Prof. Dr. Osman İLHAN AÜTF 1972-2014 AKUT LÖSEMİLER www.osmanilhan.com/akutlösemiler 1
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji BD 2
Aşk asla pişmanlık duymamaktır 1971 3
4
5
6
7
8
9 Akut Lösemi Kemik iliğinde immatür blastların olgunlaşmaksızın aşırı çoğalmaları ve ilikteki normal hematopoetik elemanların yerlerini almaları sonucu ortaya çıkan hastalığa akut lösemi denir.
Akut Lösemide Epidemiyoloji-I ALL % 20 AML % 80 } Yetişkinlerde Bifenotipik / Mikst lineage % 5-20 AML de 5 yıllık yaşam Yaş Yüzde(%) <45 52,1 45-54 33 55-64 19,7 65-74 8,7 <65 37,9 >65 5,1 ABD de ölüm sebebleri arasında 6.sıradadır. 10
11 Akut lösemiye yol açan klondaki belirsizlik nedeniyle AML ve ALL dışında 3 farklı akut lösemi tipi vardır: Farklılaşmamış akut lösemi: Morfolojik ve immunolojik farklılaşma özellikleri yoktur. Kök hücre fenotipi taşırlar (HLA-DR, CC34, CD38 pozitif, TdT ve CD7 pozitif olabilir) Bilienal lösemi (mikst lineage):blastlar iki farklı klondan kaynaklanır (myeloid ve lenfoid). Bifenotipik lösemi: Blastta hem myeloid hem de lenfoid fenotipin birlikte olmasıdır.
12 AKUT LÖSEMİLERDE KLİNİK Akut başlangıç Genel durum bozukluğu sıktır Anemi, nötropeni ve trombositopeni sıktır Organomegali, lenfadenopati, yumuşak doku infiltrasyonu çeşitli boyut ve sıklıkta Tedavi genellikle hastaneye yatırılmayı gerektirir.
13 Kemik İliği İşgal Edilirse Trombositopeni Eritrositopeni Kanama Anemi Nötropeni İnfeksiyon
Kemik İliği Dışına Taşarsa Lenf bezleri Karaciğer Dalak Santral Sinir Sistemi Cilt Gingiva Testis HSM LAP Kitle Nörolojik Bulgu 14
15 Akut Lenfoblastik Lösemi
2000-2009 Akut Lenfoblastik Lösemi (Yaşa göre Dağılım)- ABD (/100.000) 16
17 Lenfoblastların maturasyon duraklaması ve kontrolsuz çoğalması ile karakterize olan, fatal seyirli, klonal hematopoetik dokunun malign hastalığıdır. Kemik iliği kökenlidir ve hücreler T veya B lenfoblastların özelliklerini taşırlar.
18 ALL kemoterapiye cevap veren, ilk yaygın malignitedir. Bundan tam yirmi yıl önce özellikle çocuklarda, hastaların yaklaşık yarısında, geliştirilmiş kemoterapi protokolleri ile, uzun süreli yaşam sağlanmıştır. Buna karşılık yetişkinlerde hala standart bir tedavi yöntemi geliştirilememiştir.
19 Sıklık Çocuklarda, özellikle 15 yaşın altında en sık görülen malignitedir. Beyazlarda daha sıktır ve çocuklarda 3 ile 7 yaş arasında pik yapar. Yetişkinlerde ise akut lösemilerin %15 20 sini oluşturur.
20 Patogenez Bütün ALL olgularında blastlar, tek hücreden transforme olurlar. Yani KLONALDIR. Klonalite lenfoblastlarda immunglobulin ve T lenfosit antijen gen rearanjmanının gösterilmesi ile ispatlanmıştır. ALL olgularında lösemik hücrelerinin çoğalma zamanı üç gün olup, DNA sentezi süresi, normal hücrelere göre 20-25 saat daha uzundur. Yani çoğalma hızı normal lenfoblastlardan daha hızlı değildir.
