Konjenital Adrenal Hiperplazili ve Adrenal Yetmezlikli Hastalarda Gebelik Dr. Aydoğan AYDOĞDU GATA Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları BD 16.05.2013
HİPOTALAMO-HİPOFİZ-ADRENAL AKS HİPOTALAMUS CRH Kortizol negatif feedback etkiyle CRF ve ACTH salınımını inhibe eder. ÖN HİPOFİZ Metabolik etkiler ACTH ADRENAL KORTEKS KORTİZOL
Enzim eksikliği KORTİZOL Blok olmayan yönde aşırı steroidogenez ACTH J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:4133-4160.
Mineralokortikoid Glukokortikoid Seks Steroidleri Kolesterol StAR Protein Pregnenolon Progesteron 17-Hidroksilaz 3-HSD 21-Hidroksilaz Deoksikortikosteron Kortikosteron 1 1- Hidroksilaz 18-Hidroksilaz 18-OH Kortikosteron Aldosteron 17-Hidroksilaz 18-OH Dehidrogenaz 17-OH Pregnenolon 17,20 Lyase DHEA DHEA-S 17-HSD Androstenediol 3-HSD 3-HSD 3-HSD 17-OH 17,20 Lyase 17-HSD Androstenedion Testosteron Progesteron Aromataz 21-Hidroksilaz Aromataz 11-Deoksikortizol Kortizol 1 1-Hidroksilaz Estron 17-HSD Estradiol J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:4133-4160.
21 Hidroksilaz eksikliği Klasik Tuz kaybettiren Basit virilizan Klasik olmayan J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:4133-4160.
Konjenital Adrenal Hiperplazili Hastalar Gebe Kalabilir mi?
KAH lı Hastalarda Fertiliteyi Etkileyen Faktörler Ve Kontrolleri KAH (62 hasta) Kontroller (62 kontrol) p değeri Yaş 30 (18-63) 31 (16-63) AD Menarş 13.1 (18-20) 12.8 (10-16) AD İlk cinsel deneyim 18.7 16.6 <0.0094 Halen birliktelik olmayan 24 (%39) 11 (%18) <0.031 Gebelik isteği (sayı) 19 41 <0.0098 Hiç hamile kalmayan 46 (%74) 21 (%34) <0.001 İlk hamilelik yaşı 30 (21-39) 27.7 (19-42) AD Adet düzensizliği 11/39 (%28) 9/32 (%28) AD Human Reproduction Vol.23, No.7 pp. 1607 1613, 2008
19 hasta gebelik istemiş 3 hasta ileri yaşta olduğu için gebe kalamamış 16 hastada gebelik oluşmuş, 2 tanesi küretaj olmuş 19 hastanın 4 tanesi spontan hamile kalabilmiş Uygun 4 hasta tedavi spontan ile 16 hamile hastada kalabilmiş gebelik başarılmış 5 hastanın adet düzensizliği: Kortikosteroid ve fludrokortizon dozları arttırılarak hamile kalabilmiş 5 hasta özel tedavi ile gebe kalabilmiş Human Reproduction Vol.23, No.7 pp. 1607 1613, 2008
Başka bir çalışmada 106 KAH hastasının sadece 21 tanesi gebe kalmak istemiş Bu hastalarda gebelik oranı %91.3 olarak bulunmuş Clin Endocrinol (Oxf) 2009; 70: 833 837
Fertilite Faktörleri 21 OH Eksiklik Düzeyi ile İlişkili mi? Mutasyon Null/null 12slice BV KO Sayı 14 15 27 6 Çocuğu olan hasta sayısı Heteroseks. İlişki olmayan (%) 0(%0) 2 (%13) 9 (%33) 3 (%50) 10 (%71) 8 (%53) 5 (%19) 2 (%33) Yaş<30 8 7 12 3 İlk cinsel deneyim yaşı 17.5 (n=12) 20.6 (n=8) 19 (n=25) 16.4 (n=5) Human Reproduction Vol.23, No.7 pp. 1607 1613, 2008
Fertilite faktörleri 21 OH eksiklik düzeyi ile ilişkili mi?
