T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ

1 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ GELİŞMELER VE ANTİDİYABETİKLERİN KULLANIMLARI Hazırlayan Fatih CEYLAN Danışman Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Bitirme Ödevi Mayıs 2013 KAYSERİ

2 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ GELİŞMELER VE ANTİDİYABETİKLERİN KULLANIMLARI Hazırlayan Fatih CEYLAN Danışman Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Bitirme Ödevi Mayıs 2013 KAYSERİ

i BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtirim. Fatih CEYLAN

ii YÖNERGEYE UYGUNLUK Diyabet Tedavisinde Yeni Gelişmeler ve Antidiyabetiklerin Kullanımları adlı bitirme ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi ne uygun olarak hazırlanmıştır. Hazırlayan Fatih CEYLAN Danışman Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Başkanı Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ

iii Diyabet Tedavisinde Yeni Gelişmeler ve Antidiyabetiklerin Kullanımları adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi ne uygun olarak hazırlanmış ve Farmasötik Kimya Anabilim Dalı nda Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir. Hazırlayan Fatih CEYLAN Danışman Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ Farmasötik Kimya ABD Başkanı Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ ONAY: Bu tezin kabülü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı nın tarih ve. sayılı kararı ile onaylanmıştır. /./. Prof. Dr. Müberra KOŞAR Dekan

iv TEŞEKKÜR Bu tez çalışmam süresince samimiyeti ve yüce gönlüyle çalışmamın her aşamasında beni yönlendiren ve bilgilendiren danışman hocam Sayın Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ ye, Bu günlere gelmemde büyük emeği olan, hayatımın her anında bana destek olan, ne yapsam da haklarını hiçbir zaman ödeyemeyeceğim annem Fatma CEYLAN ve babam Hamdullah Kutsi CEYLAN a ve kardeşlerim Enver ve Ahmet CEYLAN a teşekürler Fatih CEYLAN Kayseri, Mayıs 2013

v DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ GELİŞMELER VE ANTİDİYABETİKLERİN KULLANIMLARI Fatih CEYLAN Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Bitirme Ödevi, Mayıs 2013 Danışman: Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ ÖZET Diyabetes Mellitus (DM) ülkemizde ve dünyada giderek artan bir sağlık problemidir. Tıbbi beslenme, diyet, egzersiz, hasta eğitimi ve medikal tedavi bu temel problemin çözüm yöntemleridir. Tip 1 diabetes mellitus (DM) çocukluk yaş grubunda pankreasın beta hücrelerinin süregelen otoimmün veya otoimmün dışı mekanizmaların harabiyeti sonucu gelişen insülin yetersizliği ve hiperglisemi ile karakterize kronik metabolik bir hastalıktır. Tip 2 diyabetes mellitus (DM) dünyada insanları etkileyen yaygın bir hastalıktır ve görülme sıklığı hızlı bir şekilde giderek artmaktadır. Günümüzde Tip 2 diyabet sıklığı salgın düzeyine ulaşmıştır ve sorunun boyutu gittikçe büyümektedir. Tip 2 diyabet obeziteye eşlik eden insülin direnci ve beta-hücresi işlevindeki azalma ile giden ilerleyici bir hastalıktır. Hastalığın klinik seyrinde en erken ortaya çıkan bozukluk birinci faz insülin sekresyon defektidir. Tip 2 diyabet tedavisinde amaç, insülinin yetersiz salgısı ve/veya insülin direnci sonucu oluşan hiperglisemiyi ortadan kaldırmak, beta hücre harabiyetini/tükenişini yavaşlatmak, eşlik eden diğer metabolik sorunları düzeltmek ve komplikasyonları önlemektir. Günümüzde klinisyenlere Tip 2 diyabet tedavisi için çok geniş yelpazede oral antidiyabetik ilaçlar sunulmaktadır. Gestasyonel diyabet ilk kez gebelikte ortaya çıkan ya da gebelik sırasında tanı konulan glukoz tolerans bozukluğu olarak tanımlanır. Anahtar kelimeler: diyabet, insülin, otoimmün

vi NEW PROGRESS IN TREATMENT OF DIABETES AND THE USES OF ANTIDIABETICS Fatih CEYLAN University of Erciyes, Faculty of Pharmacy Department of Pharmaceutical Chemistry Graduation Project, May 2013 Supervisor: Assist. Prof. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ ABSTRACT Diabetes mellitus is an increasing health problem in the world and our country. Medical nutrition, diet, exercise, patient education and medical treatment constitute major solution methods for this problem. Type 1 diabetes mellitus (DM) is a chronic metabolic disease of childhood characterized by insulin insufficiency and hyperglycemia due to the destructin of the beta cells of the pancreas caused by autoimmune and non-immune mechanisms. Type 2 diabetes mellitus (DM) is a common disease affecting people in the world and its incidence is increasing rapidly. Recently, the prevalence of Type 2 diabetes has reached pandemic levels all over the world, and the problem is still growing. Type 2 diabetes is a progressive disease, in which insulin resistance and decrease in beta cell function accompany obesity. Early disorder, which ensues in clinical progression of the disease, is the defect of early phase insulin secretion. Aims of Type 2 diabetes treatment are to eliminate hyperglycemia caused by insufficient insulin secretion and/or insulin resistance, to slow down beta cell destruction/depletion, to improve concomitant metabolic problems and to preventcomplications. Today s clinicians are presented with an extensive range of oral antidiabetic drugs for Type 2 diabetes. Gestational Diabetes Mellitus is defined as glucose intolerance that comes out or is first recognized during pregnancy, and disappears after delivery. Key words: Diabetes mellitus, insulin, autoimmune