21 Etiyopatogenez Konjenital A-Genetik faktörler Monosigot ikizler Trizomi 21 (Down sendromu) Fanconi anemisi Bloom sendromu Ataksi telenjiektazi B-Parenteral maruz kalma İntrauterin rasyasyona maruz kalma Mesleki faktörler Annenin sigara içmesi İmmunolojik faktörler Viral ajanlar İyatrojeneik faktörler Çevresel faktörler Malign hastalıklarda ikincil olarak gelişme
ALL yi FAB Özelliklerine Göre Sınıflandırma Alttip Özellikler Sıklık (%) L1 L2 L3 Küçük, uniform çekirdek düzenli, dar sitoplazmalı, nukleolus yok Büyük, uniform değil, çekirdek düzensiz, nukleolus belirgin Büyük, uniform, bazofil, vakuollü sitoplazmalı, çekirdek düzenli, nukleolus var Bu sınflandırmaya göre ALL-L2 olguları, AML-M1 olguları ile morfolojik olarak karışabilirler. Bu nedenle kesin tanıya gidebilmek için mutlaka immunfenotiplendirme yapmak gerekir. 31 60 9 22
23
24
25
26 ALL de Sitokimya Alttip MPO SBB NSE PAS AF* L1 - - ± + ± L2 - - ± + ± L3 - - - - - *T-ALL için pozitif, golgi zonunda lokalizedir.
Periodic Asit Schiff: PAS 27
28 B-ALL Alttipleri Pro-B Pre-pre-B CD10 - erken pre-b Null-Hücre B1-alttip Erken-Pre-B CD10 + erken pre-b Common-ALL B2-alttip Pre-B Geçişsel Pre-B-ALL B3 Alltip m Olgun B-ALL Ig TdT TdT TdT TdT HLADR (CD19) (CD24) HLADR CD19 CD24 CD10 (CD20) HLADR CD19 CD24 CD10 (CD20) CD22 HLADR CD19 CD24 CD10 (CD20) CD22 HLADR CD19 CD24 CD10 CD20 CD22
T-ALL Alttipleri T1 Evresi T2 Evresi T3 Evresi Pre-T Pro-T İmmatür-T Matür-T Pre-T Erken-T Kortikal-T Geç-T T Erken Timosit Ortak Timosit Meduller Timosit TCR TdT TdT TdT TdT CD3 CD5 CD7 CD3 CD5 CD7 CD2 CD3 CD5 CD7 CD1 CD2 CD4+8 CD3 CD5 CD7 CD2 CD4/8 29
30 İmmun Fenotiplendirme CD antijenleri 13,14,33,34 2,3,4,8 19,20,22 AML T-ALL B-ALL
ALL de Sitogenetik ve Moleküler Genel Özellikler-I Sayısal Kromozomal Değişiklikler Altı tane ploidi grubu tanımlanmıştır: Hipodiploid (46 kromozomdan az) Diploid (normal 46 kromozom) Psödodiploid (Anomalili 46 kromozom) Hiperdiploid (46-50 kromozom) Hiperdiploid (50 kromozomdan fazla) Triploid/Tetraploid (65 kromozomdan fazla) Hiperdiploid vakalarda özellikle 50 kromozomdan fazla olanlar iyi prognoza sahiptir. 31
ALL de Sitogenetik ve Moleküler Genel Özellikler-II Yapısal kromozomla değişiklikler t(9;22)(q34;q11) veya Philedelphia kromozumu (Ph): Erişkinlerin % 15-50 sinde mevcuttur. Daha ileri yaş, yüksek lökosit sayısı ve L2 morfolojisi ile ilişkilidir. Vakaların % 50-80 inde bcr-abl füzyon geni p190 tirozin kinaz ürünü oluşturur. Olguların %20-50 si p190 dan ziyade p210 u gösterir. Beş yıllık sağ kalım %0-10 civarındadır. 32
ALL de Sitogenetik ve Moleküler Genel Özellikler-III Yapısal kromozomla değişiklikler t(8;14), t(8;2) ve t(8;22): Bu translokasyonlar Burkitt lenfoma ve olgun B hücre ALL nin çoğunda mevcuttur. t(14;18): Bcl-2 nin aşırı ifadesi, gecikmiş apopitozis ve uzamış büyüme ile birliktedir. Bu hastaların da prognozu kötüdür. t(4;11) ve 11q23 deki diğer anomaliler t(1;19) 33
34
35 Klinik Özellikleri-I AML olgularında olduğu gibi normal hematopoezin eksikliği sonucu kandaki hücrelerin yetmezliğine bağlı semptom ve bulgular vardır. Tanı klasik olarak ilk 6 hafta içerisinde konulur (semptomların başlangıcından itibaren) ALL olgularında prodromal dönem yoktur. Semptomların çoğu anemiye bağlıdır. Bunlar; Halsizlik, çabuk yorulma, egzersiz toleransında azalmadır. Solukluk gözlenebilir.
