TNF İNHİBİTÖRLERİ:ROMATOİD ARTRİTTE ETKİNLİKLERİ (GÜNCEL ÇALIŞMALAR) Dr. Vedat Hamuryudan İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Bahsedilmeyecek çalışmalar Doğrudan karşılaştırma çalışmaları: Tofacitinib Adalimumab (ORAL) Tocilizumab Adalimumab (ADACTA) Abatasept Adalimumab (AMPLE) Golimumab çalışmaları: Uzatma çalışmaları veya post-hoc analizler Certolizumab çalışmaları
Erken RA: Baştan kısa süreli anti TNF tedavi indüksiyonu NEO-RACo çalışması: kombine DMARD+anti TNF OPTIMA çalışması: DMARD+anti TNF
FIN-RACo çalışması: Erken RA da kombine DMARD mono MTX e üstün 2. yıl sonuçları 1 : MTX+SAZ+HQ + düşük doz Pred: ACR remisyon=%37; DAS28 remisyon = %68 MTX monoterapisi: ACR remisyon= %18; DAS28 remisyon=%41 ACR remisyon oranları yine de düşük ve/veya kalıcı değil. Yoğunlaştırılmış tedavi ile (6 ay İnfliximab+daha yüksek MTX) 2 yıl sonuçları daha iyi olur mu? 1 Möttönen P, ve ark. Lancet 1999
NEO-RACo çalışması: Erken RA da kombine DMARD + 6 ay infliximab tedavisi Araştırıcı tarafından başlatılmış 1, çok merkezli, plasebo kontrollü, randomize çalışma 12 aydan kısa hastalık süreli, DMARD naif, aktif RA lılar >5 şiş ve >5 ağrılı eklem,ss>45 dak; CRP veya ESR yüksek Bütün hastalara açık olarak: MTX 25 mg/h+hq 400 mg +SAZ 2 gm+7.5 mg Pred Randomize iki grup: İnfliximab 3mg/kg veya Plasebo 26 hafta süre ile Hedef: ACR remisyonu 1 Destekleyici: Helsinki Üniv+Diğer Üniv+Schering-Plough (ilaç+toplantı) Leirisalo-Repo M, ve ark. Ann Rheum Dis 2013
NEO-RACo 2. Yıl sonuçları FIN-RACo-INF (n=50) FIN-RACo-Pla (n=49) İki yılı tamamlayan (n) 46 45 ACR remisyon %66 %53 0.19 Kalıcı ACR remisyon (6-24 ay) %26 %10 0.042 Eklem içi kortizon (sayı, medyan) 2 4 0.016 Eklem içi kortizon, doz, mg 92 212 0.008 Remisyona ilk giriş süresi Daha çabuk 0.049 Radyolojik ilerleme olmayan hasta %80 %53 0.006 p Leirisalo-Repo M, ve ark. Ann Rheum Dis 2013
Leirisalo-Repo M, ve ark. Ann Rheum Dis 2013 NEO-RACo 2. yıl sonuçları: Kalıcı ACR remisyonu, DAS28 remisyonu, ilk remisyona kadar süre, HAQ
NEO-RACo 5. yıl sonuçları 2. yıldan sonra: Biyolojik başlanan: %6 ve %15 (p=0.2) Medyan steroid dozu: 1.5 mg ve 1.2 mg/g (p=0.8) Radyolojik ilerleme (0-5 yıl) 1.6 ve 3.7 (p=0.1) Çalışma akışı 5 yıl süreyle ilaçlar
NEO-RACo 5 yıl süreyle remisyon oranları 2-5 yılda kalıcı ACR remisyonu 2-5 yılda DAS28 remisyonu Rantalaiho V, ve ark. Ann Rheum Dis 2014
NEO-RACo 5 yıl: Radyolojik ilerleme SHS de artış oranları SHS de başa göre artış Erozif hasta yüzdesi Rantalaiho V, ve ark. Ann Rheum Dis 2014
