KARDİYOEMBOLİK OLMAYAN İSKEMİK İNMELİ HASTALARDA METABOLİK SENDROMUN İNME REKÜRRENSİ VE PROGNOZU ÜSTÜNE OLAN ETKİLERİ

T.C. TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ NÖROLOJİ ANABİLİM DALI Tez Yöneticisi Prof. Dr. Yahya ÇELİK KARDİYOEMBOLİK OLMAYAN İSKEMİK İNMELİ HASTALARDA METABOLİK SENDROMUN İNME REKÜRRENSİ VE PROGNOZU ÜSTÜNE OLAN ETKİLERİ (Uzmanlık Tezi) Dr. Serhat ASLAN EDİRNE-2011 1

TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince öğretim ve eğitimimde pay sahibi olan, bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım, yardımlarını esirgemeyen değerli hocam Sayın Prof. Dr. Ufuk UTKU, Doç. Dr. Talip ASİL başta olmak üzere, eğitimim süresince birlikte çalışmaktan gurur duyduğum, her aşamada sabırla bizi dinleyen bütün sorunlarımızla yakından ilgilenen değerli hocam Prof. Dr. Yahya ÇELİK ve diğer hocalarıma, ayrıca tezimin hazırlanmasında, iyi ve kötü günleri beraber paylaştığım en yakın arkadaşım Dr. Nevroz ÜNLÜ başta olmak üzere TÜTF Nöroloji AD'da görevli tüm asistan, hemşire ve personele teşekkür ederim. 2

İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER... 2 SEREBROVASKÜLER HASTALIKLAR... 2 İNME EPİDEMİYOLOJİSİ... 4 İSKEMİK İNMENİN PROGNOZUNU VE REKURENSİNİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER... 5 METOBOLİK SENDROM... 12 GEREÇ VE YÖNTEMLER... 18 BULGULAR... 20 TARTIŞMA... 25 SONUÇLAR... 35 ÖZET... 36 SUMMARY... 38 KAYNAKLAR... 40 EKLER 3

KISALTMALAR AKŞ DM HDL HT LACİ LDL MetS mrs : Açlık kan şekeri : Diyabetes mellitus : Yüksek dansiteli lipoprotein : Hipertansiyon : Laküner infarktlar : Düşük dansiteli lipoprotein : Metabolik sendrom : Modifiye Rankin skalası NCEP-ATP : National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III NIH PACİ POCİ SVH TACİ TOAST VKİ VLDL : National Institute of Health : Parsiyel anterior sirkulasyon infarktları : Posterior sirkulasyon infarktları : Serebrovasküler hastalıklar : Total anterior sirkulasyon infarktları : Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment : Vücut kitle indeksi : Çok düşük dansiteli lipoprotein WHO : Dünya sağlık organizasyonu 4

GİRİŞ VE AMAÇ İnme, dünya toplumlarında üçüncü ölüm nedeni, sakatlık/özürlülük yapmada birinci neden olup, endüstrileşmiş toplumlarda hastane başvurularında ve sağlık harcamalarında önemli yer tutan bir durumdur (1). Yapılan epidemiyolojik çalışmalara göre inmenin insidansı 55-64 yaş arasında binde 1.7-3.6, 64-74 yaş arasında binde 5-9 ve 75 yaşın üstünde binde 14-19 olarak bulunmuştur (2).Türkiye de ülke genelini kapsayan bir çalışma olmamakla beraber, Türk Çok Merkezli Strok Çalışması sonuçlarına göre (1996) her yıl 125000 yeni beyin damar hastalığı olgusu görüldüğü tahmin edilmektedir. Mortalite oranı ise %24 olarak verilmektedir (1). Bu durumda sıklığı, özürlülük yapması ve mortalitesi bu kadar yüksek olan inme için, risk faktörlerinin belirlenmesi ve koruyucu hekimlik önem kazanmaktadır. Metabolik sendrom (MetS) son yıllarda gittikçe önem kazanmış olup, gelişmiş ülkelerde kardiyovasküler ölüm oranı ve özürlülükte önemli rol oynayan faktörlerden biri olmuştur. Biz bu çalışmada kardiyoembolik olmayan iskemik inmeli hastalarda MetS inme rekürrensi ve prognozu üstüne olan etkilerini incelemeyi amaçladık. 1

GENEL BİLGİLER SEREBROVASKÜLER HASTALIKLAR İnme beyin damar akımının engellenmesi veya damar içindeki kanın beyin dokusuna sızması sonucu oluşmaktadır. Beyin dokusunun beslenmesinin bozulması damardan damara veya kalpten beyin damarlarına emboli sonucu, servikal veya beyin damarlarının aterosklerozu nedeniyle beyin perfüzyonunun akut kaybı sonucu oluşabilir, beyin dokusunun perfüzyonunun akut kaybı sonucu oluşan iskemi nörolojik fonksiyon kaybı ile sonuçlanabilmektedir (5,6). İnme hemorajik veya iskemik inme olarak sınıflandırılabilir. Hemorajik inme intraparenkimal veya subaraknoid hemoraji şeklinde olabilir. Genellikle fokal nörolojik defisit ani başlangıçlı güçsüzlük gibi, duyu eksikliği ya da konuşma bozukluğu ile sonuçlanır (3). Tüm beyin damar hastalıklarının %85 ini iskemik olaylar, kalan %15 ini ise hemorojik inme oluşturur (4). Patolojik süreç, damar duvarının herhangi bir lezyonu veya permeabilite değişikliği, lümenin emboli veya trombüs ile tıkanması, damarların rüptürü, kan viskozitesinde artış veya diğer kan içeriğindeki değişiklikler, ateroskleroz, hipertansif aterosklerotik değişiklikler, anevrizmal dilatasyon, arterit, gelişimsel malformasyonlar gibi durumlar sonucu gelişir (5,6). Serebrovasküler hastalık (SVH) dünyada kalp hastalığı ve kanserden sonra üçüncü ölüm nedeni olup, beynin en sık görülen hastalıklarıdır. Hastaneye başvurularda önemli yer tutan SVH ölümcül olabildiği gibi çoğu zaman rehabilitasyon ve bakım gerektiren çeşitli bedensel işlevsizliğe yol açıp bireysel, sosyal ve ekonomik sorunlara neden olabilmektedir (6,7). Dünya Sağlık Örgütü (WHO) inmeyi; hızlı gelişen, serebral işlevlerin fokal veya global bozukluğuna bağlı klinik bulgular olup, bu bulguların 24 saat veya daha uzun sürmesi veya ölümle sonuçlanması olarak tanımlar (8). 2

Semptomlar tanım gereği 24 saatten uzun sürer veya ölümle sonlanabilir. Sendrom ağırlığı, 1-2 günde tam düzelme, kısmi düzelme, maluliyet ve ölüm olasılıklarını içeren geniş bir değişkenlik gösterir. Hafif iskemik inmeler ve GİA etyopatoloji, prognoz ve tedavi açılarından benzer özellikler taşırlar. Bu nedenle bu iki klinik tabloyu birbirinin devamı gibi ele almak daha doğrudur. Hem GİA (24 saatten kısa), hem de inme (24 saatten uzun veya ölüm) tanımında anahtar özellik ani yerleşen fokal nörolojik defisit bulgularının varlığı ve bu bulguları açıklayacak nonvasküler alternatif bir patolojinin olmayışıdır. Fokal serebral iskemiye işaret eden nörolojik ve oküler semptomlardan oluşur (9) (Tablo1). Tanı karışıklığına yol açabilecek, fokal serebral iskemiyi düşündürmeyenler ise nonfokal nörolojik semptomlar olarak sıralanmıştır (9) (Tablo 2). Tablo 1. Fokal nörolojik ve oküler semptomlar (9) A-Motor semptomlar Vücudun bir yarısının tümü veya bir bölümünde zaaf veya sarsaklık (hemiparezi, monoparezi) Eşzamanlı bilateral zaaf (paraparezi, kuadriparezi) Yutma güçlüğü (disfaji) Dengesizlik (ataksi) B-Konuşma/lisan bozuklukları Konuşulan dili anlamakta veya ifade etmekte güçlük (disfazi) Okumada (disleksi) veya yazmada (disgrafi) güçlük Hesap yapmada güçlük (diskalkuli) Peltek konuşma (dizartri) C-Duyusal semptomlar Vücudun bir yarısının tümü veya bir bölümünde farklı duyma (hemisensoriyel bozukluk) D-Vizüel semptomlar Bir gözde vizyon kaybı (geçici monooküler körlük veya amaurozis fugax ) Görme alanının yarısı veya çeyreğinde vizyon kaybı (hemianopsi, kuadrantanopsi) Bilateral körlük Çift görme (diplopi) E-Vestibüler semptomlar Dönme hissi (vertigo) F-Davranışsal/kognitif semptomlar Giyinme, saç tarama, diş fırçalama ve bunun gibi aktivitelerde güçlük; mekan dezoryantasyonu; ihmal neglect (vizyo- spasyal- perseptüel disfonksiyon) Unutkanlık (amnezi) 3

