). Serotonin salınımı sadece serotonin nöronları ile değil, serotonin ve noradrenalin nöronlarının etkileşimi ile de düzenlenir. Serotonin nöronlarında akson terminalinde bulunan presinaptik alfa-2 heteroreseptörler, yakındaki noradrenerjik nöronda salınan NE i geri alarak serotonin salınımının baskı- 328
Şekil 5. Serotonin ve noradrenalin nöronu ilişkisi lanmasına yol açarlar. Bu nedenle alfa-2 reseptör noradrenerjik nöronda otoreseptör, serotonin nöronunda heteroreseptör olarak adlandırılır. Serotonin nöronunun hücre gövdesindeki alfa-1 reseptör ise NE ile karşılaştığında serotonin salınımı artar. Böylece NE, serotonin üzerinde hem baskılayıcı hem de artırıcı rol oynamaktadır. Serotonin üzerindeki artırıcı etki beyin sapında hücre gövdelerinde, baskılayıcı etki ise kortekste terminal alanda yoğunlaşmıştır (Westenberg 1999, Frazer 2000, Blier 2001). Serotonin ve NA nöronu arasındaki ilişki Şekil 5 te gösterilmiştir. Dopaminerjik Nöron Presinaptik alandaki reseptör otoreseptör özelliği taşımaktadır. Post sinaptik alanda ise D1, D2, D3, D4 ve D5 reseptörleri yer alır. Presinaptik alandaki MAO (monoamino oksidaz) enzimi ve reseptörler dopamin salınımını düzenlerler. Şekil 6 da dopaminerjik bir nöron gösterilmiştir. Dopamin, dopamin betahidroksilaz aracılığıyla NE e dönüşür. NE de MAO ve COMT (katekol O-metil transferaz) ile metabolize edilir. Dopamin de böylece aynı düzenek ile metabolize edilmiş olur (Stahl 2003). Dopaminerjik etkinlikteki azalma sonucu anhedoni, hipersomni, psikomotor yavaşlama, dikkat sorunları, bilişsel işlevlerde bozulma gibi klinik belirtiler gözlenir. Bu tür belirtilerin varlığında dopaminerjik etkinliği olan 329
Şekil 6. Dopaminerjik nöron antidepresanların kullanımında yarar vardır. Dopaminerjik etkinlikteki artış adrenerjik artışa da yol açacağından uykusuzluk, ajitasyon, uyarılmışlık, bulantı gibi yan etkiler gözlenebilir (Stahl 2000, 2003). Dopaminerjik etkinlik subkortikal alanda ve frontal kortekste farklı özellikler gösterir. 5 HT ve NE etkinliğinden farklı olarak dopaminerjik yayılım frontal kortekste daha yoğundur. Psikomotor yavaşlama gibi belirtilerin bulunması subkortikal alanda bazal gangliada işlevselliğin bozulmasını yansıtır. Ventral tegmental alandan prefrontal kortekse yayılan dopaminerjik etkinlikteki sorunlar da dikkat, planlama, insiyatif koyma gibi bilişsel işlevlerde bozukluklara yol açar. Dopamin frontal kortekste dopaminerjik sinapstan salındıktan sonra, komşu noradrenerjik nöronlara yayılır ve orada inaktive edilir. Böylece frontal kortekste noradrenerjik nöron D üzerinde anahtar rol oynar. Özellikle de D nin dikkat, işlevsel bellek gibi bilişsel işlevler üzerine olan etkisi de düzenlenmiş olur. Frontal kortekste dopaminerjik etkinliği farmakoterapötik olarak artırmak istediğimizde NE gerialım blokörleri de kullanarak hem NE i hem de D i artırabiliriz. Böylece bilişsel işlevler üzerine sağaltıcı etki sağlanmış olur (Nutt 2006). Antidepresanların etki düzeneklerinde önemli rolleri olan her üç monoaminin klinik anlamda belirtilerle ilişkisi değerlendirildiğinde, her üçünün etkilerinin iç içe geçtikleri görülmektedir (Möller 2000). Monoaminlerle klinik belirtilerin ilişkisi şekil 7 de gösterilmiştir (Gorman ve Sullivan 2000). 330