Tuz kaybettiren 29 hastanın tamamı Basit virilizan 27 hastanın 20 si genital düzeltici operasyon geçirmiş Klasik olmayan hastalar operasyon geçirmemiş Human Reproduction Vol.23, No.7 pp. 1607 1613, 2008
Hastalarda Ortaya Çıkan Gebeliklerin Sonuçları Nasıldır? KAH (n=62) Kontroller (n=62) p değeri Hamile kalan 16 41 <0.0001 Toplam hamilelikler 31 76 <0.0001 Term gebelik 25 54 0.0056 Gebelik süresi (hafta) 38.3 39.2 <0.022 Sezeryan sayısı (%) 21/25 (%84) 5/54 (%9) <0.001 Gestasyonel diyabet/ toplam sayı (%) 5/25 (%20) 0/54 (%0) <0.0024 Preeklamsi sayı (%) 0/25 2/54 (%3.7) AD Human Reproduction Vol.23, No.7 pp. 1607 1613, 2008
Obstetrical and Gynecological Survey Volume 2003, 58, Number 4 TK 117 hasta: 3 doğum (%2.6) BV 131 hasta: 57 doğum (%43) KO 18 hasta: 14 doğum (%77)
Lo and Grumbach 73 KAH li hastada (20 TK, 53 BV) 105 gebelik Basit virilizan 53 hastada; 74 canlı doğum Tuz kaybettiren 20 hasta sadece 2 canlı doğum Endocrinol Metab Clin North Am 2001;30:207 229.
Hastalarda ve kontrollerde ortaya çı kan gebelikler ve sonuçlarınasıldır?
23 gebe TK hasta: 5 (%22) elektif sonlandırma (tümü sosyal veya genç yaş sebepli) hastaların gebelik düşünmemeleridir! 68 gebe basit virilizan hasta: 1 (%1.5) elektif sonlandırma (biseksüel hasta) 1 105 gebelik 11 (%10) spontan, Bu hastalarda önemli bir sorun 11 (%10) elektif abortus 2 1 Obstetrical and Gynecological Survey Volume 2003, 58, Number 4 2 Endocrinol Metab Clin North Am 2001;30:207 229
Klasik Olmayan KAH.de Fertilite Başarısı Nedir? 48 klasik olmayan KAH hastası (yaş: 14 34) 1 Tedavi sonrası 22 hastanın 14 ünde gebelik başarılmış (%64) Düzeltilmiş gebelik oranı %93 53 klasik olmayan KAH hastası (yaş: 15 40) 2 Gebelik isteyen 20 hasta 10 hasta tedavi öncesi 10 hasta ise tedavi sonrası (9 hasta hidrokortizon, 1 hasta klomifen sitrat) Gebelik oranı %100 1 Obstet Gynecol 1984;63:445 451. 2 J Clin Endocrinol Metab 1992;74:635 639.
KAH lı hastalar hamilelik sürecini tamamlayabilir mi? Tuz kaybettiren hastalarda canlı doğum: %0-%10 Basit virilizan hastalarda: %33-50 Klasik olmayanlarda: %63-90 Benzer özelliklerdeki sağlıklı kişilerde: %65-91 (3 5, 7). N Engl J Med 1987;Vol 316:209 211 Eur J Pediatr 1995; 154:708 716 Acta Obstet Gynecol Scand 2000;79:687 692.