Tablo 2. Nonfokal nörolojik semptomlar (9) Jeneralize zaaf ve/veya duyusal bozukluk Baygınlık hissi, sersemlik hissi Bilinç kaybı veya değişmesi ile birlikte göz kararması veya iki yanlı görme bozukluğu. İdrar veya dışkı inkontinansı Konfüzyon İzole olduğunda aşağıdaki semptomlardan biri Dönme hissi (vertigo) Kulak çınlaması (tinnitus) Yutma güçlüğü (disfaji) Peltek konuşma (dizartri) Çift görme (diplopi) Denge kaybı (ataksi) İNME EPİDEMİYOLOJİSİ Yapılan çalışmalarda yaşlara göre yıllık inme insidansı; her 1000 kişide olmak üzere 55-64 yaşlarda 1.7-3.6, 65-74 yaşlarda 4.9-8.9, 75 yaş üzeri 13.5-17.9 dur (4,5). Erkeklerde 55-64 yaş arasında inme insidansı kadınlara göre 2-3 kat fazla iken ileri yaşlarda bu fark azalmaktadır. Kış aylarında inmenin arttığı görünmektedir (10). 45 yaş altı inmeler tüm inmeli olguların %3-5 ini oluşturmaktadır. Bu yüzden 45 yaş öncesi inme insidansını tahmin etmek zordur. Nencini ve ark. (11) 15-45 yaş arası inme insidansını 1/10000 olarak bildirmişlerdir. İnme prevalansı ise Batı Ülkelerinde inme prevalansı 8/1000, Japonyada 20/1000 dir (12,13). Ülkemizde ise bu konuda yapılmış sağlıklı bir çalışma yoktur (14). Son 10 yılda yapılan çalışmalarda Batı Ülkelerinde inmeye bağlı ölüm oranının azaldığı ifade edilmektedir. İnmeye bağlı ölümlerin azalması ortalama yaşam süresinin uzamasına ve inme insidansının azalmasına bağlıdır (15). Bogousslavsky ve ark. (16) 1988 yılında yaptıkları çalışmada, tüm inmelerin %89 u iskemik inmeden oluşmaktadır. Bunun da %42 sini aterosklerotik nedenli inmeler oluşturmaktadır. Ülkemizde Ege Üniversitesince yapılan çalışmada tüm inmelerin %77 si iskemiktir, bunun da %37 si ateroskleroza bağlı inmelerdir. İskemik inmelerde ortalama yaş 63±12 dir (17). Genel popülasyonda yapılan çalışmalarda, iskemik inmeler tüm inmelerin %80-90 ını oluşturmaktadır. İskemik inmelerde aterosklerozun rolü %27 43 arasında değişmektedir (16). Laküner infarkların sıklığı %13-20 arasında değişmektedir. Kardiyak kökenli inmelerin sıklığı %22-33 arasındadır. 4

İSKEMİK İNMENİN PROGNOZUNU VE REKURENSİNİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER İnme prognozunu belirlemede etkili bulunmuş olan faktörlerden, hastaya ait değişkenler; ileri yaş, cinsiyet, eğitim düzeyi, coğrafi yapı, ailede geçirilmiş inme öyküsü varlığı, risk faktörleri, laboratuvar ve genetik özellikler başlıklarında incelenmiştir: İleri yaş, inme prognozunda olumsuz etkiye sahiptir. Gelişmiş ülkelerde beklenen yaşam süresinin uzamasıyla birlikte, ileri yaş kavramı da güncellenmektedir (18). İnme prognozunu incelerken, 80 yaş üzerini ileri yaş kategorisinde değerlendiren Yang ki Ming ve ark. (19) 80 yaş üzerinde akut SVH vakalarında prognozun yaş ilerledikçe olumsuz sonuçlanacağı, ancak 80 yaşın üzerindeki tüm vakaların mutlak kötü prognoza sahip olmayacağı sonucunu ifade etmişlerdir. Chien Hsund Li ve ark. (20) prognoz çalışmasında, iskemik strok vakalarında mortalitenin ortanca yaşını 73.2, hayatta kalımın ortanca yaşını 62 olarak bulmuş ve farklılığın anlamlı olduğunu belirtmişlerdir. Hisayama ve ark. (21) strok sonrası erken dönem mortalitede 65 yaş üzerinde kötü prognoz lehine olduğunu vurgulamışlardır. Kalra ve ark. (22) 75 yaşın üzerindeki SVH vakalarını yaşlı SVH olarak nitelemiş; kötü prognozla ilişkili olarak değerlendirmişlerdir. Yaşın prognoza etkisi birçok çalışmada vurgulanmış; ancak farklı çalışmalarda farklı yaş ortalamaları göz önüne alınmıştır.yaş ilerledikçe prognozun kötüleştiği ise varılan ortak sonuç gibi görünmektedir (23). Cinsiyetin prognoza etkisinin erkekler lehine olduğunu gösteren birçok çalışma vardır. Benzer etiyoloji, lokalizasyon, tedavi yaklaşımı koşullarında, kadınlarda SVH erkeklere göre daha kötü seyirlidir. Hayatta kalım oranı anlamlı derecede düşüktür (24,25). 2606 hastanın değerlendirildiği bir çalışma, kadınların daha ileri yaşta (ortalama kadınlarda 70 ve erkeklerde 65) ve daha ciddi klinikle SVH geçirdiğini göstermiştir (25). Kadınlarda NIH ortalaması 5 iken, erkek strok hastalarında NIH ortalama 4 olarak saptanmış, bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Tedavi yaklaşımında ise, trombolitik tedavinin kadınlarda daha az kullanıldığı sonucuna varılmıştır. Mcinnes ve ark. (26) retrospektif çalışmalarında, kadın cinsiyette tercih edilen ilaçlarda minimal farklılık olabileceğini göstermişlerdir. Olası kötü prognoz nedeniyle intrakranial arter stenozunda kadınlarda daha etkin agresif tedavi uygulanması gerektiğini vurgulamıştır (27). Serebrovasküler hastalıklarda cinsiyetler arası farklılık, nedeni yeterli açıklanmamış olmakla birlikte, birçok çalışma sonucuna göre kadınlar aleyhine görünen bir durum arz etmektedir. Bunun yanı sıra, erkeklerde prognozun kadınlara göre daha kötü seyredeceğine dair çalışmalar da bulunmaktadır (28). 5