vii İÇİNDEKİLER DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ GELİŞMELER VE ANTİDİYABETİKLERİN KULLANIMLARI BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK... i YÖNERGEYE UYGUNLUK... ii KABUL ONAY... iii TEŞEKKÜR... iv ÖZET... v ABSTRACT... vi İÇİNDEKİLER... vii TABLOLAR VE ŞEMALAR LİSTESİ... xi KISALTMALAR... xii 1. GİRİŞ VE AMAÇ... 1 2. GENEL BİLGİLER... 4 2.1. Diabetes Mellitus un Tanımı... 4 2.2. Epidemiyoloji... 4 2.3. Sınıflama... 5 2.3.1. Etyolojik Sınıflama... 7 2.4. Diyabetin Tanı Kriterleri... 10 2.4.1. OGTT Endikasyonları... 11 2.5. Tip 1 Diabetes Mellitus... 11 2.5.1. İmmun Aracılıklı Diyabet... 11 2.5.2. İdiopatik Diyabet... 12 2.6. Tip 2 Diabetes Mellitus... 12

viii 2.6.1. Tip 2 Diyabetin Özellikleri... 12 2.6.2. Tip 2 Diyabetin Patogenezi... 13 2.6.3. Tip 2 Diabetes Mellitus İçin Risk Faktörleri... 15 2.7. Diyabetes Mellitusun Komplikasyonları... 16 2.7.1. Makrovasküler komplikasyonlar... 17 2.7.1.1. Serebrovasküler Hastalıklar... 18 2.7.1.2. Kardiyovasküler Hastalıklar... 18 2.7.1.3. Diyabetik Ayak... 18 2.7.2. Mikrovasküler Komplikasyonlar... 19 2.7.2.1. Diyabetik Nefropati... 19 2.7.2.2. Diyabetik Retinopati... 20 2.7.2.3. Diyabetik Nöropati... 20 2.8. Gestasyonel Diabetes Mellitus... 21 2.8.1.Gebelikte Karbonhidrat Metabolizması... 21 2.8.2. Gestasyonel Diyabette Görülen Komplikasyonlar... 22 2.8.2.1. Metabolik Komplikasyonlar... 22 2.8.2.1.1. Akut Metabolik Komplikasyonlar... 22 2.8.2.1.1.1. Hipoglisemi... 22 2.8.2.1.1.2. Hiperglisemi... 22 2.8.2.1.2. Kronik Komplikasyonlar... 23 2.8.2.1.2.1. Retinopati... 23 2.8.2.1.2.2. Nefropati... 23 2.8.2.1.2.3. Nöropati... 24 2.8.2.2. Gestasyonel Komplikasyonlar... 24 2.8.2.2.1. Preeklampsi... 24 2.8.2.2.2. Polihidroamnios... 24 2.8.2.2.3. Üriner Enfeksiyonlar... 24 2.8.2.2.4. Preterm Doğum... 25

ix 2.8.2.3. Fetal Komplikasyonlar... 25 2.8.2.3.1. Abortus... 25 2.8.2.3.2. Konjenital Anomaliler... 25 2.9. Diabetes Mellitus un Tedavisi... 26 2.9.1. Tip 1 Diabetes Mellitus un Tedavisi... 26 2.9.1.1. İnsülin Tedavisi... 28 2.9.1.1.1. İnsülin Tedavisinin Amaçları... 29 2.9.1.1.2. İnsülin Tipleri ve Etki Süreleri... 42 2.9.1.1.3. İnsülinin Özellikleri... 32 2.9.1.1.3.1. İnsülinin Absorbsiyonu... 32 2.9.1.1.3.2. İnsülin Tedavisinin Komplikasyonları 32 2.9.1.1.3.3. İnsülin Tedavi İlkeleri (Tip 1 Diyabet)32 2.9.1.1.3.4. Bazal ve Bolus İnsülin Tedavi Kriterleri... 33 2.9.1.1.3.5. İnsülin Dozunun Hesaplanması ve Ayarlanması... 33 2.9.1.1.3.6. Enjeksiyon Yöntemleri... 34 2.9.1.1.3.6.1. Kalem... 34 2.9.1.1.3.6.2. Enjektör... 34 2.9.1.1.3.6.3. Pompa... 34 2.9.1.1.3.7. İnsülinin Saklanma Koşulları... 35 2.9.1.1.3.8. İnsülin Preparatlarının Karıştırılması.. 35 2.9.1.1.3.9. İnsülin Etkisini Değiştirebilen İlaçlar. 35 2.9.2. Tip 2 Diabetes Mellitus Tedavisi... 36 2.9.2.1. Oral Antidiyabetik Tedavi... 36 2.9.2.1.1. İnsülin Salgılatıcı İlaçlar... 36 2.9.2.1.1.1. Sülfonilüreler... 37 2.9.2.1.1.2. Glinidler (Meglitinidler)... 39

x 2.9.2.1.2. İnsülin Duyarlılaştırıcı İlaçlar... 40 2.9.2.1.2.1. Metformin... 40 2.9.2.1.2.2. Tiazolidindionlar... 42 2.9.2.1.3. Alfa Glukozidaz İnhibitörleri... 43 2.9.2.1.4. İnkretin Bazlı İlaçlar (İnsülinomimetik İlaçlar)... 44 2.9.2.1.5. Hazır OAD Kombinasyonları... 46 2.9.2.2. Tip 2 Diyabette İnsülin Tedavi Prensibi... 47 2.9.2.2.1. Bazal İnsülin Tedavisi Planlaması... 47 2.9.2.2.2. Hazır Karışım İnsülin Tedavisi Planlaması... 48 2.9.2.2.3. Kombinasyon Tedavisi Planlaması... 48 2.9.3. Gestasyonel Diyabetes Mellitusun Tedavisi... 48 2.9.3.1. İnsülin Tedavisi...... 49 2.9.3.2. Pregestasyonel Diyabette Tedavi... 51 2.10. Diyabetle İlgili Yeni Çalışmalar..... 51 3. TARTIŞMA VE SONUÇ... 58 4. KAYNAKLAR... 61 ÖZ GEÇMİŞ... 70