Şekil 7. Noradrenalin Nörotransmiter Reseptör Hipotezi Antidepresanların etki düzenekleriyle ilgili çalışmalarda giderek presinaptik kanıtlardan çok postsinaptik kanıtlar üzerinde yoğunlaşılmıştır. Depresyon sağaltımında kullanılan antidepresanlar sinaptik aralıkta bir ya da birden çok monoamin üzerine etkide bulunurlar ve onların düzeylerini değiştirirler. Bu etkileri antidepresanların akut etkileridir. Ancak antidepresanların terapötik etkinliklerinin geç ortaya çıkması monoaminlerin düzeylerindeki değişiklik dışında başka etkilerinin de olduğunu gündeme getirmiştir. Depresyon etyopatogenezinde sinaptik aralıkta geliştiği düşünülen monoamin azlığı sonucunda postsinaptik reseptörlerin sayı ve duyarlılığında artış (up-regülasyon) geliştiği görülmüştür. Antidepresanların süregen alımları sonrasında postsinaptik reseptör duyarlılıklarında değişiklikler olduğu, postsinaptik reseptörlerin sayı ve duyarlığında azalma (down-regülasyon) olduğu gösterilmiştir. Postsinaptik reseptörlerde oluşan bu duyarsızlaşma sonucunda antidepresanların tedavi edici klinik etkilerinin ortaya çıktığı, bununla birlikte yan etkilere tolerans geliştiği düşünülmektedir. Böylece antidepresanların etki düzenekleriyle ilişkili çalışmalar bu geç etki ve süregen kullanımdaki değişiklikler üzerine odaklanmaya başlamıştır (Frazer 2000, Lucki ve O Leary 2004). 331
Antidepresanların Monoaminler Üzerine Etkilerine Göre Sınıflanması Antidepresanların monoaminler üzerine etkileri 3 ana grupta toplanabilir (Westenberg 1999, Shelton 2004, Nutt 2006). 1. Enzim İnhibitörleri Monoaminoksidaz inhibitörleri (MAOİ) Klasik geri dönüşümsüz MAO inhibitörleri ve geri dönüşümlü MAO inhibitörleri ( moklobemid) MAO enzimini inhibe ederek biyojenik aminlerin (NE, 5HT, D) yıkımlarını yavaşlatırlar. 2. Gerialım İnhibitörleri Trisiklik Antidepresanlar (TSA) İmipramin, amitiptilin, klomipramin, desimipramin, maprotilin bu grupta yer alır. Birden fazla reseptör üzerinde etkilidirler. 5HT gerialım inhibisyonu, NE geri alım inhibisyonu, kolinerjik-muskarinik reseptör blokajı, alfa-1 adrenerjik reseptör blokajı, histamin1 reseptör blokajı etkileri vardır. Terapötik etkileri 5HT ve NE inhibisyonu etkileriyle olur. Farklı TSA ların 5HT ve NE üzerine etkileri de farklıdır. Örneğin klomipramin 5HT üzerine etkiliyken, maprotilin NE üzerine daha etkilidir. Kolinerjik, alfa-1 adrenerjik ve histamin reseptör blokajı etkileri de bu grubun yan etki profilini oluşturur. Seçici Serotonin Gerialım İnhibitörleri (SSRI) Fluoksetin, sertralin, fluvoksamin, paroksetin ve sitolopram bu grupta yer alır. Serotonerjik etkili antidepresanlardır. SSRI lerinin akut etkileri serotonin nöronunda geri alımı bloke etmektir. Bu etki nedeniyle somatodentritik alanda ani 5HT artışı gözlenir. Akson terminalinde bu durum gözlenmez. İlacın kullanımının sürdürülmesiyle birlikte somatodentritik otoreseptör olan 5HT1A reseptörü duyarsızlaşır. Nöronal ateşleme hızı artarak serotonerjik iletim hızlanır. Bunun ardından akson terminalindeki 5HT miktarı artar. Bu süreç SSRI lerdeki etki başlangıcının gecikmesine neden olmaktadır. Böylece SSRI lerin geri alım inhibisyonu dışında somatodentritik 5HT artışı, 5HT1A otoreseptör duyarsızlaşması, nöronal ateşleme hızını artırma, akson terminalinde 5HT artışı, son olarak da postsinaptik 5HT reseptörlerinde duyarsızlaşma etkileri de vardır. Bu süreçlerin sonucunda da terapötik etkilerini gösterirler ve yan etkilere karşı da tolerans gelişir. 332