Erken RA da yoğun kombine tedavi: Sonuç Erken RA da kombine DMARD ile tedavi sıkı kontrollü ve hedefe yönelik olarak yapıldığında remisyon oranları yüksek. Radyolojik ilerleme düşük. İlk 6 ayda infliximab eklenince sonuçlar daha iyi ancak plasebo ile aradaki fark küçük. Kombine DMARD tedavisine baştan infliximab eklemek gerekmiyor. Leirisalo-Repo M, ve ark. Ann Rheum Dis 2013
Optima çalışması Erken RA: Anti TNF en başta mı? Sonra mı? MTX naif, aktif, Erken (<1 yıl) RA hastaları İlk dönem (26 hafta) iki grup: MTX+PLA MTX+ADA İkinci dönem (52 hafta): Çeşitli kombinasyonlar Destekleyici: AbbVie Smolen JS ve ark. Lancet 2014
Optima Baştan ADA+MTX alan grup ve ilk dönemde (26 hafta) MTX a yetersiz yanıt verip sonradan ADA eklenen hastalar Smolen JS ve ark. Lancet 2014
Optima sonuç: Erken RA da MTX+Adalimumab tedavisiyle 6 ayda düşük hastalık aktivitesine ulaşılan hastaların çoğunda Adalimumab ın kesilmesi sonrası mevcut iyilik devam ediyor. Erken RA da tek başına MTX e 6 ayda yetersiz yanıt verenlerde sonradan Adalimumab eklemek uygun bir strateji: Optima nın uzun dönem sonuçları sonradan Adalimumab alanlarda en baştan Adalimumab alanlara benzerdir. Smolen JS ve ark. Lancet 2014
RA tedavisi EULAR önerileri 2010; öneri 14: Kötü prognostik faktörleri bulunan DMARD naif hastalarda MTX ile kombine biyolojik ajan düşünülebilir. 2013 güncellemesi; öneri 6: DMARD naif hastalarda kortizonlu veya kortizonsuz mono veya kombine sentetik DMARD başlanmalıdır (baştan biyolojik ajan çıkarılmış). Aletaha D, ve ark. Ann Rheum Dis 2010 Smolen JS, ve ark. Ann Rheum Dis 2013
MTX e yetersiz yanıt: Sonrası? RA da MTX genellikle monoterapi olarak başlanıyor. MTX monoterapisi %30 hastada yeterli Yetersiz yanıtta biyolojik ekleniyor. Bu durum maliyeti arttırıyor. MTX sonrası kombine DMARD ile biyolojikleri karşılaştıran çalışma az: SWEFOT, TEAR, BEST O Dell JR ve ark. N Engl J Med 2013
MTX e yetersiz yanıt: Kombine DMARD? MTX+anti TNF?
RACAT çalışması: MTX e yetersiz yanıtlı RA 48 haftalık çift-kör, çok merkezli, non-inferiority çalışması >12 hafta 15 25 mg/h MTX; DAS28 >4.4 İki grup: MTX + HQ + SAZ veya MTX + ETA 24. hafta: Yetersiz (DAS28 düşüş <1.2) yanıtta grup değişimi Ana değerlendirme: 48. haftada DAS28 de değişim Destekleyici: Bağımsız (Veteran Affairs) O Dell JR ve ark. N Engl J Med 2013
DAS28 de değişim Grup değişimi: MTX+ETA=%26.7; MTX+SAZ+HQ= %27
RACAT çalışması: Sonuç MTX yetersiz yanıt: 3 lü DMARD tedavisine yanıt mümkün. MTX+Eta yetersiz yanıt: 3 lü DMARD tedavisine yanıt mümkün. Çalışmanın kısıtlı yönleri: Hasta sayısı (353) hefelenenden (450) az Hastaların %54 ü erkek O Dell JR ve ark. N Engl J Med 2013