xi TABLOLAR VE ŞEKİLLER LİSTESİ Tablo 1. Diabetes Mellitus un Etyolojik Sınıflaması (ADA 2003)... 8 Tablo 2. Diyabetin tanı kriterleri ADA 2004... 10 Tablo 3. İlk trimester HbA1c Değerleri ve Konjenital Anomali İlişkisi... 26 Tablo 4. İnsülin tipleri ve etki süreleri... 30 Tablo 5. İnsülin dozunun hesaplanması... 34 Tablo 6. İnsülin ile etkileşime giren ilaçlar... 35 Tablo 7. İnsülin salgılatıcı ilaçlar... 37 Tablo 8. İnsülin duyarlılaştırıcı ilaçlar... 40 Tablo 9. Hazır OAD kombinasyon preparatları... 47 Tablo 10. Diyabetik gebeler için önerilen günlük kalori alımı... 49 Tablo 11. Gebelerde insülin başlama dozları... 50 Şekil 1. Glukokinazı uyaran türevler... 52

xii KISALTMALAR DM TURDEP IDF HDL LDL GDM HPL IDDM NIDDM MRDM IGT IFG ADA HNF MODY OGTT HbA1C AKŞ IR EKG GFR PG DNA TKG OAD : Diyabetes mellitus : Türkiye diyabet epidemiyolojisi çalışması : International Diabetes Federation : Yüksek dansiteli lipoprotein : Düşük dansiteli lipoprotein : Gestasyonel Diabetes Mellitus : İnsan plasental laktojen hormonu : İnsüline bağımlı Diabetes Mellitus : İnsüline bağımlı olmayan Diabetes Mellitus : Malnütrisyona bağlı Diabetes Mellitus : Bozulmuş glukoz toleransı : Bozulmuş açlık glisemisi : Amerikan Diyabet Cemiyeti : Hepatocyte nuclear factor : Maturity-Onset Diabetes of the Young : Oral glukoz tolerans testi : Glikohemoglebin : Açlık kan şekeri : İnsülin Rezistansı : Elektro kardiyografisi : Glomerül filtrasyon değeri : Plazma glukozu : Deoksiribonükleik Asit : Tokluk kan glukozu : Oral antidiyabetik

xiii TZD AMP AMPK PPAR GLP BKİ DPP-4 SGLTs GSK-3 AHA ACC DCCT EDIC : Tiazolidindion : Adenozin Monofosfat : AMP-aktive protein kinaz : Peroksizom proliferatör aktive edici reseptör : Glukagon Benzeri Peptit : Beden kitle indeksi : Dipeptidil peptidaz-4 : Sodyum inhibisyon -glukoz co-transportları : Glukogen sentetaz kinaz-3 : Amerikan Kalp Derneği : Amerikan Kardiyoloji Birliği : Diyabetin Kontrolü ve Komplikasyonları Çalışması : Diyabet Müdahale ve Komplikasyonları Epidemiyolojisi

1 1. GİRİŞ VE AMAÇ Diabetes Mellitus tüm dünyada en sık rastlanan endokrin hastalıktır. Hiperglisemi ile karakterize, karbonhidrat, protein ve lipid metabolizmalarının bozukluğu ile seyreden, kronik ve progressif bir hastalıktır. Seyri sırasında mikrovasküler, makrovasküler ve nöropatik komplikasyonlar gelişebilmektedir. Diyabet sadece bireyin kendini değil oluşturduğu akut ve kronik komplikasyonlarla toplumu da olumsuz yönde etkiler. Bu etkileme tıbbi olmanın yanında sosyal ve ekonomik açılardan da önemlidir. Türkiye diyabet epidemiyolojisi (TURDEP) in yaptığı çalışma sonuçlarına göre ülkemizde Tip 2 DM prevalansı %7.2 bulunmuştur. Ülkemizde Tip 1 DM insidansı ile ilgili ulusal ölçekte yayınlanmış bir çalışma bulunmamasına rağmen, 1994 yılında yapılan Türkiye de çocukluk çağı Tip 1 DM insidansının nispeten düşük olduğu (2,8/100000/yıl saptanmıştır. Tip 1 diyabet, olguların çoğunda 20 yaşından önce ortaya çıkmakta ve yaşamın devamettirilebilmesi için mutlaka insüline bağımlılık olmaktadır. Günümüzde genel popülasyondaki %0.5-1 görülme oranı ile halen çocukluk döneminde astım ve mental retardasyondan sonra 3. sırada gelen en önemli ciddi kronik hastalıktır. Dünyada her yıl en az 60 bin çocukta Tip 1 DM teşhis edilmektedir. Son 2 yılda, Tip 1 diyabetin, eskiden düşünüldüğü gibi akut olarak gelişmediği, yıllarca süren preklinik dönemin ardından ortaya çıktığı gösterilmiştir. Etyopatogenezi ile ilgili çalışmalarda, otoimmun olayların çok önemli rolü olduğu gösterilmiştir. Tip 1 diyabetin büyük bir bölümü otoimmün tipte, geri kalanı ise idiyopatik tiptedir. Toplumumuzun ortalama %2 sinin diyabetli olması dolayısıyla yurdumuzda 750 bin, dünyada 60 milyon diyabetli bulunması olayın sadece bir hastalık değil, sosyal ve ekonomik bir afet olarak da tanımlanmasına neden olur (1). Tip 2 diyabet yaşam tarzının değişmesi ve yaşam süresinin uzaması nedeniyle sıklığı giderek artan bir hastalıktır. IDF tarafından yayınlanan son Diyabet Atlasına göre 2011 yılı sonu itibarıyla dünyada 20-79 yaş grubundaki diyabet nüfusunun 366 milyona ulaştığı ve bu sayının 2030 yılına kadar %51 artış ile 552 milyona varacağı tahmin