Serotonin-Noradrenalin Gerialım İnhibitörü ( SNRI) Venlafaksin, milnasipran ve duloksetin bu grupta yer alır. Venlafaksin etkisi kullanılan doza bağlı olarak değişir. Düşük dozlarda serotonerjik, orta-yüksek dozlarda noradrenerjik etkinlik gösterir. Noradrenalin Gerialım İnhibitörü (NRI) Reboksetin bu grupta yer alır. Noradrenalin- Dopamin Gerialım İnhibitörü (NDI) Bupropion bu grupta yer alır. 3. Reseptör Blokörleri Noradrenerjik-Spesif ik Serotonerjik Antidepresan (NaSSA) Mirtazapin bu grupta yer alır. Alfa-2, 5HT2 ve 5HT3 reseptör antagonistidir. Alfa-2 antagonizması hem noradrenerjik hem de serotonerjik inhibisyonu engeller. Mianserin de alfa-1, 5HT2, 5HT3, histamin 1 reseptör blokörüdür. Serotonin-2 Reseptör Antagonisti ve Gerialım İnhibitörleri (SARI) Trazodon ve nefazodon. Antidepresanların süregen alımları sonrasında monoamin reseptörlerinin sayı ve duyarlılıkları (regülasyon) üzerine etkileri (Lucki ve O Leary 2004) Tablo 1 de gösterilmiştir. Tablo 1. Reseptörler SSRI SNRI MAO inh Beta-1 adrenoreseptör Değişme yok Azalma Azalma Alfa-2 adrenoreseptör Değişme yok Azalma Azalma 5HT1A reseptör Azalma Değişme yok Azalma 5HT1B/D reseptör Azalma Değişme yok Değişme yok 5HT2A reseptör Azalma Azalma Azalma Moleküler Biyolojik Çalışmalar Antidepresanların etkilerinin başlamasındaki gecikme ve bazı hastaların ilaçlara yanıtsızlığı yalnızca presinaptik ve postsinaptik kanıtlarla açıklanamamaktadır. Yapılan çalışmalarda monoaminlerin ve reseptörlerin normal olduğu depresyon tabloları da görülmüştür. Böyle durumlarda postsinaptik 333
reseptörlere sinyal iletimindeki yetersizliğin rolü olabileceği düşünülmüştür. Sinyal iletim döngüsünde özellikle ikincil ulak sistemlerde gelişen moleküler düzeydeki bir sorun sonrasında hücresel yanıttaki yetersizlik nedeniyle, yalancı bir monoamin eksikliği geliştiği düşünülmektedir. Monoamin reseptörlerinde sinyal iletimindeki olası hatanın BDNF (beyin kaynaklı nörotrofik faktör) hedef geninde olduğu düşünülmektedir. BDNF nöronların yaşam yeteneğini sürdüren bir maddedir. Stres sonucu BDNF geni baskılanır, bu da hipokampusta nöron kaybına yol açar. Bunun sonucunda yineleyen depresyon dönemlerinin ve sağaltıma direncin geliştiği öngörülmektedir. Antidepresanların etki düzenekleri içersinde camp düzeyini yükseltme etkileri de vardır. Böylece birçok kopyalama faktörünün örn. CREB (c-amp response element-binding protein) in hipokampusta artışına neden olurlar ve BDNF genini aktifleyerek klinik etkilerini gösterirler (Duman ve ark 2000, Lucki ve O Leary 2004). Moleküler biyolojik çalışmalar sonucunda antidepresanların gen görünümünde ( gen ekspresyonu) değişiklik yaptıkları, bazı genlerde duyarsızlaşma, reseptör sentezinde azalma, bazılarında duyarlılık artışı, BDNF sentezinde artışa yol açtıkları düşünülmektedir (Lucki ve O Leary 2004, Malberg 2004). Yine bu alandaki çalışmalar özellikle