Klasik olmayan KAH (NK-KAH) 190 hasta Yaş: 23.4±8.8 yıl Tanı: ACTH stim. testi sonrasında 17OH progesteron düzeyi>10 ng/ml J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:1182-90
Gebelik İsteyen NK-KAH li Bayanlarda Gebeliğin Ortaya Çıkması ve Sonuçları 95 hasta gebelik istemiş 85 i hamile kalabilmiş ve 82 si (%86.4) 10 hastada gebelik istemesine rağmen gebelik gerçekleşmemiş; Kümülatif gebelik oranı gebelik Sonuç isteyen olarak 95 gebelik hastada isteyen doğurmuş Düşük oranı %19.4 Toplamda bayanlarda 6. ayda %66.9 187 gebelik ve oluşmuş 3 hastanın eşinde azospermi mevcutmuş 3 hastanın 1.97 gebelik yaşı 38-44 görülürken, arasındaymış 4 hasta ise takip dışında kalmış 1. yılda %75.9 ile toplumun 141 altında (%75.4) Genel toplumundan canlı doğum %10- gerçekleşmiş (135 1.48 canlı doğum görülmüş Genel toplumda bu oranlar %80- tek, 315 ikiz) daha fazla %92 J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:1182-90
33 haftadan önce doğum görülmemiş Sonuç olarak gebelik isteyen bayanlarda 1.97 gebelik görülürken, 1.48 canlıdoğum görülmüş İlk gebelik esnasındaki yaşları27.9±4.4 Tüm gebelikler için ortalama yaş 29.8±5.1
KS kullanmayanlar KS kullananlar Hamilelik sayısı Spontan Ovüls. indüks. Sadece GK GK+ovüls. İndüks. 107 3 62 15 Doğumlar 67 1 57 16 Abortus ve EP 13 0 2 0 %26.3 %6.5 3 Düşük 27 (%25.2) 2 (%4.8) Glukokortikoid tedavi yokluğunda düşük riskinin belirgin arttığı tespit edilmiş (OR: 4.5, %95 2 güvenlik aralığı 1.43-14.2) J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:1182-90
Glukokortikoid tedavi yokluğunda düşük riskinin belirgin arttığı tespit edilmiş (OR: 4.5, %95 güvenlik aralığı 1.43-14.2)
Düşükler Glukokortikoid kullanmayanlarda düşük oranı %26.3 iken kullananlarda ise %6.5 (p 0.01) Herhangi bir tedavi almadan oluşan gebeliklerde düşük oranı %25.2 iken glukokortikoid tedavisi alarak gebelik oluşanlarda düşük oranı %4.8 olarak bulunmuş (p 0.001) Regresyon analizinde glukokortikoid tedavi yokluğunda düşük riskinin belirgin arttığı tespit edilmiş (OR: 4.5, %95 güvenlik aralığı 1.43-14.2)
Glukokortikoid Tedavisinin Menstrüel Siklus ve Plazma Androjen Seviyelerine Etkisi Ortalama hidrokortizon tedavi dozu 17.5±7.5 mg Oligomenoresi olan 38 hastanın 27 sinde menstrüel siklus, Amenoresi olan 11 hastanın 8 tanesinde amenore, düzelmiş J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:1182-90
Bayanlarda KAH de Fertilite Azalmasının Sebepleri 1. 2. 3. 4. 5. Artmış adrenal androjen ve progesteron üretimi Overlerden kaynaklanan hiperandrojenizm Polikistik over sendromu Overyan adrenal kalıntı tümörler Genital cerrahiler 6. Psikoseksüel gelişim bozuklukları Obstet Gynecol Surv. 2003;58:275-84
1. Artm ış adrenal androjen ve progesteron üretimi Androjenler direk veya dolaylıolarak over aktivitesini etkilerler Direk etki: Ovaryan folikülogenezisi inhibe ederler Aromataz aktivitesi ile androjenler estojenlere dönüşürler ve artan androjenler LH reseptörü oluşumunu inhibe ederek foliküler atreziye yol açarlar
KAH li bayanlarda normal FSH ve baskılanmış LH Sonucunda amenore veya oligomenore KAH li hastalarda glukokortikoid tedavisi ile androjen seviyeleri baskılandıktan sonra ovulasyon düzelebilir
17-OH progesteronun progesteron etkinli ği normalin %3 ü kadar olmas ına ra ğmen artm ış progesteron seviyeleri; foliküler büyümeyi, endometriyal proliferasyonu endometriyal kırılmayı engelleyerek menstruasyonun bozulmasına yol açar
Hastalarda düzenli menstruasyonlar olsa dahi Servikal mukusun spermin geçişine izin vermemesinden Endometriyal düzensizlikten dolayıhastaların hamile kalmalarıgüç olmaktadır