Eğitim düzeyi, fonksiyonel kapasiteyi sağlıklı bireylerde olduğu gibi strok sonrasında da belirleyen bir faktördür (27). Yaş, cinsiyet ve tedavi yaklaşımlarında farklılık olmaksızın, sosyoekonomik ve entellektüel düzeyin prognoza etkisi olduğunu gösteren çalışmalar vardır (24,29-31). Entellektüel düzeyi yüksek hastalarda strok daha erken yaşlarda görülmektedir; entelektüel düzeyin düşük grupta ortalama yaş 69 iken, entellektüel düzeyi yüksek grupta ortalama yaş 65 tir (25). Entellektüel düzeyi daha düşük grupta strok kliniği daha ciddi bulunmuş olup, entellektüel düzeyi düşük grup NIH ye göre 5, entellektüel düzeyi yüksek grup NIH açısından 4 olarak belirlenmiştir. Strok sonrası prognozda da entellektüel düzeyi yüksekliği iyi prognozla ilişkili görünmektedir (25). Ailede geçirilmiş iskemik SVH öyküsünün prognostik değerine ilişkin olarak, farklı çalışmalarda değişik sonuçlar bildirilmiştir. Serebral iskemiye duyarlılık hayvan deneylerinde ailevi geçiş gösterse de, insan üzerindeki çalışmalarda bunu gösteren yeterli delil bulunmamaktadır. İnmeyle ilgili olan hipertansiyon ya da ateroskleroz gibi faktörlerin ailesel geçişi vardır; ancak serebral iskemiye karşı hassasiyetin ailesel geçişi gösterilememiştir (32). Sporadik iskemik inmenin ailesel geçişini gösteren çalışmalar vardır (32). 70 yaşından önce ailede inme geçirme öyküsünün bağımsız bir risk faktörü olduğu belirtilmiştir (33). Sadece küçük ve büyük damar hastalığında değil, kriptojenik inmede de risk faktörüdür. Aile öyküsünün, lezyon yeri ve inmenin tipinden bağımsız olarak değerlendirildiğinde iyi prognoz göstergesi olduğu ileri sürülmüş; ancak yine de belirleyici prognoz göstergesinin lezyon yeri ve inme tipi olduğu vurgulanmıştır. Ailede inme öyküsünün geçici iskemik atak sonrasında karşılaşılan SVH riskini artırmadığı gösterilmiştir (32). Serebrovasküler hastalık risk faktörlerinin varlığı, genelde kötü prognoz göstergesi olarak değerlendirilmiştir. İnme risk faktörleri olarak kan basıncı, kan şekeri değeri ve aterosklerozun prognostik önemi bu çalışmada incelenmiştir. Kan basıncı, iskemik SVH hastalarının yaklaşık %75 inde ilk 24 saatte yükselme gösterir. Akut inme prognozu ile kan basıncı arasında U biçimi bir ilişki vardır. Sınırların dışında yüksek ve düşük kan basıncı kötü prognoz lehinedir (34). Klasik bilgi, ilk dönemde kan basıncının penumbra alanı için besleyici olması nedeniyle düşürülmemesi gerektiği şeklindedir. Kan basıncının, trombolitik tedavi almayan hastada 220 mmhg, trombolitik tedavi alanda 180 mmhg sınırının altında tutulması kötü prognozu dışlar. Ardışık kan basıncı takiplerinde 30-50 mmhg arasında azalma 3 aylık iyileşmeye olumlu katkı sunar (35). En iyi prognoz, sistolik kan basıncı 140-180 mmhg arasındayken elde edilmektedir (36). Hastaneye başvuru anında, sistolik kan basıncında 150 mmhg altındaki her 10 mmhg azalma için erken ölüm oranı %17.9, ilk 6 ayda ölüm ya da bağımlı yaşam oranı %3.6 artmaktadır. Kan 6

basıncındaki 150 mmhg üzerine her 10 mmhg artış, erken ölüm oranını %3.8 artırmaktadır (37). İnme ardından ilk 3 saatte hem sistolik hem diastolik kan basıncındaki hafif değişiklikler, ilk 72 saatte diastolik kan basıncındaki belirgin değişiklikler, ilk 24-72 saatteki DBP ve SBP da yükselmeler kötü prognoz lehinedir (34). Yüksek kan basıncı tedavisinde, nöroprotektif etkisi nedeniyle önerilmiş olan nimodipinin, hipotansiyon yan etkisinden dolayı kötü prognoza neden olabileceği belirtilmiştir (38). Anjiotensin 2 reseptör antagonisti tedavisinin inmenin tekrarlama sıklığını azalttığı ifade edilmektedir (39). ECASS 2 çalışmasında, kan basıncı takibinin supine pozisyonda paretik koldan ilk 2 saatte 15 dakikada bir kez, ilk 8 saatte 30 dakikada bir, ilk 24 saatte saat başı ölçülerek ve günlük kan basıncı eğrisi oluşturularak takip edilmesi önerilmektedir. Kan basıncı değerlerinin prognoza etkisi modifiye Rankin skalası (mrs) ile değerlendirilmiştir. 90 günün sonunda yapılan değerlendirmede, iyi prognoz mrs da 0-1 arası, kötü prognoz 2-6 arası puanlanmıştır (40). Çok merkezli, prospektif, randomize, çift kör, placebo kontrollü, doz titrasyonlu bir tedavi çalışması olan Controlling Hypertension and Hypotension Immediately Post Stroke (CHHIPS) 2009 çalışmasında, hipertansiyon tanımı sistolik kan basıncı 160 mmhg nın üzeri; hipotansiyon tanımı sistolik kan basıncı 140 mmhg ve alt değerleri için kullanılmıştır (39). Labetolol ve lisinopril kombinasyon tedavisiyle plasebo karşılaştırma sonucu, 3 aylık hayatta kalım oranının kombinasyon tedavisi alan grupta anlamlı derecede yüksek olduğu bulunmuştur (%9.7- %20.3). Hwa Kyoung Shin (41), uyarılmış ılımlı hipertansiyonun beyin kan akımını ve oksijen metabolizmasını artırdığını göstermiştir. Ratlarda epinefrin uygulamasıyla oluşturulan ılımlı hipertansiyon, okluzyondan sonraki 1 saatte beyin kan akımını belirgin oranda artırmış, iskemi ve penubra bölgesinde oksijenezasyonu ve oksijen metabolizmasını yükseltmiştir. Okluzif serebrovasküler hastalıkta hipertansiyonun prognoza etkisi incelenirken ratlarla yapılan çalışmada, ilk 24 saatte hipertansif ratların %72 si ölürken, normotansif ratların %16 sı ölmüştür. Anaerobik glikoz metabolizmasında laktat/pruvat oranı ve sitoplasmik serbest radikal oranı; hipertansif ratlarda ilk saatte 8 kat, 6. saatte 12 kat, 24. saatte 9 kat daha fazladır (42). İntraserebral kanamada ise penumbra alanı olmadığından, yüksek kan basıncı doğrudan kötü prognozla ilişkilidir (33). Sistolik kan basıncı hedefi 140 mmhg olarak belirlenerek tedavi edilen hastaların % 13.7 sinde, hedef sistolik basıncı 180 mmhg olan hastaların %36.3 ünde, 24 saat sonraki kontrolde hematom hacminin büyüdüğü gözlenmiştir (38). Kardiyak baroreseptör sensitivitesi (BRS) inme sonrasında azalan bir parametredir; 6.2 ms/mmhg dan 5 ms/mmhg değerine düştüğü gösterilmiştir. Azalma oranının kötü prognozla ve yüksek bağımlılık oranıyla ilişkili olduğu belirtilmiştir (43). 7