36 Klinik Özellikleri-II Kanama diyatezi hastaların yarısında görülür ve hastayı doktora getiren özelliktir. Kolay berelenme ve spontan kanama dikkati çeker. Kanamalar genelikle mukozaldır. Epistaksis, hematüri veya gaitada gizli kan görülebilir. Daha az oranda nötropeninin sebep olduğu, bakteriyel fokal veya sistemik enfeksiyonlar görülebilir. ALL de ateş enfeksiyon göstergesidir.
37 Klinik Özellikleri-III Ağrı, hastaların %25 inde görülür. Kemik ağrısı en sık görülendir. Kol, bacak, sırt ağrısı olabilir. Bazende ekleme lokalizedir. Abdominal ağrı beklenen bir bulgu değildir, varsa intrabdominal enfeksiyona işaret edebilir. %10 olguda tanı esnasında lenf bezi büyümesi veya menengial löseminin kafa içi basıncı artırması nedeniyle başağrısı ve kusma görülebilir.
Fizik Muayene-I Hastaların yarısında ateş ve akut hastalık tablosu vardır. Solukluk, az sayıda hastada ağır aneminin sebep olduğu kalp yetmezliği bulguları olabilir. % 75 inde peteşi-ekimoz görülebilir. Ağır anemi özellikle epistaksis, ani solukluğa yol açabilir veya fazla miktarda kan kaybı nedeniyle şok tablosu gelişebilir. 38
Fizik Muayene-II Hastaların % 75 inde lenf bezi büyüklüğü ve splenomegali tespit edilir. Splenomegali genellikle kot kenarını 6 cm.den fazla geçmez. Hastaların %50 sinde hepatomegali vardır. Kafaiçi basıncı olan hastalarda papil ödemi ve retinal hemoraji görülebilir. Sternum hassasiyeti hastaların 1/3 ünde mevcuttur. Mediastinal kitleye bağlı olarak (T-ALL) hastalarında solunum ile ilgili bulgular tespit edilebilir. 39
Tanı Esnasında Lökosit Sayısı Lökosit sayısı (x109/l) <5 5-10 10-20 20-50 50-100 >100 % 30 13 13 18 9 17 40
Laboratuar Bulguları - I Anemi ve trombositopeni (<100.000/mm3) vardır. %25 olguda anemi derindir. Anemi genellikle retikulositopeni ile beraberdir. Buna karşılık bazı hastaların periferik yaymasında normoblastlar görülebilir. Kemik iliği aspirasyonu hipersellülerdir. Yağ hücreleri genellikle yoktur. Normal hematopoetik hücreler azalmış veya yoktur; kemik iliğinde nekroz gelişebilir. 41
Laboratuar Bulguları - II Bazı durumlarda aplastik tablo ortaya çıkabilir. Pansitopeni ve ilikte aplazi vardır. Buna alösemik lösemi denir. Bu gibi hastalarda 1-10 ay içersinde akut lenfoblastik lösemi gelişir. Common ALL olguları olup, steroid tedavisine çok iyi cevap vermektedirler. 42
43 Tedavi Remisyona Sokma Tedavisi: Remisyon indüksiyon Remisyona girenlerde remisyon sonrası tedaviler (Postremisyon tedaviler): Remisyonu pekiştirme (konsolide etme) tedavileri
44 TEDAVİ Genel Prensipler Remisyon indüksiyon SSS profilaksisi Konsolidasyon İdame Kök Hücre Nakli (Allojeneik veya Otolog)
45 Tedavi-I ALL hastaya tanı konulduktan sonra ilk yapılacak tedavi remisyon elde etmek için remisyon indüksiyondur. Burada amaç periferde blastların kaybolması, kemik iliğinde ise %5 in altına düşmesidir. Remisyona giren hastada, remisyon indüksiyon tedavisinde kullanılan ilaçlar kan-beyin bariyerini geçemediği için, olası SSS tutulmasına karşılık profilaktik tedavi yapılmalıdır.