2 edilmektedir. Ülkemizde de diyabet prevalansındaki artış hızı, dünya ülkelerinden geri kalmamaktadır. Türkiye de 20 yaş ve üzerinde olan bireyleri kapsayan, 1998 yılında yapılmış TURDEP-I çalışmasında %7.2 olan diyabet prevalansı, 2010 yılında aynı merkezlerde tekrarlanan TURDEP-II çalışmasına göre %90 artış ile %13.7 düzeyine ulaşmıştır. Bu rakam, diyabet nüfusumuzun 6.5 milyonu aştığına işaret etmektedir. İlerleyici bir hastalık olan Tip 2 diyabette poligenetik olarak formatlanmış başlıca iki temel defekt söz konusudur. Bunlar; insülin direnci ve beta-hücresinde insülin sekresyon defektidir. Beta-hücresindeki insülin sekresyon defekti nedeniyle de kan glukoz düzeyine yanıt olarak beklenen yeterli insülin salgılanamaz. Bu iki defekt birbirini kompanse ettiği sürece hastalık aşikâr hale geçmez. Ancak beslenme düzeni, fiziksel inaktivite, stres ya da ilaç gibi çevresel faktörler nedeniyle defektler arasındaki kompansasyon bozulduğunda diyabet belirtileri ortaya çıkmaya başlar. Hastalığın ortaya çıkmasından yıllarca öncesinde, kas ve karaciğer gibi ana hedef organlarda mevcut olan insülin direnci nedeniyle yeterince kullanılamayan glukoz, esasen defektli olan pankreas beta-hücrelerini aşırı çalışmaya zorlar; böylelikle artan hiperinsülinemi nedeniyle normoglisemi sürdürülür. Tam bu dönemde periferik kanda insülin düzeyi ölçülürse, aslında normal kabul edilen düzeyden daha yüksek değerlerde (hiperinsülinemi) olduğu saptanabilir. Fakat hastalığın doğal sürecinde yük altında çalışmakta olan pankreas betahücrelerinden insülin sekresyonu giderek azalmaya başlar ve öncelikle toklukta olmak üzere glisemi düzeyleri artmaya başlar; klinik belirtiler (yemek sonrası uyku hali, halsizlik ya da reaktif hipoglisemi semptomları) ortaya çıkar. Kural olarak insülin direnci olan hastalarda diyabetin aşikar hale gelmeden önceki döneminde insülin direnci sendromu veya metabolik sendrom mevcuttur. İnsülin direnci sendromu veya metabolik sendrom olarak tanımlanan klinik tabloda bazı klinik ve biyokimyasal özellikler, örneğin; santral (viseral) obezite, hipertansiyon, dislipidemi (yüksek trigliserid, düşük HDL-kolesterol, yüksek LDL-kolesterol), disglisemi ve hiperürisemi gibi durumların biri ya da birkaçı birlikte saptanabilir. Metabolik sendrom üzerinden gelişen farklı mekanizmalar endotel disfonksiyonuna yol açarak hiperkoagülabilite ve vasküler inflamasyona sebep olur; bu da diyabeti preklinik dönemden başlayarak kardiyovasküler hastalık eşdeğeri haline getirir. Hastalığın doğal seyri, sağlıklı yaşam biçimine dönüşüm tedbirleriyle durdurulamazsa, süreç içinde beta-hücrelerinin yıkımı artacak, yüksek kan şekeri değerleri yalnızca postprandiyal dönemde değil, açlık ve yemek öncesinde de saptanır hale gelecektir. Tablo kontrolsüz hiperglisemi haline

3 dönüştüğünde, ateroskleroz hızlanacak, bulguları da kardiyovasküler hastalık kliniği olarak karşımıza çıkacaktır. Bu dönem öncesinde riskli hastaları tarama ve tanılama önemlidir (2). Gestasyonel diyabet (GDM) ilk kez gebelikte ortaya çıkan ya da gebelik sırasında tanı konulan glukoz tolerans bozukluğudur. Gerçek insidansı tam olarak bilinmemektedir; çünkü literatürdeki veriler çalışmaların yapıldığı topluma ve tanı kriterlerine göre değişiklikler göstermektedir. Amerikan Diyabet Derneği gebe kadınların % 4 ünde yani yılda yaklaşık 135.000 kadında GDM tespit edildiğini bildirmiştir. Ancak bu oran farklı toplumlarda %1 ile %14 arasında değişmektedir. Yapılan bir çalışmada insidans Kafkas ırkında %0,4, zencilerde %1,5, Asyalılarda %3,5 7,3 ve Amerikalılarda %16 olarak bulunmuştur. GDM görülme sıklığını etkileyen bir başka faktör de anne yaşıdır. Yapılan çalışmalarda 25 yaş altı bayanlarda insidans %0,4 0,8 iken 25 yaş üstü grupta bu oran %4,3 5,5 olarak bulunmuştur. Günümüzde yapılan çalışmalarda GDM sıklığı artmaktadır. Bunun nedeni artmış obezite sıklığı olabileceği gibi, tanı ve testlerdeki eşik değerlerindeki düşme de olabilir. Doğum sonrası bu gruptaki hastaların %2-14 ünde Tip 2 diyabet, %3-35 inde ise bozulmuş glukoz toleransı ya da açlık glukozu tespit edilmiştir. Çeşitli yayınlarda bu hasta grubunda 5 yıl içerisinde %10-50 oranında Tip 2 diyabet geliştiği gösterilmiştir. Gebelik sırasında, büyüme hormonu ve kortizol düzeylerindeki artış, insan plasental laktojen hormonunun (HPL) varlığı, plasentadan insülinaz salınımı ve artmış östrojen ve progesteron düzeyleri nedeniyle insülin direnci görülme ihtimali artar. Annenin artmış adipoz depoları, egzersiz kısıtlanması ve artmış kalori alımının da glukoz intoleransına katkısı vardır (3). Bu çalışmanın amacı diyabetin tanımlanması, komplikasyonların belirlenmesi, antidiyabetik ilaçların güncel tedavideki kullanımlarının ve diyabet tedavisinde yapılan yeni araştırmaların değerlendirilmesidir.