Hiperglisemi kötü prognoz göstergesidir (44). 469 hastanın incelendiği bir çalışmada, ilk 48 saatte günde 3 kez periferik venöz kanda yatak başında ölçülen glukoz seviyeleri değerlendirilmiştir. Herhangi bir ölçümde 155 mg/dl nin üzerinde bulunmuş kan şekeri düzeyi, 3 aylık değerlendirmede kötü prognoz lehinedir. Sensitivitesi %53, spesifitesi %73 bulunmuştur. Stres hiperglisemisinin mortaliteyi artırdığı vurgulanmaktadır (45). Diyabetik olmayan hastalarda yükselen kan şekeri değeri ortalama 110 mg/dl nin üzerinde mortaliteyi artırır ve kötü prognozu gösterir. Sallah Eddine Megherbi nin 2003 yılındaki çalışmasında (46), 4537 akut inmeli hastanın 937 si diyabetiktir. Mortalitede fark gözlenmese de, 3 ay sonraki engellilik (modifiye Rankin skalasına göre) ve özürlülük (Barthel indeksine göre) diyabetik hastalarda daha yüksek bulunmuştur. Juneja (47), iskemik inme sonrası mortalitenin diyabetik hastalarda %24, diyabetik olmayanlarda %17 olduğunu, diyabetin mortaliteyi 1.8 oranında artırdığını vurgular. Diyabeti olan inme hastalarında atriyal fibrilasyon, diyabeti olmayanlara göre daha sıktır. İnme hastalarının üçte ikisinde kan glukoz seviyesi 108 mg/dl nin üzerinde bulunmuştur. Kan glukoz düzeyinin 155 mg/dl den yüksek olması, yaş, cinsiyet ve lezyon büyüklüğünden bağımsız olarak, hastanın inme öncesinde diyabeti olsun olmasın kötü prognoz lehinedir. Kim (48) ; 2007 den 2009 yılına kadar 115 hastayı, 80-120 mg/dl kan glukoz değerini hedef alarak insülin infuzyonuyla takip etmiştir. Üç ay sonraki NIH ve mrs puanlarını, diyabetik olanlarla olmayanları ve hiperglisemik olan ve olmayanları karşılaştırmış; insülin tedavisi ve sıkı kan şekeri takibi sayesinde bu gruplar arasında hastalık seyrinde fark gözlememiştir. Kan şekeri düzeyi 80-110 mg/dl düzeyinde olanlarda, açlık kan şekeri düzeyi 180-200 mg/dl olan gruba göre mortalite daha düşük bulunmuştur (49). İnme sonrası yüksek glukoz seviyesi (>8 mmol/l) 1 aylık mortaliteyle doğrudan ilişkilidir. En yüksek normal sınır 6.5 mmol/l olarak değerlendirilmiştir. Bilinen diyabeti olan hastalarda hiperglisemi daha çok görülmüştür, inme yaşı daha küçüktür, prognoz daha kötü seyirlidir (50,51). İnme sonrası ölçülen, başvuru anındaki HbA1c yüksekliği de (>10 mmol/l) mortaliteyle ilişkili bulunmuştur (51). Ateroskleroz, inme prognozunda eşlik eden diğer faktörlerden bağımsız olarak mortaliteyi artıran, kötü prognoz kriteridir. İnme rekürrensi ve prognozunu değerlendirmede, intra ve extrakranial aterosklerozun önemi incelenmiştir. Akut iskemik inmeli 705 hastanın 345 inde transkranial dopplerle tespit edilen büyük damar hastalığı vardır (52). 42 aylık izlemde %17 si ölmüş, %28 i kardiyak hastalık geçirmiştir. İlk yılın sonunda inme tekrarlama oranı damarsal patolojisi olmayanlarda %10.9 iken, sadece intrakranial damarsal patolojisi olanlarda %17.1, hem intrakranial hem extrakranial damar patolojisi olanlarda %24.3 bulunmuştur (53). 8

Zoppo ve ark. (54) Hiperfibrinojenemi ile seyreden, prognoza etkisi kötü olan vaskülittik hastalıklar, Behçet hastalığının, Wegener granülomatozisin, mikroskopik polianjitisin, böbreğe sınırlı vaskülitlerin, antikor aracılı vaskülitlerin koagülasyon ve inflamasyon üzerinden tromboemboliyi artırdığını vurgular. İnme rekürrensini artıran bu faktör kötü prognostik değere sahiptir. Behçet hastalığının, Wegener granülomatozisin, mikroskopik polianjitisin, böbreğe sınırlı vaskülitlerin, antikor aracılı vaskülitlerin koagülasyon ve inflamasyon üzerinden tromboemboliyi artırdığını vurgular. İnme rekürrensini artıran bu faktör kötü prognostik değere sahiptir. İnme Sınıflandırması İnmeler nöroradyolojik, kardiyolojik, hematolojik ve biyokimyasal ve görüntüleme tetkikleri göz önüne alınarak gruplandırılmıştır. Serebral iskemi %60-80 İntraserbral hemoroji %10-15 Subaraknoid kanama %3-10 Serebrovasküler hastalığın oluşmasında yatkınlık yaratan etkenler risk faktörü olarak tanımlanır. İnme risk faktörleri; inmenin alt tipi, risk faktörünün değiştirilebilirliği, ve inme ile ilişkisinin bilimsel kesinliği dikkate alınarak sınıflanabilir (9) (Tablo 3). Çalışmamızın konusu iskemik inme olduğundan serebral iskemi ele alınacaktır. Serebral infarktlarda etyolojiye göre sınıflandırma, akut iskeminin tedavisi ve prognozun yanı sıra, ikincil koruma açısından da çok önemlidir. Bamford ve ark. (55) 1991 yılında klinik bulguları ön planda tutarak bir sınıflandırma yapmışlardır (Tablo 4). 9

Tablo 3. İskemik inme risk faktörleri (9) I-Değiştirilemeyen risk faktörleri Yaş Cins Soygeçmişte inme veya geçici iskemik atak (GİA) öyküsü Irk Düşük doğum tartısı II- İnme ile ilişkisi kesin ve değiştirilebilen risk faktörleri Hipertansiyon Kalp hastalıkları (atriyal fibrilasyon, koroner arter hastalığı, kalp yetersizliği) Sigara Diyabet Yüksek kan kolesterolü ve lipidler Diyet, obezite, fizik inaktivite Menopoz sonrası hormon tedavisi Orak hücreli anemi Asemptomatik karotis stenozu III- İnme ile ilişkisi veya değiştirilmesinin etkisi kesin olmayan risk faktörleri Metabolik sendrom Hiperhomosistinemi Alkol kullanımı Madde kullanımı Oral kontraseptif kullanımı Hiperkoagülabilite (antikardiyolipin antikoru, lupus antikoagülanı, faktör V Leiden mutasyonu, protein C eksikliği, protein S eksikliği, antitrombin 3 eksikliği gibi) Lipoprotein (a) yüksekliği İnflamatuvar süreçler (periodontal hastalık, C pnömoni, sitomegalovirus, H. Pylori CagA seropozitifliği, akut infeksiyonlar, yüksek hs-crp Migren Uyku apnesi Tablo 3 te sayılan risk faktörlerinden başka geçirilmiş inme öyküsü, oral kontraseptif kullanımı, yüksek serum folat düzeyi ve yüksek antikardiyolipin antikor düzeyi de inme insidansını arttıran risk faktörlerindendir (56). 10

Tablo 4. Bamford sınıflandırılması (55) Total anterior sirkülasyon infarktları Parsiyel anterior sirkülasyon infarktları Posterior sirkülasyon infarktları Laküner infarktlar 1993 yılında TOAST Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment çalışmasında kullanılan sınıflandırma ise, klinik bulguların yanı sıra etyolojiye de yer verilmiştir (58) (Tablo 5). Tablo 5. Toast sınılandırılması (57) Geniş arter aterosklerozu Kardiyoembolizim Küçük damar oklüzyonu Diğer belirlenen nedenlere bağlı iskemik inme. Nedeni belirlenemeyen iskemik inme. Tromboz veya emboli Romatizmal kalp hastalığı, atrial fibrilasyon, miyokar infarktus, enfeksioz endokardit, mitral kapak prolapsusu, sol atrium miksoması, kardiomyopati Laküner infarktlar vaskülitler, CADASIL sendromu, serebral amiloid anjipati, konjenital damar hastalıkları, mitokondrial hastalıklar Serebral İskemik İnfarktın Genel Mekanizmaları Aterotrombotik infarkt: Aterosklerozun infarkt oluşturmasında iki mekanizması vardır. Birincisi, plak ciddi bir şekilde genişleyerek kan damarının duvarını bozar; ancak böyle bir gelişim sık olarak bir süperempoze trombüs ile oluşur. Bir damar tıkandığında orijinal tıkanmanın üzerinde bir durgunluk pıhtısı oluşabilir ve distal bölgesine yayılır. İkinci mekanizma, aterosklerotik plak, trombüs embolizmi veya plak parçaları ile infarkt oluşturur (7). 11