2. Overlerden kaynaklanan hiperandrojenizm Barnes ve ark.larıhipotezi: Perinatal yüksek androjen maruziyeti hipotalamo-hipofiz-gonodal aksıetkiler ve LH salınımıyüksek seviyeye programlanır Bu durum pubertede ovaryan hiperandrojenizme yol açar Ghizzoni ve ark.ları, ile Barnes ve ark.larıyaptıkları çalışmada 10 iyi kontrollü KAH hastanın 6 sında ovaryan hiperandrojenizm (leuprolide artmış 17-OH progesteron) tespit etmişlerdir
3. Polikistik over sendromu Menstrual bozukluklar ve artmış androjen düzeyine bağlıolarak KAH de PKOS sıklıkla görülür Bazıbayanlarda KAH de artmış LH salınımı PKOS ile benzerlik gösterir Aynızamanda insülin direnci de KAH li erişkinlerde ve çocuklarda görülebilir
4. Overyan adrenal kalıntıtümörler Overlerde adrenal doku kalıntısıgösterilmiştir ACTH uyarısıile adrenal kalıntıdan artan androjen salınımıover fonksiyonlarınıbozabilir Bu hastalarda glukokortikoid başlanmasıile doku hacmi azalmıştır Bu durum bayanlarda erkeklerdeki kadar sık değildir Yapılan otopsilerde adrenal kalıntıdiğer organlarda da görülmüştür
5. Nöroendokrin sebepler Östrojenler, progesteronlar ve androjenlar libidoda rol oynarlar KAH hastalarında tedavi yetersizliği veya fazlalığıile seks steroidlerindeki dalgalanmalar azaltabilir Bu durum sistematik olarak çalışılmamıştır
6. Genital cerrahiler Cerrahi kliteromegaliye yönelik olarak infant döneminde, vaginoplasti ise pubertede yapılır Bazen tekralayan operasyonlara veya işlemlere ihtiyaç olabilir Bu durum hastaların psikolojisinde kötü etkilenmelere yol açabilir Cerrahi ile başarılıvaginoplasti sonucu disparoni engellenir ve fertilite artabilir
7. Psikososyal gelişim Artmış androjenlere bağlıolarak bayanlarda maskülünizasyon Bu hastaların kız kardeşlerine nazaran daha az çocuk istekleri Bu hastalarda bi/homoseksüalite daha sık Basit virilizan hastalardaki evlenme oranı%50, tuz kaybettirende bu oran %13 Bu hastalar birçok defa istemeden hamile kalmaktadırlar
Hamile Kalmadan Önce Hastalar KS Dozlarını Arttırmalı mı? Prednizolon dozu genellikle 2 defa verilmesine rağmen hamilelik öncesinde doz 8 saatte bir verilmelidir Bu sayede geçici progesteron artışlarını engellemek mümkün olabilmektedir Castera ve ark.ları progesteron konsantrasyonun 6.3 ng/ml (2nmol/l) den daha az olmasını istemiştir Bunu başarmak için de prednizolon dozunun her 8 saatte bir 2 5 mg olmasını önermişlerdir Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2012, 19:489 496
KAH lı Anneden Hasta Bebek Doğma İhtimali Nedir? KAH li bir anneden hasta bir bebek doğması için babanın taşıyıcı olması gereklidir Toplumdaki taşıyıcılık oranı 1/60 civarındadır Bu durumda hasta bebek doğurma ihtimali 1/120 kadardır Klasik olmayan KAH alleli taşıma oranı 1/16 olması nedeniyle böyle bir bebek doğurma ihtimali daha yüksektir Taşıyıcılık oranların arttığı kapalı toplumlarda risk daha da artmaktadır Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2012, 19:489 496
Bebeklerdeki K-KAH riski KO KAH anneden doğan 141 canlı doğumun 2 tanesinde KAH görülmüş; 1 tuz kaybettiren 1 basit virilizan Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2012, 19:489 496
KAH Hastalarında Hamilelik Esnasında İlaç Dozu Arttırılmalı mı? Bir çalışmada 25 hastanın sadece 3 ünde GK dozu arttırılırken 1 Başka bir çalışmada hastaların 1/3 ünde doz arttırılmasına ihtiyaç olmuştur 2 1 Human Reproduction 2008;23: 1607 1613 2 Clin Endocrinol 2001;55:523 529
Doz arttırım kararıhastanınihtiyacına göre belirlenmelidir Progesteronun antimineralokortikoid etkisi nedeniyle fludrokortizon dozunu arttırmakgerekebilir Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2012, 19:489 496 Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 64:2 11.