4 2.GENEL BİLGİLER 2.1. Diabetes Mellitus un Tanımı Diabetes mellitus (DM); insülin sekresyonu, insülin etkisi veya her ikisindeki defektlerden kaynaklanan, yağ, protein ve karbonhidrat metabolizması bozukluğuyla birlikte olan, kronik hiperglisemi ile karakterize, multipl etyolojili kronik bir metabolik hastalık olarak tanımlanır. DM un etkileri çeşitli organlarda uzun süreli hasar, fonksiyon bozukluğu ve yetersizliği içerir. Klinik olarak karakteristik belirtileri olan susama, poliüri, görme bulanıklığı ve kilo kaybı ile ortaya çıkabilir. En ağır formları ise ketoasidoz ve hiperosmolar nonketotik komadır ve tedavi edilmezse stupor, koma, hatta ölümle sonuçlanabilir. DM un uzun vadedeki etkileri, progresif gelişen spesifik komplikasyonlara yol açar. Bunlar mikrovasküler komplikasyonlar (potansiyel körlüğe gidebilen retinopati, renal yetersizlikle sonuçlanabilen nefropati ve nöropati) ve makrovasüler komplikasyonlar (miyokard infarktüsü, inme ve periferik arter hastalığı) olarak 2 grupta incelenebilir. Hipertansiyon ve lipid metabolizması anormallikleri diabetli bireylerde sıktır (4). Diyabet gelişiminde çeşitli patogenetik mekanizmalar rol oynar. Bunlar mutlak insülin eksikliğine yol açan pankreas β hücre harabiyeti ve insülin direncine yol açan diğer nedenlerdir. Karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmasındaki anormallikler, insülin eksikliği veya duyarlılığında azalma sonucu insülinin hedef dokulardaki etkisinin yokluğuna bağlıdır. Bugün artık anlaşılmıştır ki diabetes mellitus, glukoz intoleransının ortak payda olduğu genetik ve klinik olarak heterojen bir grup bozukluğu içermektedir. 2.2. Epidemiyoloji DM, günümüzün en önemli sağlık problemlerinden biridir. Tüm dünyada çok sayıda insanı etkilemektedir (5) ve birçok ülkede ölüme neden olan ilk 5 hastalık içerisinde yer almaktadır. Üstelik DM a ölüm raporları içerisinde yer verilemediğinden mortaliteye etkisi olduğundan daha az hesaplanmaktadır (6). 2000 Yılında yapılan bir analizde

5 dünyada 141.9 milyon Tip 2 DM lu hasta olduğu ifade edilmiştir ki, bu rakam erişkin dünya nüfusunun %3.8 ine karşılık gelmektedir (7). Tüm DM vakalarının %85 ini oluşturan Tip 2 DM un prevalansının batı dünyasında tüm erişkinlerin %10-15 ini oluşturduğu tahmin edilmektedir. 2002 de yapılan bir çalışmada ABD nde tüm yaş gruplarında diyabet prevalansı %6.3 tür (18.2 milyon kişi) ve her yıl 1.3 milyon yeni vaka saptanmaktadır (8). Populasyonlardaki büyüme, sağlıksız beslenme, obezite ve fiziksel inaktivite prevalanslarında artışlar, yaşlanma ve kentleşme nedeniyle diabetli hasta sayısı da hızla artmaktadır. Uluslararası Diyabet Federasyonu tarafından, 2025 te dünyada tip 2 DM lu hasta sayısının tahminen 334 milyona yükseleceği bildirilmiştir (7). Türkiye de Onat ve arkadaşları tarafından 1990 yılında gerçekleştirilen çalışmada toplumumuzda diyabet prevalansı erkeklerde %8.1, kadınlarda %8.9 bulunmuştur. Çalışmanın 2001 deki güncelleştirmesinde ise DM prevalansının geçen 10 yıl içinde her yıl ortalama %6.7 oranında arttığı anlaşılmıştır (9). 2.3. Sınıflama Diyabete doğru bir klinik yaklaşım için diyabetin çeşitli formlarını belli bir çerçeve içinde tanımlayabilen bir sınıflama sistemi son derece gereklidir. Diabetes mellitus için kabul gören geniş kapsamlı ilk sınıflama 1980 de WHO tarafından yayınlanmıştır ve 1985 de yenilenmiştir. 1980 de yapılan sınıflamada WHO Diabetes Mellitus Exper Komitesi diyabeti 2 sınıfa ayırmaktadır: 1) İnsüline bağımlı Diabetes Mellitus (IDDM) veya Tip I Diabetes Mellitus 2) İnsüline bağımlı olmayan Diabetes Mellitus (NIDDM) veya Tip II Diabetes Mellitus. 1985 de yapılan yenilemede sınıflamaya Malnutrisyona bağlı diabet terimi eklenmiştir. Günümüz eksper komitesi ise son yapılan araştırmalar ve gelişmeleri göz önüne alarak bu sınıflamaya bazı değişiklikler getirilmesini önermiştir (4): İnsüline bağımlı Diabetes Mellitus (IDDM) ve İnsüline bağımlı olmayan Diabetes Mellitus (NIDDM) terimlerinin daha fazla kullanımı önerilmemektedir. Bu terimler hem kafa karıştırmaktadır hem de hastaları patogenezden çok uygulanan tedavi şekline göre sınıflamaktadır.