Kardiyoembolik infarkt: Kalp kökenli serebral embolinin birincil nedeni, kalpte oluşan trombüs olup tüm iskemik inmelerin %13-23 ünü oluşturur. Kardiyojenik beyin embolisinin tanısı, bulgu ve belirtilerin birlikteliğine dayanır. Primer bulgular; maksimal defisitin ani başlangıcı, potansiyel bir emboli kaynağının varlığı, kortekste multipl beyin infarktları veya serebellumda birden fazla damar alanında infarktlar. Sekonder bulgular; Bilgisayarlı Beyin Tomografi (BBT) de hemorajik infarkt, angiografide aterosklerotik damar hastalığının yokluğu, angiografide rekanalizasyon, diğer organlarda embolizmin varlığı, ekokardiyografi, kateterizasyon, kardiyak BBT ve magnetik rezonans (MRI) ile trombüsün gösterilmesidir. Bir emboliye bağlı bir beyin arterinin tıkanmasında nörolojik işlev kaybı ani ve hızlıdır. Çoğu kez tek ve ani bir atakla maksimal nörolojik defisit gelişir. Emboli çoğunlukla arter bifurkasyonunda ve/veya lümenin daraldığı yerlerde duraklar, bazen de damar lümeninde duraklayan emboli ufak parçalara ayrılarak distaldeki ufak damarları tıkar. Arteria karotis internalardan geçen kanın %80 ini arteria serebri medialara yönelir (7). Bu nedenle kardiyojenik embolilerin çoğu arteria serebri media ve dallarında oluşur (58). Kardiyojenik serebral embolik inmenin en sık nedeni nonvalvüler atrial fibrilasyondur. Diğer nedenler; iskemik kalp hastalığı (akut miyokard infarktüsü, ventriküler anevrizma), romatizmal kalp hastalığı, prostetik kalp kapakları, mitral valv prolapsusu, mitral anulusu kalsifikasyonu, nonbakteriyel trombotik endokardit, kalsifik aortik stenoz, kardiyak miksoma, konjenital kalp hastalığı, parodoksal emboli, iskemik olmayan dilate kardiyomyopati, enfektif endokardittir (58). Laküner infarkt: Büyük serebral arterlerin derin delici dallarının tıkanması sonucu beynin derin bölümlerinde veya beyin sapında oluşan 3-15 mm çapında küçük infarktlardır. Laküner infarktların gelişiminde en önemli neden hipertansiyondur. Hipertansiyon lipohyalinozis ve miliyer anevrizmalar yaratabilir (59). Lipohyalinozis diğer adıyla da ufak arterlerin arteriosklerozu duvar destrüksiyonu trombotik tıkanma ile infarkta neden olur. Lakünlerin gelişiminde, diyabetes mellitus, kardiyomyopatiler, kan basıncında ani düşmeler, polisitemi, arterden artere emboliler olası nedenler arasındadır (60). METOBOLİK SENDROM Metabolik sendrom, günümüze kadar kardiyovasküler hastalığa yol açan risk faktörleri topluluğu olarak bilinmekteydi. Ancak, son zamanlarda yapılan çalışmalar bu sendromun serebrovasküler hastalıklar için de bir risk faktörü olduğunu göstermektedir (61). Metabolik sendrom insülin direnci sonucu oluşan ve anormal yağ birikimi eşlik eden bir klinik 12

sendromdur (62). Diabetes mellitusu (DM) karaciğer yağlanması ve buna bağlı çeşitli kanserlere sebep olabilir. MetS tarihsel gelişim sürecinde birçok farklı isimle nitelendirilmiştir (Dismetabolik sendrom X, insülin rezistans sendromu, metabolik kardiyovasküler sendrom, metabolik sendrom, metabolik sendrom X, multipl metabolik sendrom, plurimetabolik sendrom, sendrom X (61)). Türkiye Endokrinoloji Metabolizma Derneği Metabolik Sendrom Çalışma Grubu; MetS tanı kriterleri arasında insulin direncinin yer alması gerektiğini savunur. Bu gerekçeyle; insulin direncini de içeren 1999-WHO MetS tanı kriterleriyle, insulin direncini içermeyen fakat daha sıkı metabolik eşik değerler hedefleyen 2001-NCEP ATP III tanı kriterlerinden oluşturulan yeni bir tanı kılavuzunu önerir. Türkiye Endokrinoloji Metabolizma Derneği, MetS Çalışma Grubunun önerdiği, MetS 20, Tanı Kriterleri (2005) aşağıdakilerden en az biri: Diabetes mellitus veya Bozulmuş glukoz toleransı veya İnsülin direnci Aşağıdakilerden en az ikisi: Hipertansiyon (sistolik kan basıncı >130, diyastolik kan basıncı >85 mmhg veya antihipertansif kullanıyor olmak). Dislipidemi (trigliserid duzeyi > 150 mg/dl veya HDL düzeyi erkekte < 40 mg/dl, kadında < 50 mg/dl). Abdominal obezite (VKİ > 30 kg/m 2 veya bel cevresi: erkeklerde > 94 cm, kadınlarda > 80 cm) (63,64) (Tablo 5). Tablo 5. Metobolik sendrom tanı kıriterleri (63,64) Açlık kan şekeri(akş) >100 mg /dl (veya hiperglisemi ilaç tedavisi alan),bozulmuş glukoz toleransı, İnsulin direnci Kan basıncı(kb) Trigliserit HDL-C Bel çevresi >130/85 mm Hg (veya hipertansiyon için ilaç tedavisi alan) >150 mg/dl (veya hipertrigliseridemi için ilaç tedavisi alan) Erkek için HDL-C <40 mg, kadın için <50 mg /dl (veya azalmış HDL-C için ilaç tedavisi alan) Erkek için bel çevresi >102 cm, kadın için bel çevresi >88 cm üstünde olması, abdominal obezite (VKİ >30 cm/ m 2 13

37 ayrı, 170.000 olguluk bir çalışmada toplanmış veriler MetS un koroner arter hastalığını ileri derecede artırdığı (64), DM (65), kanser riskini (66), inme, yağlı karaciğer hastalığı iki kat artırdığı gösterilmiştir (65). Bol verili yapılan bu çalışmada bu tanı kriterlerini karşılamada önemli klinik sonuçları olan, en belirgin iki hastalık olan DM ve koroner kalp hastalığı gelişiminde ileri düzeyde risk vardır. Patofizyoloji Metabolik sendroma, yağ dokusu disfonksiyonu ve insülin direncinin neden olduğu düşünülmektedir (67). Hem yağ hücrelerin genişlemesi hem de yağ dokusundaki makrofajların infiltrasyonu sonucu proinflematuvar sitokinlerin salınımı insulin direncini desteklemektedır (68). MetS gelişmesinde insülin direnci sorumlu tutulmaktadır (69). Kas, yağ ve karaciğer hücrelerine insülin glukoz alımınını teşvik ederek, hepatositler tarafından lipoliz ve glukoz üretimini etkiler. Bu anormallikler obeziteye bağlı serbest yağ asidi düzeyinde artış ve insülin dağılım değişiklikleri sebep oluyor. Hedef organ hasarı MetS çok çeşitli mekanizmalarla oluşur. Örneğin MetS, hipertansiyon, sol ventrikül hipertrofisi ve ilerleyici periferik arter hastalığı nedenleri arasındadır (70). İnsülin direnci her ne kadar insüline duyarlı dokularda (kas ve yağ dokusu) insülinle indüklenen glukoz transportundaki bozulma olarak tanımlanabilirse de yol açtığı klinik sonuçları dolayısı ile ateroskleroz ve endotel disfonksiyonuna da neden olmaktadır (71). Metabolik sendrom patogenezinde birçok faktör sorumlu tutulmaktadırlar (genetik faktörler, insülin direnci, obezite, hipertansiyon, dislipidemi, vasküler anormallikler, inflamasyon, hiperandrojenizm, ürik asit) (72). Obezite ve artmış bel çevresi, metabolik sendrom tanısında kullanılmaktadır (71,73). Abdominal obezlerde insülin direnci ile metabolik sendrom arasındaki ilişki, alt obeziteye kıyasla daha güçlü bir korelasyon göstermektedir (73). Kalıtsal olarak insülin direnci olan Güney Asyalı kişilerde hafif veya orta derecede total obezite metabolik sendrom gelişmesine yetmektedir (74). Ayrıca insülin direnci olmayan kişilerde belirgin abdominal obezite oluşursa metabolik sendrom gelişebilmektedir. Bu bulgular vücuttaki yağ dağılımının özellikle abdominal bölgede olmasıyla, metabolik sendrom etyolojisinde önemli rol oynadığı fikrini desteklemektedir (75). Aterojenik dislipidemi: Yüksek trigliserid düzeyi (>150 mg/dl), düşük HDL kolesterol düzeyi (kadında <50 mg/dl, erkekte <40 mg/dl) ve artmış küçük yoğun LDL 14