46 Akut Lösemide Remisyon Kemoterapi sonucu o Kemik iliğinde blast oranının <% 5 o Lökosit sayısı >3000/mm 3, o Hb>10g/d, o Trombosit>100000/mm 3 dür.
47
48
49
50 Tedavi-II Yakın zamana kadar konsolidasyon tedavileri yapılmazken, son zamanlarda minimal rezidüel hastalığı yok edebilmek için yüksek doz kemoterapi protokolleri konsolidasyon tedavisi olarak verilmektedir. İdame tedavisi ise en az 2 yıllık bir tedavi dönemini kapsamaktadır.
Tedavi Sonucu Yetişkin akut lenfoblastik lösemilerde; Remisyon indüksiyon tedavisinden sonra Tam remisyon oranı % 63 ile 86 arasında değişmektedir. 51
52 SSS Kontaminasyonu ve Tutulumu Tanı esnasında SSS lösemisi düşük oranda görülmektedir. Burada en büyük sorun LP yaparken beyin omurilik sıvısında kontaminasyondan dolayı lösemik hücre tespit edilmesidir. Eğer hastanın lökosit sayısı >50.000/mm3 ise yapılacak olan IT müdahalede, kontaminasyon nedeniyle yanlış olarak SSS lösemisi olduğu söylenebilir. Lökosit sayısı yüksek olan hastalarda tedavi ile lökosit sayısı <50000/mm 3 olunca İT işlem yapılmalıdır. Tanı anında SSS lösemisi varsa, indüksiyon tedavisi ile birlikte 25-28 Gy radyoterapi ve IT kemoterapi (ARAC-Mtx- Deksametazon) uygulanmalıdır.
Yetişkin ALL de Prognostik Faktörler Özellikler Prognostik Faktör Yaş < 30y 30 y İyi Kötü Lökosit Sayısı (x10e 6 ) < 30.000 30.000 (> 100.000 T-ALL için) İmmunfenotip T-ALL Olgun B-hücreli; erken T-hücreli ALL Sitogenetik 12p anormalliği; t(10;14)(q24;q11) Normal; hiperdiploid t(9;22), t(4;11), t(1;19), hipodiploid, -7, +8 Tedaviye yanıt 4 hafta içinde tam yanıt Minimal residuel hastalık İyi Kötü İyi Kötü İyi Orta Kötü İyi Kötü 53
54
55
56 Yetişkin ALL de Risk Değerlendirmesi İmmunfenotip Klinik Özellikler Sitogenetik Tedaviye Yanıt Olgun B- ALL Erken B-ALL yada T-ALL Yaş 30y yada Lökosit 30000 (T-ALL de 100000) Diğer STANDART RİSK t(9;22) yada BCR-ABL t(4;11) yada diğer MLL rearanjmanı Diğer kötü-risk sitogenetik anormallikler Diğer YÜKSEK RİSK 4 haftada TR ulaşamama Diğer
Türk Lösemi Grubu Akut Lenfoblastik Lösemi Çalışma Grubu ALL Tedavi Grubu 95-003 57 Remisyon İndüksiyon A B Prednizolon Vincristin Cyclophosphamide Daunarubicine L-asparaginaz Prednizolon Vincristin Idarubicine L-asparaginaz
58 Türk Lösemi Grubu Akut Lenfoblastik Lösemi Çalışma Grubu ALL Tedavi Grubu 95-003 Postremisyon tedavi 1.konsolidasyon ARAC-VP-16 HLA uygun verici Allojeneik HKHN SSS ışınlaması+ IT tedavi İdame 2.konsolidasyon YD Metotreksat 6-MP+MTX+Vcr+PDN
59 Kök Hücre Transplantasyonu Kök hücre nakli yetişkin ALL olgularında en önemli tedavi yöntemidir. Buna karşılık ne zaman allojeneik kök hücre nakli yapılması gerektiği konusunda tartışmalar vardır. Bununla beraber yüksek risk grubunda yani kötü prognostik özelliğe sahip yetişkin ALL olgularında hasta 50 yaşın altında ve HLA uygun donörü var ise birinci tam remisyonda yapılmalıdır. Standart risk grubunda ise ikinci tam remisyonda uygulanması daha uygundur. Buna karşılık donörü olmayan hastalarda otolog kök hücre nakli diğer tedavi seçeneğidir.