6 Tip 1 ve Tip 2 terimlerinin kulanımı devam etmektedir. Tip 1 etyolojik terimi esas olarak pankreatik adacık hücre yıkımına bağlı olan ve ketoasidoza eğilimli vakaları içermektedir. Tip 1, etyolojisi ve patogenezi 7 tam olarak bilinmeyen (idiopatik) ve otoimmnun proçese dayanan vakaları içerir. Pankreasta otoimmun olmayan β hücre yıkımına veya yetersizliğine neden olan spesifik nedenleri kapsamaz (örneğin kistik fibrozis, mitokondrial defektler, vb). Bu tipe sahip bireyler diabetes mellitus dan önceki klinik evrelerde tanınabilirler. Tip 2 Diabetes Mellitus; hemen her zaman insülin rezistansı ile beraber olan insülin sekresyonundaki defekt(ler)den kaynaklanan, diabetin en sık görülen formudur. Malnütrisyona bağlı Diabetes Mellitus (MRDM) teriminin kaldırılması önerilmektedir. Malnütrisyon bazı diabet tiplerinin ekspresyonunu etkileyebiliyor gibi görünse de, malnütrisyon ve protein eksikliğinin diabete neden olduğunu gösteren kanıtlar ikna edici değildir. MRDM nin subtipi olan Protein-düşük Pankreatik Diabet in malnütrisyonun module veya modifiye ettiği bir diabet formu olduğu düşünülebilir, ancak daha fazla çalışma gereklidir. MRDM nin diğer formu olan Fibrokalkülöz Pankreatik Diyabet artık ekzokrin pankreasın diabete neden olabilen bir hastalığı (Fibrokalkülöz pankreatopati) olarak sınıflandırılmaktadır. Bozulmuş glukoz toleransı (IGT) sınıfı; kendisinin diyabet olmadığı ve herhangi bir hiperglisemik bozuklukda görülebileceği gösterildiğinden beri artık bozulmuş glukoz regülasyonunun bir evresi olarak sınıflanmaktadır. Bozulmuş açlık glisemisi (IFG) klinik evresi; açlık glukoz değerleri normal sınırın üzerinde olan, fakat diabet için tanısal değerin altında bulunan bireylerin sınıflaması için geliştirilmiştir. Gestasyonel diyabet terimi kalmaktadır fakat artık daha önce Gestasyonel Bozulmuş Glukoz Toleransı ve Gestasyonel Diabetes Mellitus olarak sınıflanan grupları da içermektedir. Amerikan Diabet Cemiyeti (ADA) nin, büyük ölçüde Diabetes Mellitus Exper Komitesi nin 2003 te sunduğu diabet tanı ve sınıflama kılavuzunun verilerine dayanarak yayınladığı raporda (10) önerilen diğer değişiklikler:

7 Tip 1 DM geliştirme riski yüksek olan bireyler pankreatik adacıklarda otoimmun patolojik olayın serolojik kanıtıyla ve genetik markırlarla sıklıkla tanınabilir. Tip 2 DM da ise tanı konmadan önceki asemptomatik dönemde, açlık halinde veya oral glukoz yüklemesini takiben plazma glukozunun ölçümü ile karbonhidrat metabolizmasındaki anormalliğin saptanması mümkündür. Hipergliseminin derecesi (eğer varsa) altta yatan hastalık proçesinin yaygınlığına bağlı olarak hastalık süreci boyunca değişkenlik gösterebilir. Hastalık prosesi varolabilir, fakat hiperglisemi oluşmasına yetecek kadar ilerlemeyebilir. Aynı hastalık prosesi diyabet tanı kriterlerini tamamlamadan IFG veya IGT na neden olabilir. Hipergliseminin derecesi proçesin doğasından ziyade, altta yatan metabolik proçesin ciddiyetini ve uygulanan tedaviyi yansıtır. Diyabet tipinin bireysel tayini genellikle tanı sırasındaki şartlara bağlıdır ve çoğu diyabetik birey kolayca basit bir sınıfa dahil edilemez. Örneğin gestasyonel diyabetli bir birey doğumdan sonra hiperglisemik seyretmeye devam eder ve aslında Tip 2 DM olarak sınıflandırılabilir. Bundan dolayı klinisyen ve hasta için diyabetin tipi, en az hipergliseminin derecesini anlamak ve etkin biçimde tedavi etmek kadar önemlidir. 2.3.1. Etyolojik sınıflama 2003 de ADA nin yayınladığı kılavuza (10) göre diyabet 4 klinik sınıfa ayrılmıştır: Tip 1 DM (mutlak insülin eksikliğine yol açan β hücre destrüksiyonuna bağlı). Tip 2 DM (insülin rezistansıyla beraber progresif insülin sekresyon defektine bağlı). Diğer nedenlere bağlı spesifik diyabet tipleri: Genetik β hücre fonksiyonu defektleri, insülin β maddelere bağlı (AIDS tedavisinde veya organ transplantasyonundan sonra kullanılan ilaçlar gibi). Gestasyonel DM (GDM) (gebelik sırasında tanısı konan diyabet). Amerikan Diyabet Cemiyeti diyabetes mellitusu etiyolojik olarak tablo 1 de görüldüğü şekilde sınıflandırmıştır.