PRESERVE çalışması Orta şiddette RA: MTX+Etanersept ile düşük hastalık aktivitesi sağlandıktan sonra nasıl devam etmeli? DAS28(ESH) >3.2 - <5.1; >8 hafta MTX 15-25 mg/h 36 hafta açık dönem; MTX+Etanersept 12-36 haftalarda DAS28 <3.2 olanlar: 3 grup, çift kör randomize: MTX+Etanersept 50mg/h; MTX+Etanersept 25 mg/h; MTX+Plasebo Destekleyici: Pfizer Smolen JS ve ark. Lancet 2013
36. haftadan sonra: DAS28 e göre remisyonda olan hasta yüzdeleri DAS28 remisyona giren hasta yüzdeleri
36. haftadan sonra: ACR/EULAR ve SDAI ye göre remisyon yüzdeleri ACR/EULAR Boolean remisyon% SDAI remisyon % Smolen JS ve ark. Lancet 2013
Ortalama DAS28 değerleri Smolen JS ve ark. Lancet 2013
Sonuç: Düşük hastalık aktivitesi olan RA hastalarında Etanersept kesilince aktivasyon: >%50 Devam edenlerde aktivasyon: <%20 Düşük doz ile tam doz Etanersept sonuçları arasında anlamlı fark yok. Notlar: Çalışma ortalama 7 yıllık RA olan hastalarda yapılmış. Erken RA lılarda ilaç kesilince daha iyi sonuçlar bildirilmiş. Orta derecede aktif hastalar çalışılmış. Birçok ülkede bu gruba anti TNF verilmiyor. Çalışmanın gücü düşük ve tam doz farkını gösterecek yeterlilikte değil. Smolen JS ve ark. Lancet 2013
Anti-TNF tedavisi sırasında uygun MTX dozu?
Anti-TNF ile MTX kombinasyonu RA da standart MTX dozu ort 15-20 mg/h. Anti-TNF + MTX kombinasyonu her iki ilacın tek kullanımından daha etkili. Anti-TNF ile kombinasyonda en düşük etkili MTX dozu bilinmiyor. Tek bir enjeksiyondan sonra Adalimumab pik konsantrasyonu 5. günde: MTX sız: 5μg/l; MTX ile: 8μg/l Burmester GR ve ark. Ann Rheum Dis; 2014
CONCERTO çalışması: Adalimumab ile kombinasyonda MTX dozu ne olmalı? Randomize, çift kör, çok merkezli çalışma. MTX ve anti-tnf naif, en çok 1 DMARD almış, <1 yıllık, aktif, seropozitif, erozif erken RA lılar. Her hastaya Adalimumab 40 mg/2 haftada bir, MTX kolları: 2.5 mg 5 mg 10 ve 20 mg/h. 20 mg/h: Başta 10 mg her 2 haftada 2.5 mg ek. Ana sonlanım: 26. haftada DAS28(CRP)<3.2 Destekleyici: Abbvie Burmester GR ve ark. Ann Rheum Dis; 2014
CONCERTO çalışması: Akış Burmester GR ve ark. Ann Rheum Dis; 2014
MTX 2.5 mg MTX 5 mg MTX 10 mg MTX 20 mg Adalimumab % 4.4± 5.2 5.7± 4.9 6.5± 4.4 6.9 ±3.4 Anti Ada Antikorları %21 %13 %6 %6
CONCERTO çalışması: Sonuç Adalimumab ile kombinasyonda MTX 10 mg/h ve 20 mg/h dozları: Klinik, radyolojik ilerleme ve fonksiyon açısından benzer sonuçlar vermiştir. Adalimumab serum konsantrasyonları ve adalimumab antikoru gelişimi de benzer bulunmuştur. İnfeksiyon sıklığı artan MTX dozlarına paralel. Burmester GR ve ark. Ann Rheum Dis; 2014
CONCERTO: Yanıtsız sorular Çalışma süresi kısa? Çalışma hastaları erken RA lı; diğer hastalar? Sonuçlar diğer anti TNF ler için geçerli mi? Burmester GR ve ark. Ann Rheum Dis; 2014