60
Probability of Survival, % 100 90 80 Probability of Survival after HLA-identical Sibling Donor Transplants for ALL, Age ³ 20yrs, 2000-2009 - By Disease Status - 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 P < 0.0001 0 1 2 3 4 5 6 Years Early (N=1,918) Intermediate (N=627) Advanced (N=568) 70 60 50 40 30 20 10 0 61
Probability of Survival, % 100 90 80 Probability of Survival after Unrelated Donor Transplants for ALL, Age ³ 20yrs, 2000-2009 - By Disease Status - 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 P < 0.0001 Early (N=1,458) Intermediate (N=928) Advanced (N=700) 0 1 2 3 4 5 6 70 60 50 40 30 20 10 0 Years 62
63
64
65
66
67
Sık Görülen Lenfositoz Nedenleri ENFEKSİYONLAR: Boğmaca, Enfeksiyöz mononükleozis,hepatit, CMV,kabakulak, kızamık,kızamıkcık,toksoplazma, tüberküloz, brusella, TİROTOKSİKOZ ADDİSON RELATİF LENFOSİTOZ LÖSEMİ: ALL,KLL,PLL,HCL REGİONAL ENTERİT, ÜLSERATİF KOLİT 68
69 Lenfositozda Ayırıcı Tanı LENFOSİTOZ OLGUN PERİFERİK YAYMA İMMATÜR (BLAST) Atipik (Örn,EMN, CMV, İnfeksiyöz hepatit, Toksoplazmozis) İlaçlar (Örn.fenitoin) Atipik değil KLL (Yetişkin) Pertusis Viral enfeksiyonlar Kemik İliği Akut Lenfoblastik Lösemi
70 Akut Myeloblastik Lösemi
2000-2009 Akut Miyeloblastik Lösemi (Yaşa göre Dağılım)- ABD (/100.000) 71
72 AML ye Yol Açan Çevresel Faktörler Benzen Sigara İyonizan radyasyon İyonize olmayan radyasyon? Kemoterapi Alkile ediciler Topoizomeraz II Kloramfenikol Fenilbutazon
AML ye Yol Açan Genetik Hastalıklar Konjenital Defektler Down Sendromu Bloom Sendromu Monozomi 7 Klinifelter Sendromu Turner Sendromu Nörofibramatozis Konjenital Dismorfik Sendrom Kemik İliği Yetmezliği Fankoni anemisi Diskeratoz Konjenita Shwachmann-Diamond Sendromu Amegakaryositik Trombositopeni Blackfan-Diamond Sendromu Kostman Sendromu Ailevi Aplastik Anemi 73
AML-WHO SINIFLANDIRMASI (2002) Genetik anomalilerle giden t(8;21)-aml Eozinofilik+16 inversiyon/ t(16;16)- AML 11q23 ile beraber AML (mikst lineal lösemi) Multilineal displazi ile beraber AML, MDS veya KMPH sonrası AML Tedavi sonrası gelişen AML Alkile edici ajan sonrası Topoizomeraz II inhibitör sonrası Kategorize edilemeyen diğer AML AML-minimal diferansiye AML-maturasyon göstermeyen AML-maturasyon gösteren Akut miyelomonositik Akut monoblastik ve monositik Akut eritroid lösemi Akut megakaryositik lösemi Akut bazofilik lösemi Akut panmiyelozis (Miyelofibrozisle beraber) Miyeloid sarkoma 74