8 Tablo 1. Diabetes Mellitus un Etyolojik Sınıflaması (ADA 2003) I-Tip 1 diabetes mellitus (β hücre yıkımı, genellikle mutlak insülin eksikli ine yol açan) A- İmmun aracılıklı B- İdiopatik II-Tip 2 diabetes mellitus (Ağır insülin direnciyle beraber relatif insülin eksikliği veya ağır insülin salgı bozukluğuyla beraber insülin direnci) III-Diğer spesifik tipler A- β hücre fonksiyonunda genetik defekt 1-Kromozom 12, HNF-1 (MODY 3) 2-Kromozom 7, glukokinaz (MODY 2) 3-Kromozom 20, HNF-4 (MODY 1) 4-Kromozom 13, insülin promoter faktör-1 (IPF-1;MODY 4) 5-Kromozom 17, HNF-1 (MODY 5) 6-Kromozom 2, NeuroD1 (MODY6) 7-Mitokondriyal DNA 8-Diğerleri B- İnsülin etkisinde genetik defekt 1-Tip A insülin rezistansı 2-Leprechaunizm 3-Rabson-Mendenhall sendromu 4-Lipoatrofik diyabet 5-Diğerleri C- Ekzokrin pankreas hastalıkları 1-Pankreatit 2-Travma/pankreatektomi 3-Neoplazm 4-Kistik fibrosis 5-Hemakromatozis 6-Fibrokalküloz pankreas 7-Diğerleri D- Endokrinopati 1-Akromegali 2-Cushing sendromu 3-Glukagonoma 4-Feokromasitoma 5-Hipertiroidizm

9 6-Somatostatinoma 7-Aldesteronoma 8-Diğerleri E- İlaç ya da kimyasallara bağlı 1-Vacor 2-Pentamidin 3-Nikotinik asit 4-Glukokortikoidler 5-Tiroid hormonu 6-Diazoksit 7- β-adrenerjik agonistler 8-Tiazidler 9-Dilantin 10- İnterferon 11-Diğerleri F- Enfeksiyonlar 1-Konjenital rubella 2-Sitomegalovirus 3-Diğerleri G- İmmun aracılıklı diyabetin nadir formları 1- Stiff-man sendromu 2-Anti-insülin reseptör antikorları 3-Diğerleri H- Diyabetle bazen birlikteli olan genetik sendromlar 1-Down sendromu 2-Klinefelter sendromu 3-Turner sendromu 4-Wolfram sendromu 5-Friedreich ataksisi 6-Huntington koresi 7-Laurence-Moon-Biedl sendromu 8-Miyotonik distrofi 9- Porfiria 10-Prader-Willi sendromu 11-Diğerleri IV-Gestasyonel diabetes mellitus (GDM)

10 2.4. Diyabetin Tanı Kriterleri IGT: Diyabetin tüm formlarının doğal gidişatı boyunca hastalık, OGTT den 2 saat sonraki plazma glukozunun >= 140 ve < 200 mg/dl olarak tanımlandığı, bozulmuş glukoz toleransı (IGT) evresinden geçer. IFG: Bozulmuş açlık glukozunun (IFG) açlık glukoz düzeyleri emelinde bir kategori olup açlık plazma glukozunun >=100 mg/dl ve <126 mg/dl olması olarak tanımlanır. DM tanısı için AKŞ tek başına tanı kriterlerini (Tablo 2) sağlıyorsa oral glukoz tolerans testine (OGTT) gerek yoktur. Eğer hastada semptomlar yok veya hafif var ise glisemi tanı sınırını zorluyor ise OGTT gerekebilir. Diyabet ön tanısı ile araştırılan olgularda hipergliseminin süresi konusunda, tedaviye başlama kararında ve izleminde HbA1c de önemli bir parametredir. OGTT: Kişi testten önce 3 gün 300 gr karbonhidrat içeren beslenme programına alınır. 3. Gün akşamdan sonra 12 saatlik bir açlığı takiben 0. dakikada kan alınır. 75 gr glukoz 300 ml suda eritilerek 5 dakikada hastaya içirilir. 2 Saat süre ile 30 dakikada bir kan alınarak bu kanlardaki glukoz değeri saptanır. Diyabet bulguları; poliüri, polidipsi, açıklanamayan kilo kaybı. Tablo 2. Diyabetin tanı kriterleri ADA 2004 Açlık plazma glukozu Postprandial 2. saat plazma glukozu Normal Bozulmuş Açlık Glukozu IFG Bozulmuş Glukoz Toleransı IGT Diabetes Mellitus <100 mg/dl 100 125 mg/dl >=126 mg/dl veya <140 mg/dl 140 199 mg/dl >=200 mg/dl veya DM bulguları ile beraber herhangi bir zamanda alınan kan şekeri >=200 mg/dl olması

11 2.4.1. OGTT endikasyonları 1- Tarama testlerinde açlık kan glukoz değerinin 100 ün üzerinde bulunması. 2- DM ve gestasyonel glukoz toleransının araştırılması. 3- Obezite ve ailesinde diyabet öyküsü bulunan bireyler. 4- Ailesinde MODY tipi diyabet bulunan bireyler. 5- Anamnezde ölü doğum, neonatal ölüm, spontan abortus bulunan ve iri bebek (doğum tartısı >4 kg) doğuran kadınlarda. 6- Açıklanamayan nöröpati, retinopati, erken ateroskleroz, koroner damar hastalığı veya periferik damar hastalığı bulunan ve özellikle bu patolojiler 50 yaşın altında rastlanması halinde. 7- Operasyon, stres, travma, infarktüs, diyabetojenik ilaç kullanım veya gebelik esnasında hiperglisemi ya da glukozüri saptanan vakalarda olay geçtikten sonra. 8- Sendrom X düşünülen vakalarda. 9- Reaktif hipoglisemiye uyan yakınmalar olan kişiler (11, 12). 2.5. Tip 1Diabetes Mellitus 2.5.1. İmmun Aracılıklı Diyabet Önceden insüline bağımlı diabetes mellitus (IDDM), Tip I DM veya juvenil başlangıçlı diyabet olarak da ifade edilen bu diyabet formu, tüm diyabetlilerin %5-10 unu oluşturur ve pankreatik β hücrelerinin hücresel aracılıklı otoimmun destrüksiyonu sonucu gelişir. Β hücrelerinin immun yıkımının markırları islet cell (adacık hücre) otoantikorları, insülin otoantikorları, glutamik asit dekarboksilaz antikorları ve tirozin fosfataz IA-2 ve IA-2β otoantikorlarıdır. Açlık hiperglisemisi ilk saptandığı zaman bu otoantikorlardan biri veya daha fazlası vakaların %85-90 ında mevcuttur. Diyabetin bu formunda β hücre destrüksiyonunun hızı oldukça değişkendir; bazı bireylerde hızlı iken (özellikle infantlar ve çocuklarda) bazılarında ise yavaştır (özellikle erişkinlerde). Bazı hastalar (özellikle çocuklar ve adolesanlar) hastalığın ilk prezentasyonu olarak