a. Tedavi kişiselleştirilmelidir b. Klinik durum, kan basıncı, elektrolitler, androjen konsantrasyonu iyi izlenmelidir c. Bulantı-kusma artışı, tuz isteğinin artması, kilo almama adrenal yetersizliği işaret edebilir-araştırılmalıdır Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2012, 19:489 496
d. Hidrokortizon, prednizolon ve prednison tercih edilmelidir e. Yüksek doz GK verilerek Cushingoid görünüm oluşabilir f. Gestasyonel diyabet açısından monitorize edilmeli Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2012, 19:489 496
Prenatal DXM Tedavisi Hangi Durumda Verilebilir? Prenatal DXM: İlk kullanımı 1984 yılında Kılavuzlar prenatal deksametazon tedavisini deneysel olarak görmektedir Özel bir tedavi protokolü önerilmemektedir J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:4133-4160
J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:4133-4160.
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2001; 86:5651 57
Gebelik tanısı ile DXM başla 9-11. haftada KVÖ Erkek ise veya sağlıklı kız ise tedavi kesilir 15-18. haftada Amnsnt Erkek ise veya sağlıklı kız ise tedavi kesilir DXM (gebelik öncesi kilosu dikkate alınarak): 20μg/kg dozunda 2 veya 3 dozda J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:4133-4160.
Prenatal DXM Tedavisi Etkin mi?
KAH li bebek taşıyan 532 gebe 281 gebeye DXM 105 klasik (61K, 44E) 49K DXM 25K DXM 9. haftadan önce 24K DXM 9. Haftadan sonra
9. Haftadan önce tedavi edilen 25 gebe 9. Haftadan sonra tedavi edilen 24 gebe 11 bebekte normal dış genital 11 bebekte minimal virilizasyon (prader evre 1-2) Hastaların tamamında Prader evre 3 3 bebekte virilizasyon (prader evre 3) Tedavi edilmeyen 12 bebekte Prader evre: 3.7
DXM Tedavisi Anne İçin Güvenli mi? Doğuma kadar tedavi edilen gebelerin ağırlıklarında, fazladan 3.2 kg artış görülmüş (p<0.005) Artmış stria (p=0.01) Artmış ödem (p=0.02) Anlamlı kan basıncı artışı yok Diyabet sıklığında artış yok Tedavi edilen 253 gebenin %1.5 inde ciddi komplikasyon (stria, yüksek kilo alımı, hipertansiyon, eklamsi, gestasyonel diyabet)
DXM Bebek İçin Riskli mi? FDA DXM.nu B kategorisine almıştır Shepard Teratojenik Ajan Katoloğunda ise DXM yüksek riskli ilaçlar kategorisinde değildir 1 1 Shepard T 1986 Catalog of teratogenic agents. Baltimore: Johns Hopkins University Press
Hamile hayvan çalışmalarında yüksek doz DXM: fetüslerde artmış orofasiyal yarık İnsanlarda hamilelikten 4 ay önce GK kullanımı; dudak yarığını x4.3, damak yarığını x5.3 1 1141 dudak ve 628 damak yarığı olan hasta; DXM kullanımının riski x1.7 2 1 Am J Med Genet 1999:86:242 244 2 Am J Obstet Gynecol 2007:197:. 683 684.