partikülleri ile karakterizedir. Bu sendromda total non-hdl kolesterol düzeyi yükselmiş olabilir, sıklıkla gerçekte LDL kolesterol düzeyi anlamlı olarak artmamıştır. Fizyolojik şartlarda insülin VLDL nin sistemik dolaşıma geçmesini önler (76). İnsülin direnci durumunda abdominal yağ gluteal ve femoral yağdan daha aktiftir ve lipolizi stimüle eden adrenerjik agonistlere daha hassastır. Bu nedenle yağ dokusundan salınan serbest yağ asidi miktarı artar (77,78). Açığa çıkan bu serbest yağ asitlerinin bir kısmı yağ hücresince tutulur ve tekrar trigliseride dönüştürülürken büyük bir kısmı da albümine bağlanarak sistemik dolaşıma geçer. İnsülin direnci durumunda, insülin lipolizi arttıran lipoprotein lipazı yeterince suprese edemediğinden abdominal yağ hücrelerinden serbest yağ asidi salınımını engelleyemez. Her iki şekilde açığa çıkan serbest yağ asitleri, hem karaciğerde VLDL sentez ve sekresyonunun artmasına, hem de karaciğerde yağ depolanmasına neden olur. Bu şekilde plazma VLDL ve LDL kolesterol düzeyleri yükselir (78-80). Aterojenik dislipidemi gelişmesindeki anahtar faktör, obezitede hepatik lipaz aktivitesinin artmasıdır. Hepatik lipaz HDL kolesterol partikülünü parçalar ve kandaki düzeyini düşürür. Diğer bir major lipoprotein bozukluğu HDL kolesteroldeki düşüklüktür. Bu azalma HDL yapı ve metabolizmasındaki değişikliktendir. Karaciğerde artmış serbest yağ asidi stimülasyonu ile trigliseridden zengin VLDL yapımı artar. Lipoprotein çekirdeğinde trigliserid artarken kolesterol ester azalmasından dolayı HDL içindeki kolesterol azalır. Trigliseridden zengin HDL ve LDL oluşur. HDL ve LDL nin trigliseridden zengin yapıları metabolizmalarını değiştirir. Bu HDL ler çabuk hidrolize olur ve düzeyleri düşer. Trigliseridden zengin LDL partikülleri lipolize maruz kalarak küçük yoğun LDL partiküllerini oluşturur. Meydana gelen dislipidemi oldukça aterojeniktir ve insülin direnci olan bireylerde kardiyovasküler riski arttırır. Küçük yoğun LDL, normal LDL den daha aterojeniktir. Çünkü: Endotel için toksiktir. Küçük olduğu için endotelden rahat geçerek glukozaminoglikanlara iyi yapışır ve oksidasyona hassastır. Makrofajlar üzerindeki çöpçü reseptörlere seçici olarak bağlanır (81,82). Hipertansiyon: Metabolik sendromlu her üç hastadan birinde görülen hipertansiyonun nedeni olarak insülin direnci suçlanmaktadır. Bu ilişki birçok mekanizmaya dayandırılmaktadır. İnsülin normal kilodaki bir kişiye intravenöz yoldan verildiğinde vazodilatasyon yapmaktadır (83,84). Oysa insülin direncinde insülinin bu etkisi yok olmaktadır (84). Ayrıca insülin renal sodyum tutulumuna da neden olmaktadır (85). 15

Metabolik sendromun klinik yansımaları: - Dislipidemi - Esansiyel hipertansiyon - Hiperkoagülabilite - Visseral obezite - Hiperürisemi - Osteoporoz - Yağlı karaciğer sendromu - Polikistik over sendromu - Uyku apnesi Epidemiyoloji Metabolik sendrom ABD de popülasyonun %24 ünü etkilemektedir. Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) kriterlerine göre ABD de 47 milyon bireyde MetS mevcuttur (86). Bu bireylerin %44 ü de 50 ve üstü yaş grubundandır (87). Metabolik sendrom normal glukoz toleransı olan erkeklerin %15 inde, kadınların %10 unda, bozulmuş açlık glukoz toleransı olan erkeklerin %64 ünde, kadınların %42 sinde, tip2 diyabeti olan erkeklerin %84 ünde, kadınların da %78 inde rastlanmaktadır (70). Türkiye de yapılan TEKHARF çalışmasında NCEP kriterlerine göre metabolik sendrom sıklığı 1990 yılında %24.4, 2000 yılında ise %36.2 bulundu (88). Metabolik Sendromun Tedavisi Abdominal obezite: Bu kişilerin zayıflaması en iyi enerji alımını azaltmak ve enerji harcamasını arttırmakla olur. Haftada 0.5-1 kg verebilmek için kalori alımı 500-1000 kaloriye düşürülmelidir. Hedef ilk bir yıl içinde kilo kaybının %7-10 civarında olmasıdır. Zayıflamaya hedef kiloya ulaşıncaya kadar devam edilmelidir. Düzenli egzersiz yapması önerilerek bu yönde telkinde bulunulmalıdır. Fiziksel inaktivite: Düzenli orta şiddette, en az 30 dk tercihen 60 dk aralıklı ya da devamlı egzersiz, haftanın beş-altı günü yapılmalıdır. Hastanın egzersiz düzeni mevcut kalp hastalıklarına göre düzenlenmelidir (89). Aterojenik dislipidemi: Metabolik sendromda dislipidemisi olan yüksek riskli hastalarda statin ve fibrat grubu ilaçlar kullanılabilir. Statinler Hidroksi Metil Gluteril Koenzim-A(HMG-CoA) redüktaz inhibitörleri olup en güçlü LDL kolesterol düşürücü ilaçlardır. Karaciğerde kolesterol sentezini inhibe ederler. Fibratlar ise trigliseridden zengin partiküllerin katabolizmasını hızlandırır ve VLDL oluşmasını azaltırlar. Yine fibratlar PPAR-a yı aktive ederek, apoa genlerinin up-regülasyonu ile, apoc III, PAI-1 ve fibrinojen gen serilerinin ekspresyonunu azaltarak, HDL yi yükseltirler. Niasin ise adipositlerden serbest yağ asidi mobilizasyonunu azaltarak ve karaciğerden VLDL çıkışını 16

azaltarak gösterir. Statinler major kardioyovasküler hastalıkla ilgili olayları azaltırken fibratlar da aterojenik dislipidemiyi azaltır. Bazı durumlarda ikisinin birlikte kullanılması yüksek düzeydeki aterojenik dislipideminin düşürülmesinde başarılı olur. Fakat bu iki ilacın beraber kullanımı myopati riskini arttırır (90). Diyet: Dikkat edilmesi gereken konulardan en önemlileri doymuş yağların ve kolesterolün azaltılmasıdır. Doymuş yağ total kalorinin %7 sinden az olmalı, kolesterol alımı 200 mg/dl yi geçmemelidir. Diyette alınan yağ büyük oranda doymamış yağ olmalıdır. Glukoz şeklindeki şeker azaltılmalı, meyve, sebze, tahıl alımı arttırılmalıdır (91). Hipertansiyon: Kan basıncının biraz yükselmesi yaşam tarzı değişiklikleri ile kontrol altına alınabilse de, düşmemesi durumunda antihipertansif bir ajan başlanmalıdır. MetS olan özellikle tip2 diyabeti olanlarda anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, anjiotensin reseptör blokerleri etkili olmaktadır (92). İnsülin direnci ve hiperglisemi: Sadece yaşam tarzı değişikliği ile bozulmuş açlık glukozu ve bozulmuş glukoz toleransının tip 2 diyabete dönüşümü engellenebilmektedir (97). Metformin ve thiazolidindionlar da bozulmuş açlık glukozu ve bozulmuş glukoz toleransı olanlarda tip2 diyabet gelişim riskini azaltmaktadırlar (93). Tip 2 DM lu bir hasta aynı zamanda metabolik sendromun diğer faktörlerini de taşıyorsa önce dislipidemi ve hipertansiyon tedavi edilmelidir. Hemoglobin A1c %7 civarında tutulursa mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlar azalır (94). 17