75 AML DE FAB SINIFLANDIRMASI AML-M0= Minimal farklılaşan akut myeloblastik lösemi AML-M1=Maturasyon olmayan akut myeloblastik lösemi AML-M2: Maturasyın gösteren akut myeloblastik lösemi AML-M3=Akut promyelositik lösemi AML-M4=Akut myelomonositik lösemi AML-M5=Akut Monositik lösemi 5a: Monoblastik 5b: Monositik AML-M6=Akut Eritrolösemi AML-M7=Akut Megakaryositik Lösemi
KLOROMA - GRANULOSİTİK SARKOM AML li hastaların bazılarında vücudun değişik bölgelerinde solid tümör şeklinde ouşumlar görülür. Yapılan incelemelerde bu kitlelerde miyeloblastların olduğu tesbit edilir. Bu durum genellikle monositer özellikli olgularda olur. 76
AML DE KLİNİK Hızlı ilerleyen halsizlik, infeksiyona bağlı ateş, trombositopeniye bağlı olarak kanama diyatezi görülür. AML-M3 de kanama diyatezi belirgindir. Dişeti hiperplazisi yine AML-M3 te görülür. ALL nin aksine lenf bezi büyüklüğü beklenmez. MDS ye ikincil gelişenlerde prodrom dönemi olabilir. Ama genelde akut lösemiler 6 ile 8 haftada gelişir. Hiperlökositoza bağlı olarak nörolojik bulgular tespit edilir. 77
78 Özel Klinik Durumlar Promyelositik lösemi (M 3 ) YDIP sıktır. AML-M 4-5 de dişeti hiperplazisi sıktır. T-hücreli ALL mediastinal kitle ile sıklıkla birlikte olabilir (Lenfoblastik lenfoma ile karışır)
79 TANI M (morfolojik) çekirdek, stoplazma, granül.vs yapısı İ (immünhistokimyasal boyama) C (cytogenetik ) F (flow sitometri)
AML DE LABORATUAR-I Tam kan sayımında lökositoz beklenen bir oluşumdur. Ama her zaman beklenmez. Özellikle AML-M3 de lökopeni olabilir. Anemi ve trombositopeni daima vardır. Periferik kan yaymalarında blastlar mevcuttur. Kesin tanı kemik iliği aspirasyon ve biyopsisinde blastların % 20 den fazla olması ile konulur. Ayırıcı tanı için morfoloji-histokimya, immunfenotiplendirme ve sitogenetik analizler şarttır. 80
AML DE LABORATUAR-II Sedimentasyon çok artmıştır. Biyokimya tetkiklerinde LDH, ürik asit artışı beklenir. Elektrolit imbalansı sıktır. Hipokalsemi, hipofosfatemi beklenen bir durumdur. Özellikle hiperlökositoz durumlarında psödohiperkalsemi olabilir, yine bu olgularda psödohipoglisemi görülebilir. 81
82
83
Auer rod lar 84
AML-M2 85
86
AML-M3 peroksidaz pozitif 87
AML-M4 88
M5-a (Monoblastik lösemi) 89
AML-M6 90
Aynı hasta PAS pozitif 91
92 AML de Sitokimyasal Reaksiyonlar Reaksiyon M1 M2 M3 M4 M5 M6 Peroksidaz + +++ +++ +++ + + Sudan Black + +++ +++ +++ + + NASDA + +++ +++ +++ +++ + Florid inhibisyonu - - - ± + - PAS + + + ++ ++ + Lizozim - Düşük Düşük Orta Yüksek Düşük
MYELOPEROKSİDAZ 93
SUDAN BLACK 94
95 NONSPESİFİK ESTERAZ
AML de Kötü Prognostik Faktörler 60 yaş üstü Performans statusunun kötü olması Sekonder AML Tanı sırasında lökosit sayısının yüksek olması Multidrug rezistans varlığı Monositer kompenentin varlığı İstenmeyen sitogenetik bulgu (tirzomi 8, monozomi 7, monozomi 5) 96
97
98
99