DXM kullanımı, hayvan çalışmalarında fetüs ağırlığında düşüklük 1 Prenatal DXM uygulanmasından 1 yıl sonra ratlarda beta hücre sayısında azalma 2 1 Lancet 1993; 341:339 341 2 J Clin Invest 2007; 117:1058 1067
İnsanlarda ise prenatal DXM tedavisi alan fetüslerin ağırlığı kontrollerden farklı bulunmamıştır (p=0.167) Bebeklerin boyları ve baş çevreleri normal olarak bulunmuştur J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:5651 5657
Koyunlarda DXM uygulanması fetal santral sinir sistemi gelişimini menfi olarak etkilemiş 1 174 prenatal tedavi alan çocuk; 9 farklı sosyal/gelişimsel ölçekte kontrollere göre farklılık saptanmamış 2 Pilot bir çalışmada tedavi alan çocuklarda kognitif fonksiyonlarda farklılık saptanmamış 3 Küçük sayıda hasta; verbal hafızada azalma ve sosyal anksiyetede artış 4 1 Neonat Med 1999; 4:47 55 2 J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:610 614 3 J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:5651 5657 4 J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:542 548
25 tedavi alan çocuk uzun süreli takip edilmiş; Normal entellektüel gelişim Okul performansları normal 3 çocukta allerji problemler J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:5651 5657
Doğum Esnasında Ne Yapılmalı? Doğum başlar başlamaz stres dozunda gukokortikoid tedavi (IV 100 mg hidrokortizon bolus, 50-100 mg hidrokortizon iv 6-8 saatte bir) Stres dozu doğum sonuna kadar verilmelidir KAH lı bayanlarda android pelvik yapı; artmış sephalopelvik uyumsuzluk riski-sezeryan!!! Genitoplasti operasyonu geçirenlerde: Elektif Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2012, 19:489 496
Yenidoğanlarda KAH Taraması Yapılmalı mı? Tuz kaybettiren tip KAH de tarama yapılmadığı durumda ölüm oranı: %4-10 Kılavuzlar yenidoğanlarda taramayı önermektedir Halen ABD.de 50 eyalette ve 12 diğer ülkede tarama yapılmaktadır Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2012, 19:489 496
KAH lı bebeklerde düzeltici operasyonlar ne zaman yapılmalı? Clitoral ve perineal düzeltici operasyonlar Prader 3 olan hastalarda İnfant döneminde Tecrübeli merkezlerde yapılmalıdır
Addison Hastalarına Gebelik Esnasında Tanı ve Tedavi Yaklaşımı Tüm addison hastalığı; Prevalansı: 93-140/milyon İnsidans: 4.7-6.2/milyon Gebelerde kesin rakam bilinmemektedir Clin Endocrinol (Oxf). 2013;78:497-502.
Gebelikte Adrenal Yetersizlik Sebepleri Nelerdir? Otoimmün adrenal yetersizlik Tüberküloz Mantar enfeksiyonları Tedavi amacıyla glukokortikoid kullanımı Postpartum hipofizer nekroz (Sheehan Sendromu) Lenfositik hipofizit Diğer sebepler (tümörler, cerrahiler, radyoterapi ) Endocr Rev. 2005;26:775-99.