1 GEREÇ VE YÖNTEMLER Çalışmaya prospektif olarak 20.07.2010-20.04.2011 tarihleri arasında, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı Bilisem Araştırma Değerlendirme Komisyonun dan tarafından, araştırma başvuru onamı uygunluğu alındıktan (Ek-1) sonra Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Nöroloji servisine daha önce inme öyküsü olmayan, iskemik inme veya geçici iskemik atak tanısı ile yatan ve etyolojisinde geniş arter hastalığı veya küçük damar hastalığı etyolojisi olan 18 yaş üstünde, 132 hastaya bilgilendirilmiş onam formu (Ek- 2) onaylatılarak alındı. Kanayıcı inme geçiren hastalar, bilinen bir kardiyoemboli nedeni saptanan hastalar, etyolojisi belirlenemeyen ya da nadir görülen etyolojiye sahip hastalar, 6 ay takip edilemeyecek ya da terminal dönem malignite gibi nedenler yüzünden 1 yıl yaşam beklentisi olmayan hastalar, daha önce inme geçiren hastalar, 18 yaş altındaki hastalar, çalışmaya katılmak için onam vermeyen hastalar çalışmaya alınmadı. Hastaların tümü gelişinde ve sonrasında sistemik ve nörolojik açıdan muayene edildi. Anamnezde SVH ve MetS hastalık açısından modifiye edilebilir ve edilemez risk faktörleri sorgulandı. Hastaların yaşları, cinsiyetleri, özgeçmişlerinde arteriyel hipertansiyon, hiperlipidemi, iskemik kalp hastalığı öyküsü, atrial fibrilasyon varlığı, geçirilmiş inme DM öyküsü ve sigara kullanma alışkanlığı sorgulandı. Tüm hastalara tam kan sayımı, üre, kreatinin, elektrolitler, açlık kan şekeri, kan lipid düzeyleri (LDL, HDL ve trigliserid düzeyleri), protrombin zamanı, aaptt ve DM tanısı olmayan hastalara insulin rezistansı, insülin düzeyi ve OGTT ile test edildi. Hastalara elektrokardiyografi (EKG), akciğer grafisi, transtorasik ekokardiyografi (TTE), bilateral karotis-vertebral dopler, bilgisayarlı beyin tomografisi (BBT) ve kraniyal manyetik rezonans (KR-MRI), gerekli görülen hastalara servikal ve kranyal MR anjiografi ve holter monitorizasyonu yapıldı. 18

Yapılan BBT ve KR-MRI de infarkt alanı serebral büyük arterlerin sulama alanlarına göre sınıflandırıldı. İnfarkt alanları anterior serebral arter, orta serebral arter, posterior serebral arter, lentikülostriat arter sulama alanları, beyin sapı ve serebellum lokalizasyonu olarak sınıflandırıldı. İskemik serebrovasküler inmeli olan hastalar etyopatogeneze yönelik olarak TOAST kriterlerine göre ve klinik sendroma yönelik olarak Bamford kriterlerine göre sınıflandırıldı. TOAST sınıflandırmasına göre geniş damar aterotrombozu ve küçük damar hastalığı tanısı alan hastalar çalışmaya dahil edilirken kardiyoembolik hastalar, nadir görülen etyolojiye sahip olan hastalar ve sınıflandırılamayan gruptaki hastalar çalışma dışı bırakıldı. Serebrovasküler hastalık nedeniyle başvuran hastaların hastaneye başvurduklarındaki nörolojik defisitlerinin düzeyi NİH skoruna göre belirlendi. Prospektif olarak hastaların taburculukta, üçüncü ayda ve altıncı ayda tekrar NİH skorları ve klinik durumlarını değerlendirmek için mrs skorları hastalar ile yüzyüze görüşülerek hesaplandı, ayrıca hastalarda rekürren inme, myokard infarktüsü vasküler olay ya da ölüm varlığı üçüncü ve altıncı aydaki kontrollerde kaydedildi. Bütün hastalar MetS un WHO kriterlerine göre değerlendirildi. Daha önce DM tanısı almış olan ve halen DM tedavisi devam eden hastalar, yapılan OGTT ile 2.saatte kan şekeri 200 mg/dl ve üstünde olan hastalar aşikar DM olarak kabul edildi. Tedavisi devam eden DM hastalar olarak tanımlanır. Bozulmuş glukoz tolerans da ise yapılan OGTT de 2.saatte 140-199 mg/dl arasında olan hastalara tanı konuldu. İnsülin direncinde ise HOME formülüne göre eş zamanlı insülin kan değeri ile AKŞ nın çarpımı sonucunun 405 bölünmesi ile çıkan değer, 2.7 nin üstünde ise insülin direnci olarak kabul edilir. Hipertansiyon tanısı hastanın en az iki ölçüm sonucu sistolik kan basıncı >130, diyastolik kan basıncı >85 mmhg bulunması veya antihipertansif kullanıyor olması halinde konuldu. Dislipidemi için sabah aç karna alınan kanda trigliserid düzeyi > 150 mg/dl veya HDL düzeyi erkekte < 40 mg/dl, kadında < 50 mg/dl olmasıyla tanı konuldu. Abdominal obezitede bel çevresi ölçümü sağ iliyak yarımayın en yüksek noktasından yere paralel karşı iliyak yarımaya doğru uzanan horizontal hatla, sağ aksillar orta hattan inen dikey planın kesiştiği nokta işaretlendi. Kesişme noktası referans alınarak çıplak cilt üzerinden, hafif inspiryumda, mezura yardımıyla hastanın beli kuşak gibi sarılarak ölçüldü. Bel çevresi erkeklerde > 94 cm, kadınlarda > 80 cm olanlar kabul edildi VKİ içinde hastanın mezura ile verteksten ayak tabanına kadar boyu ölçüldü; kilosuyla oranlanarak VKİ hesaplandı. VKİ > 30 kg/m 2 olanlara morbid obez tanısı konuldu. 19

BULGULAR Yapmış olduğumuz prospektif çalışmamızda 20.07.2010-20.04.2011 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı nda akut iskemik inme tanısı ile takip edilen 90 (%68.2) ı MetS u olan, 42 (% 31.8) si MetS u olmayan toplam 132 hasta çalışmaya alındı. Olguların 85 i erkek (%64.4), 47 si kadınlardan (%35,6) oluşmaktadır. Hastaların yaş ortalaması 64.9±11.6 (36.87) dır. Hastaların ortalama NIH skoru 3.2±2.9 olarak bulundu. İskemik inme geçiren hastaların 79 (%59.8) u hipertansiyon hastası olarak görülürken 70 (%53.0) i ise DM hastası olarak bulundu. Ortalama açlık kan şekeri 140±63 mg/dl olarak bulunurken, Glukoz tolerans bozukluğu 33 (%25) hastada, İnsulin rezistansı 23 (%16) hastada pozitif bulundu. Hastaların total kolesterol 184±49 mg/dl, Trigliserid 131±78 mg/dl, HDL 38±16 mg/dl, LDL 125±40 mg/dl olarak bulundu (Tablo 6). Tablo 6. Hastaların demografik bilgileri Yaş 64.92±11.6 Cinsiyet (E/K) 85 (%64.4)/ 47 (%35.6) NIH skoru 3.2±2.9 Hipertansiyon (n/%) 79 (%59.8) Diabetes melutes (n/%) 70 (%53.0) Gulukoz tolerans bozukluğu (n/%) 33 (%25.0) İnsulin rezistansı ((n/%) 23 (%16.5) Açlık kan şekeri 140±63.1 Total kolesterol 184±49.5 Trigliserid 131±78.5 Yüksek dansiteli lipoprotein 38±17.4 Düşük dansiteli lipoprotein 125±40.3 20