AML DE MOLEKÜLER PATOLOJİLERİN (NOKTA MUTASYONLAR) PROGNOSTİK ÖZELLİKLERİ VE TEDAVİ YAKLAŞIMLARI (EBMT-2012) Moleküler Patoloji Prognosti k Özellikler Tedavi önerisi CBF+KIT Mutasyonu Kötü Allo KHT FLT3-ITD Mutasyonu Kötü Allo KHT-FLT3 İnhibitörleri MLL-PTD Mutasyonu Kötü Allo KHT Metiltransferaz veya.deasetilaz inhibitörleri Yüksek EVI 1 Ekspresyonu Kötü Allo KHT Metiltransferaz veya.deasetilaz inhibitörleri IDH1 ve IDH2 Mutasyonu Kötü???? NMP1 Mutasyonu (FLT3-ITD yok) İyi Konsolidasyon Kemoterapi Biallel C/EBP Alfa Mutasyonu İyi Konsolidasyon Kemoterapi Düşük BAALC Ekspresyonu İyi Konsolidasyon Kemoterapi WTI Mutasyonu Kötü???? 100
101 AML DE TEDAVİ Remisyon indüksiyon, Konsolidasyon tedavisi, Allojeneik kök hücre nakli Otolog kök hücre nakli İmmunoterapi (IL-2, anti-cd33)
102 AML DE TEDAVİ Remisyon İndüksiyon ARAC+Antrasiklin* (7+3) Tedaviye Mitoxantrone eklenmesi veya ARAC dozunun artırılması sonucu değiştirmez Konsolidasyon Yüksek doz ARAC içeren 2-4 kür tedavi Başarı %60-70
Probability of Survival, % Probability of Survival after HLA-identical Sibling Donor Transplants for AML 2000-2009 - By Disease Status - 100 90 80 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 P < 0.0001 Early (N=6,317) Intermediate (N=1,675) Advanced (N=2,645) 0 1 2 3 4 5 6 70 60 50 40 30 20 10 0 Years Slide 21 103
Probability of Survival, % Probability of Survival after Unrelated Donor Transplants for AML, 2000-2009 - By Disease Status - 100 90 80 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 P < 0.0001 Early (N=4,260) Intermediate (N=2,864) Advanced (N=3,173) 0 1 2 3 4 5 6 70 60 50 40 30 20 10 0 Years 104
Probability of Survival, % Probability of Survival after Autologous Transplants for AML, 2000-2009 - by Disease Status - 100 90 80 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 P < 0.0001 Intermediate (N=672) Early (N=1,979) Advanced (N=139) 0 1 2 3 4 5 6 70 60 50 40 30 20 10 0 Years 105
ALLOJENEİK KÖK HÜCRE NAKLİ (AML İBNİ SİNA DENEYİMİ- 2004) n=144 1.TR 2.TR/İleri Genel 10 yıllık HSK* 10 yıllık TSK* 1.TR vs >1.TR 10 yıllık HSK* 10 yıllık TSK* % 79,8 % 20,2 %40,6±5 %47,3±5 %57,6± vs %11,6±6 %61,6±%18,7±7 106
107 AML DE TEDAVİ Yaşlı hastalar AML-M3 Relaps-refrakter hastalar Hiperlökositozlu olgular Menengial lösemi
AML DE TEDAVİ Yaşlı hastalar Düşük doz ARA-C (cilt altı) ARAC+Antrasiklin (5+2) AML-M3 All trans retinoik asit (ATRA) + Antrasiklin ile % 92 oranlarında remisyon elde edilir. İlk secenek olarak allojeneik HKHN önerilmez. 108
109
110 AML DE TEDAVİ Relaps-refrakter Başarı düşüktür EMA (Etoposid, ARAC, Mitoxantron), FLAG±IDA (Fluadarbine, ARAC±Idarubicine) HAM (ARAC, Mitoxantrone) Hiperlökositoz Lökosit sayısı >100.000/mm3 ise lökoferez ve Eş zamanlı hidroksiüre ile sitoredüksiyon yapılır.