Addison Hastalarında Doğum Sıklığı Etkilenmiş midir? Norveç te 269 primer adrenal yetersizlikli bayan hasta 1 Doğum standardize insidans oranı Tanı öncesi: 0.97 Tanı sonrası: 0.69 İsveç te 1973-2006 yılları arasında yapılan toplum bazlı kohort çalışmasında 2 1188 Addison hastası doğum yapmış Kontrollerde bu rakam 11879 1 Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,2012, 95, 4354-4360 2 Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2010 95, 5249-5257
Gebelikte Kortizol Düzeyleri Nasıl Etkilenir? Gebelikte CRH, ACTH ve kortizol düzeyleri artar 3. triestırda pik: Gebelik öncesine göre 3 kat artış 11 ACTH GEBE OLANLAR Bu artışın sebebi östrojenin etkisi ile artan GEBE OLMAYANLAR CBG konsantrasyonudur Kortizol Endocr Rev. 2005;26:775-99
Gebelikte minerelakortikoid düzeyleri nasıl etkilenir? Gebelikte renin anjiotensin sistemi aktiflenir Aldosteron salınımı artar ve volüm artışına sebep olur Artmış kortizol düzeyleri de mineralakortikoid reseptörleri uyarır Clinical Endocrinology and Metabolism, 2003, 88, 3767-3772
Progesteron mineralokortikoid etkiyi azaltır Uteroplasental birimden salınan progesteron türevleri vazoditatatör etki:kan basıncının azalma Artmış progesteron, 11 β-oh steroid dehidrogenaz tip2 enzim aktivitesini azaltarak kortizolün kortizona dönüşünü engeller American Journal of Physiology Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 2003, 284, 245-258
Gebelikte Adrenal Yetersizlik Anne İçin Riskli midir? Adrenal yetersizlikli hastalarda mortalite 1930 larda %35 1940-1947 arasında %18-45 1955 de 14 vakada sadece 1 ölüm 1950 lerden itibaren maternal ölüm raporlanmamıştır Gerçek mortalite oranı bilinmemektedir Endocr Rev. 2005, 26, 775-799
Gebelikte Adrenal Yetersizlik Fetüs İçin Riskli Midir? İntrauterin gelişme geriliği 1 Düşük doğum ağırlığı 1,2 Çok sayıda intrauterin ölüm raporlanmıştır 3 Uygun tedavi ile bu riskler ortadan kalkmaktadır Acta Endocrinol (Copenh) 1962, 41, 79 87 1 Am J Obstet Gynecol 1984, 149, 229 230 1,2 Lancet 2001, 357, 197 3
Addison hastalarının çoğunda gebeliğin devamı genellikle normal olmakla birlikte Erken doğum riski artmıştır (OR: 2.61; 1.69-4.05) Sezeryanla doğum artmıştır (OR: 2.35; 1.68-2.37) Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2010 95, 5249-5257.
Panhipopituitarizmde de artmış risk mevcuttur %61 canlı doğum %28 düşük İntrauterin ölüm %11 İkiz gebeliklerde yüksek kayıp Endocr Rev. 2005 Oct;26(6):775-99.
Gebelikte Adrenal Yetersizlik Klinik Tanısı Nasıl Konmalıdır? Yorgunluk Uyuşukluk İştahsızlık Bulantı Karın ağrısı Başdönmesi Hiperemezis gravidarum ile benzer bulgular Clin Endocrinol. 2013; 78(:497-502.
Öykü-Fizik Muayene Ailede otoimmün hastalık öyküsü Ciltte hiperpigmentasyon Postural hipotansiyon: Akut adrenal yetersizlik ile ortaya çıkabilir yetersizliği yetersizliği presipite edebilir Ciddi hipotansiyon Hipovolemik şok Akut abdominal ağrı Kusma Mineralokortikoid Otoimmün hipertiroidizm Ateş adrenal Clin Endocrinol. 2013; 78(:497-502.