TOAST sınıflamasına göre alt gruplara ayırdığımız hastalarımızın 73 ü (%55.3) büyük arter aterosklerozu, 59 u (%44.7) küçük arter oklüzyonu (lakün) idi. İskemik inme etyolojisinde yer alan kardiyoemboli, diğer bilinen nedenlere bağlı inmeler ve nedeni belirlenemeyen inmeler çalışma için dışlama kriteriydi (Tablo 7). Tablo 7. Toast sınıflandırılması (n=132) n Geniş arter aterosklerozu 73 Küçük damar oklüzyonu 59 BAMFORD sınıflamasına göre alt gruplara ayırdığımız hastalarımızın 1 i (%0.8) total anterior sirkülasyon infarktları (TACİ), 49 u (%37.1) parsiyel anterior sirkülasyon infarktları (PACİ), 39 u (%29.5) posterior sirkülasyon infarktları (POCİ), 43 ü (%32.6) laküner infarktlar (LACİ) olarak sınıflandırıldı (Tablo 8). Tablo 8. Bamford sınıflandırılması. (n=132) N Total anterior sirkülasyon infarktları 1 Parsiyel anterior sirkülasyon infarktları 49 Posterior sirkülasyon infarktları 39 Laküner infarktlar 43 Çalışmaya aldığımız hastaların MetS u olanların NIH skoru 3.61±3.08 olarak bulunurken, MetS olmayanların 42 (%31.8) hastanın NIH skoru 2.36±2.48 olarak bulundu. MetS olmayan hastaların NIH skoruna göre prognozunun daha iyi olduğu bulundu (Tablo 9). Tablo 9. Metobolik sendromun, National Institute of Hskoruyla prognozun belirlenmesi (n=132) Metabolik sendrom + (n=90) Metabolik sendrom (n=42) NIH Skor 3.61±3.08 2.31±2.48 Akut iskemik inme geçiren 90 (%68.2) hasta MetS u olan, 42 (%31.8) hastanın ise MetS olmayan toplam 132 hastadan oluşmaktadır. MetS u olan 4 hastada 3. ayda, 8 hastada 6. 21

ayda rekuren inme gelişirken, MetS u olmayan inmelerde 3. ayda rekuren inme gelişmezken 6. ayda 1 rekuren inme izlendi (p> 0.05 anlamlı değil). Çalışmanın sonlandırma kriteri olarak belirlenen inme rekurensi, ölüm ve miyokard infarktusu idi. Buna göre çalışmaya aldığımız hastaların 3. ayda MetS lu olan, inme rekurensi, ölüm ve miyokard infarktus geçiren 3 hasta, MetS olmayan 1 hasta bulundu. 6. ayda inme rekurensi, miyokard infarktusu ve ölüm gelişen 9 hasta bulunurken, MetS olmayanların ise inme rekurensi 1 hastada gelişti (p>0.05 anlamlı değil) (Tablo 10). Tablo 10. Metabolik sendromun inme rekurrensine etkisi n=132 Metabolik Metabolik p değeri sendromlu hastalar (n=90) sendrom olmayan hastalar (n=42) 3. ay SVH rekurensi 4 0 >0.05 6.ay SVH rekurensi 8 1 >0.05 3. ay SVH rekurensi, MI ve ölüm 3 1 >0.05 6. ay SVH rekurensi, MI ve ölüm 9 3 >0.05 SVH: Serebro vasküler hastalık, MI: Miyokart infarktüs. Akut iskemik inme geçiren hastaların altı aylık mrs skoru ile yapılan takiplerde, MetS olan hastaların 3. ayda mrs skoru 0.89±1.205, MetS olmayanların mrs skoru ise 0.43±0.931 olarak bulundu (p< 0.05 anlamlı bulundu). 6. ayda mrs skoru ise MetS olanlarda 0.91±1.207, MetS olmayanlarda mrs skoru 0.36±0.81 olarak bulundu (p< 0.05 alamlı bulundu) (Tablo 11). Tablo 11. Metabolik sendromun, mrs skalasıyla engellilik belirlemesi (n=132) MetS olanlar MetS olmayanlar p değeri Üçüncü ayda mrs 0.89±1.205 0.43±0.931 <0.05 Altıncı ayda mrs 0.91±1.207 0.36±0.81 <0.05 mrs: Modifiye Rankin skalası, MetS: Metabolik sendrom. Çalışmaya alınan hastaların 6. ayda iskemik inme rekurensi 4 hastada insülin rezistansı pozitif bulunurken, 4 hastada ise insülin rezistansı yoktu ( p< 0.05 anlamlı bulundu) (Tablo12). 22

Tablo 12. İnsulin rezistansının inme rekurrensine etkisi İlk altı ayda iskemik inme rekurensi var yok İnsülin rezistansı olan 4 17 İnsülin rezistansı olmayan 4 98 Çalışmaya alınan vakaların 6. ayda iskemik inme rekurensi gelişen 9 hastanın ortalama AKŞ 139.2 mg/dl, trigliserd 169 mg/dl, HDL 36.88 mg/dl, LDL 123.1 mg/dl, göbek çevreleri 96.22 cm bulundu. İskemik inme rekurensi gelişmeyen 116 hastanın ise AKŞ 140 mg/dl, trigliserd 130.5 md/dl, HDL 37.88 mg/dl, LDL 123.9 mg/dl, göbek çevreleri 96.62 cm olarak bulundu (P> 0.05 anlamlı değil) (Tablo 13). Tablo 13. İnme etyolojisindeki risk faktörleri İlk altı ayda iskemik inme rekurensi var ortalama ölçümler yok ortalama ölçümler Açlık kan şekeri 9 139.22 116 140.00 Trigliserid 9 165.00 116 130.50 HDL 9 36.88 116 37.80 LDL 9 123.11 116 123.90 Göbek çevresi 9 96.22 116 99.62 HDL: Yüksek dansitelilipoprotein, LDL: Düşük dansiteli lipopropein. Yaptığımız çalışmada 16 semptomatik karotis hastası saptandı. Bu hastaların 5 tanesi arteria carotis interna tam oklüde olduğu için, 4 tanesinde ise inme şideti ağır veya klinik durumu uygun olmadığı için endarterektomi veya endovasküler stent planlanmadı. Bir hastada karotis darlığı %50 nin altında ancak ülsere plağı olduğu için semptomatik karotis hastası olarak kabul edildi ve darlığı %50 nin altında olduğu için endarterektomi veya endovasküler stent yapılmadı. 2 hastada arteria carotis interna stenozu intrakranial parçada 23

idi ve endovasküler stent yapıldı. 3 hastaya endarterektomi önerildi ve hastalar kabul etmedi. Bir hastaya endarterektomi yapıldı. (Tablo 14) Tablo 14. Semptomatik Arteria karotis interna stenozu olan hastaların skonder girişimsel değerleri n Tam okluzyon 5 Şidetli inme veya genel durum bozukluğu 4 Karotis darlığı %50 altında ve ülsere plak var 1 Endovasküler stent 2 Endarterektomi yapılan 1 Endarterektomi önerilen 3 24

TARTIŞMA Dünya Sağlık Örgütü (WHO) inmeyi; hızlı gelişen, serebral işlevlerin fokal veya global bozukluğuna bağlı klinik bulgular olup, bu bulguların 24 saat veya daha uzun sürmesi veya ölümle sonuçlanması olarak tanımlar (8). İnme, toplum sağlığını yakından tehdit eden, erken ölüm ve fonksiyonel yetmezliğe yol açan en önemli hastalıklardan biridir. Ekonomik yük açısından sağlık giderlerinin ilk sıralarında gelmektedir (95). İnmeden korunmada risk faktörlerinin belirlenmesi ve multifaktöryel yaklaşımla inme insidansında azalma sağlanabilir (96). Mevcut vasküler risk faktörlerinin kombinasyonu sinerjik bir etkileşimle ateroskleroza neden olur veya hızlandırır (97). Bogousslavsky ve ark. (16) 1988 yılında yaptıkları çalışmada, tüm inmelerin %89 unun iskemik inmeden oluştuğunu saptamışlardır. Bunun da %42 sini aterosklerotik nedenli inmeler oluşturmaktadır. Ülkemizde Ege Üniversitesi tarafından yapılan çalışmada tüm inmelerin %77 sinin iskemik inme olduğu, bunun da %37 sinin ateroskleroza bağlı inmeler olduğu bulunmuştur. Metabolik sendrom, günümüze kadar kardiyovasküler hastalığa yol açan risk faktörleri topluluğu olarak bilinmekteydi. Ancak, son zamanlarda yapılan çalışmalar bu sendromun serebrovasküler hastalıklar içinde bir risk faktörü olduğunu göstermektedir (61). WHO nun MetS için yaptığı tanımın dayandığı temel, bozulmuş glukoz regülasyonu ve/veya insülin direncinin varlığıdır. Klinik uygulamada insülin direncinin ölçülebilmesi zordur. Bu nedenle NCEP ATP III tarafından MetS lu hastaların tespit edilebilmesi için daha basit kriterler belirlenmiştir. İlk kriter abdominal obezitedir. Diğer kriterler yüksek TG, düşük HDL, yüksek kan basıncı ve plazma glukoz düzeyinin artmasıdır (98). 25