111
112
113
114
Yaşlı AML Hastaları Neden FARKLIDIR? Yaşlı hastalarda komorbidite varlığı HT, İKH, DM, Aterosklerozis Yaş (60) kendi başına TR, KR, GS için prognostik belirleyici olması Hastalarda yaş ilerledikçe kötü prognoz özelliğine sahip kromozom anormalliklerinin artması Luger S. ASH Education Program Book 2010:62 115
SIK GÖRÜLEN LÖKOSİTOZ NEDENLERİ-I AKUT ENFEKSİYONLAR: Lokalize: pnömoni, menenjit, tonsillit, abse Yaygın: akut romatizmal ateş, sepsis, kolera İNFLAMASYON: Vaskülit ENTOKSİKASYON: Metabolik:Üremi,asidoz, eklampsi,akut gut Zehirlenme: Kimyasallar, ilaçlar, zehir Parenteral: Yabancı protein, aşı AKUT KANAMA: 116
117 SIK GÖRÜLEN LÖKOSİTOZ NEDENLERİ-II AKUT HEMOLİZ: MYELOPROLİFERATİF HASTALIKLAR: KML,PRV,AMM DOKU NEKROZU:Akut Mİ,tümör nekrozu, yanık,gangren, bakteriel nekroz FİZYOLOJİK DURUMLAR: egzersiz, stress, mensturasyon,doğum eylemi STEROİD TEDAVİSİ:
118 OTOLOG PERİFERİK KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU Remisyonda hasta AFEREZ Kök hücre çözdürülür Dondurma Enfüzyon G C S F G-CSF ± Kemoterapi Kök hücre mobilizasyonu Yüksek doz tedavi
119 ALLOJENEİK KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU Remisyonda hasta Vericiden kök hücre toplanması (Kİ veya PK) Katater Hazırlık rejimi Kök hücre infüzyonu Engraftman CY-Bu; Cy-TBI Günler -8 / -3 0
120 AML ve Lösemi Kök Hücresi
121 AML ve Lösemi Kök Hücresi Tedavide Yenilikler
122
AML ve Lösemi Kök Hücre Tedavisinde Yenilikler (Hücre Yüzey Markerları) 123 Gemtuzumab (anti CD33) (uzamış sitopeni) CD123 (IL-3a rec) IL-3 difteri toxini ile konjuge ederek, hayvan modellerinde düşük toksisite ile etkinliği gösterildi H90 (anti CD 44) ; NOD/SCID örneklerde LKH ni eradike ettiği gösterildi
AML ve Lösemi Kök Hücre Tedavisinde Yenilikler (Sinyal Yolakları) Rapamycin : (PI3K/PTEN/AKT/mTOR inhibitörü) AML blastlarında apoptozu uyarır ve kendini yenileme üzerine de etkilidir mtor inhibitörleri Cytarabin ve etoposidle sinerjistik etki gösterir ve NOD/SCID farelere engraftmanı azaltır Xu ve ark Blood 05 PKF115-584 :B-catenin/LEF1 bağlanmasını engelleyerek Wnt hedef gen ürünü oluşumunu önler ve sitotoksisiteyi uyarır 124
125
LÖSEMİDE AŞI 126
127
128
129
PROF. DR. O.S. SARDAŞ VE KİT EKİBİ- 1988 130