Laboratuvar-Dinamik testler Akut adrenal yetersizlikten şüphelenilirse bazal kortizol ve ACTH için plazma örneği alınır Plazma ACTH>100 pg/ml olması geçerli bir bulgu Clin Endocrinol. 2013; 78(:497-502
Hamile olanlar/olmayanlar için klinik bulgularla birlikte plazma kortizol<3-5 μg/dl (83-165 nmol/l) oldukça sensitif 1. ve erken 2. trimestırda kortizol>19 μg/dl ise tanı dışlanır (büyük oranda) Sabah kortizol <10μg/dL: 1. trimestır (300 nmol/l) <14μg/dL: 2. trimestır (450 nmol/l) <21 μg/dl: 3. trimestır (600nmol/L) Adrenal yetersizlikten şüphelenilmeli Am J Obstet Gynecol 200;183:669 673 Clin Endocrinol. 2013; 78(:497-502.
1 μg (IV) ACTH uyarı testi Yapılan çalışmada synactyen testinde sağlıklı gebelerde 3. trimestır kortizol >30 μg/dl olacak şekilde pik yaparken (>30 μg/dl olması adrenal yetersizlik tanısını dışlar) Adrenal yetersizlikli gebelerde kortizol düzeyi <18 μg/dl olmuştur Clin Endocrinol. 2013; 78:497-502.
1 μg (IV) ACTH testi ile Sağlıklı gebelerde ortalama kortizol tepe değeri 27. dakikada 44 μg/dl olarak ölçülmüştür Daha önce kortikosteroid alan gebelerde ise bu rakam 30 μg/dl yi geçmemiştir Endocr Rev. 2005 Oct;26(6):775-99.
250 μg ACTH (IM) testi ile sınır değerler; Hamilelerde insülin hipoglisemi 1. trimestırda: 25 μg/dl testi kontrendikedir! 2. trimestırda: 30 μg/dl 3. trimestırda: 32 μg/dl Clin Endocrinol. 2013; 78(:497-502.
Gebelerde Primer Adrenal Yetersizlik Tedavisi Nasıl Yapılır? Hidrokortizon ilk tercih edilen ilaç Doz: 20-25 mg/gün 2 veya 3 bölünürek verilir (%50-75 i sabah) 3. trimestırda doz %20-40 arttırılır (5-10 mg/gün) Gestasyonel diabetes mellitus için dikkat! Hastalık, ateş, kusma hallerinde doz iki katına çıkarılmalıdır Clin Endocrinol. 2013;78:497-502
Akut Adrenal Kriz Tedavisi IV 100 mg hidrokortizon bolus 3-4 X 50-100 mg hidrokortizon veya 200-300 mg hidrokortizon 24 saatte infüze edilmelidir 1000 ml serum fizyolojik 1 saatte verildikten sonra 200 ml/saatte infüzyon Kan basıncı, ritm ve elektrolit takibi yapılmalıdır Clin Endocrinol. 2013; 78(:497-502.
Mineralokortikoid Replasmanı Nasıl Yapılır? Fludrokortizon 0.1 mg (0.05-0.25 mg) dozunda verilir Artan progesteronun antiminerelakortikoid etkisi mevcut Bu etki artan hidrokortizon dozu ile kompanse edilir 40 mg hidrokortizon=0.1 mg fludrokortizon Kan basıncı, elektrolitler takip edilir Clin Endocrinol. 2013; 78:497-502
Doğum Esnasında Tedavi Nasıl Planlanır? Tedavi doğum başlangıcından itibaren başlanır Stres dozlar uygulanır Sezeryan veya normal doğum için aynı tedavi 3-4 X 50-100 mg hidrokortizon IV veya 200-300 mg/gün hidrokortizon devamlı infüzyon olarak Clin Endocrinol. 2013; 78(:497-502.
Doğum Sonrasında Tedavi Nasıl Planlanır? Doğum sonrasında, doğum öncesi verilen dozun iki katı verilir Sonrasında doz basamaklı olarak hamilelik öncesindeki doza indirilir Clin Endocrinol. 2013; 78:497-502
İlginize Teşekkür Ederim