antidepresanların süregen etkileri üzerine ilgiyi yoğunlaştırmıştır. Bu ilgi sonrasında beyin işlevlerinin uyumu ya da beynin uyum yapma yeteneği şeklinde tanımlanan sinaptik plastisite ( nöroplastisite) kavramı üzerinde durulmaya başlanmıştır. Antidepresan kullanımında başlangıçta görülen sinaptik aralıkta monoamin artışı, uzun dönemde nöronal uyum sürecini başlatır. Uzun dönemde, hücre içi sinyal iletim yolaklarında ve dentritik işlevlerde değişiklikler, sinaptik tekrar modellenme, potansiyalizasyon, aksonal budama, sinaptogenez ve hatta nörogenez şeklinde değişiklikler görülmektedir. Bunların sonucunda niteliksel olarak yolaklardaki iletimin artması ya da azalması, niceliksel olarak klinik yanıtta değişiklikler ortaya çıkmaktadır (Malberg 2004, Feldmann ve ark 2006). Antidepresan etki düzeneklerinin anlaşılmasında alınan yol, geleceğin etkin ve en az yan etkili antidepresanlarının geliştirilebileceği umudunu artırmaktadır. Kaynaklar 1. Artigas F, Nutt DJ, Shelton R (2002). Mechanism of action of antidepressants. Psychopharmacol Bull,36 (Suppl 2):123-32 2. Blier P (2001). Possible neurobiological mechanisms underlying faster onset of antidepressant action. J Clin Psychiatry, 62 (suppl 4) :7-11. 334
3. Delgado P, Moreno FA (2000). Role of norepinephrine in depression. J Clin Psychiatry, 61(suppl 1): 5-12 4. Duman RS, Malberg J, Nakagawa S ve ark (2000). Neuronal plasticity and survival in mood disorders. Biol Psychiatry, 48: 732-739. 5. Gorman JM, Sullivan G (2000). Noradrenergic approaches to antidepressant therapy. J Clin Psychiatry, 61 (suppl 1):13-16 6. Feldman RE, Sawa A, Seidler GH (2006). Causality of stem cell based neurogenesis and depression-to be or not to be, is that the question? J Psychiatr Res, baskıda (2006.06.007) 7. Frazer A (2000). Norepinephrine involvement in antidepressant action. J Clin Psychiatry, 61(supp10):25-30. 8. Lucki I, O Leary OF (2004). Distinguising roles for norepinephrine and serotonin in the behavioral effects of antidepressant drugs. J Clin Psychiatry, 65(supp 4): 11-24. 9. Malberg JE (2004). Implications of adult hippocampal neurogenesis in antidepressant action. Rev Psychiatr Neurosci, 29(3): 196-205. 10. Moller HJ (2000). Are all antidepressants the same? J Clin Psychiatry, 61 (suppl 6):24-28. 11. Nutt DJ (2006). The role of dopamine and norepinefrine in depression and antidepressant treatment. J Clin Psychiatry, 67(supp6):3-8. 12. Shelton R (2004). The dual action hypothesis: does pharmachology matter? J Clin Psychiatry, 65(supp 17):5-10. 13. Skolnick P (2002). Beyond monoamine based therapies: clues to new approaches. J Clin Psychiatry, 63(supp 2):19-23. 14. Stahl SM (2000). Essential Psychopharmacology. 2nd ed. New York, NY: Cambridge University Press. 15. Stahl SM (2003). Dopamin is a hitchhiker in frontal korteks: norepinephrine transportes regulate dopamine. J Clin Psychiatry, 64(1):4-5. 16. Tran PV, Bymaster FP, McNamara RK, ve ark (2003). Dual monoamine modulation for improved treatment of major depressive disorder. J Clin Psychopharmacol, 23(1):78-86 17. Westenberg HGM (1999). Pharmachology of antidepressants: Selectivity or multiplicity? J Clin Psychiatry, 60 (supp 17): 4-8. 335