12 ketoasidozla başvurabilirler. Diğer bireyler hafif açlık hiperglisemisinden, infeksiyon ve diğer streslerin varlığında hızla ciddi hiperglisemi ve/veya ketoasidoza kadar değişen bir klinik spektrum içinde yerleşirler. Yine bazı bireyler (özellikle erişkinler) uzun yıllar ketoasidoza girmelerini önleyecek yeterlilikte β hücre fonksiyonlarını idame ettirebilirler; ancak çoğu hasta sonunda hayatta kalabilmek için insüline bağımlı olur ve ketoasidoz riski ile karşı karşıya kalır. Hastalığın bu son döneminde insülin sekresyonu ya çok azdır ya da yoktur, bu durum düşük ya da saptanamayan plazma C-peptid düzeyleriyle gösterilir. İmmun aracılıklı diyabet sıklıkla çocukluk ve adolesan dönemde ortaya çıksa da, her yaşta, hatta 80 ve 90 lı yaşlarda bile görülebilir. β hücrelerinin otoimmun destrüksiyonunun birden fazla genetik predispozisyonu vardır ve halen tam çok az aydınlatılmış çevresel faktörlerle ilişkilidir. Bu tip diyabetli hastalar nadiren obez olsalar da obezitenin varlığı tanıyla uyuşmaz değildir (olmazsa olmaz değildir). Bu hastalar ayrıca çeşitli otoimmun hastalıklara eğilimlidirler (Graves, Hashimoto, Addison, vitiligo, çölyak, otoimmun hepatit, myastenia gravis ve pernisiyöz anemi). 2.5.2. İdiopatik diyabet Tip 1 diyabetin bazı formlarının nedeni bilinmemektedir. Bu hastaların bazılarında kalıcı insülinopeni ve ketoasidoza eğilim mevcuttur, ancak otoimmuniteye ait kanıt yoktur. Tip 1 DM luların küçük bir kısmı bu gruba girer ve bunların çoğu Afrika ve Asya kökenlidir. Bu tip diyabete sahip bireyler ciddi ketoasidoz epizodları geçirirler ve ataklar arasında değişen derecelerde insülin yetersizliği gösterirler. Bu tip DM güçlü bir şekilde kalıtsaldır, β-hücre otoimmunitesinin immunolojik kanıtları yoktur. Hastalarda insülin replasman tedavisine mutlak ihtiyaç gelir ve gider (10). 2.6. Tip 2 Diabetes Mellitus Toplumda en sık görülen diyabet tipidir. Daha önceleri insüline bağımlı olmayan diabetes mellitus olarak isimlendirilen (NIDDM) Tip 2 DM ilerleyici bir hastalıktır ve değişken oranlarda insülin direnci, ilerleyici β-hücre disfonksiyonu ile relatif, bazı bireylerde ise mutlak insülin sekresyonu eksikliği ile karakterizedir (13). 2.6.1. Tip 2 Diyabetin Özellikleri 1. Tip 2 DM hem insülin sekresyonu hem de insülin etkisinde bozuklukla birliktedir.

13 2. Tip 2 DM herhangi bir yaşta olabilir, fakat genellikle 30 yaşından sonra tanı konur. Özellikle 45 yaş üstü sıklığı artar. 3. Bazı etnik gruplarda klinik olarak ortaya çıkış yaşı küçüktür. 4. Her ne kadar tanı anında hastaların yaklaşık %80 inde obezite hikayesi olsa da özellikle yaşlılarda tip 2 diyabet obez olmayanlarda da görülebilir. 5. Tip 2 diyabeti olan hastalar diyabetin klasik semptomları olan polidipsi, polifaji, kilo kaybı ile veya bunlar olmadan ortaya çıkabilir. Çoğu kez de uzun süren bir asemptomatik dönemi vardır ve tesadüfen tanı konur. 6. Tip 2 diyabet hastaları ketoasidoza meyilli değillerdir, fakat ciddi stres durumlarında (enfeksiyonlar, travma, ilaçlar veya cerrahi) ketoasidoz gelişebilir. 7. Tip 2 diyabet hastalarında genellikle diyabetin makrovasküler ve mikrovasküler komplikasyonları birlikte bulunur. Hatta bazı durumlarda tanı anında mevcut olabilirler. 2.6.2. Tip 2 diyabetin patogenezi Her ne kadar Tip 2 diyabetin klinik belirtileri çoğunlukla 40 yaşın üzerinde ortaya çıksa da ve artan vücut ağırlığı ile ilişkili olsa da, genetik faktörlerin patofizyolojisinde baskın rol oynadığı görülmektedir. İkizlerde çok yüksek bulunan uyum oranı, farklı sosyal çevrelerde büyütülseler bile, ikizlerden birinde Tip 2 diyabet görüldüğünde diğerinde de sonraki yıllarda klinik olarak belirgin Tip 2 diyabet gelişme olasılığının çok yüksek olduğu anlamına gelmektedir. Genetik predispozisyon bu nedenle major bir belirteçtir ve diyabetik fenotipin oluşmasında çevresel faktörlerin küçük bir etkisi olabilir. Bununla birlikte, yaşam tarzı ve diğer sosyal değişikliklerin oldukça büyük bir klinik önemi vardır. Bu faktörlerin hastalığın başlangıcı ve olası koruyucu stratejilerin uygulanma şansı üzerinde güçlü etkileri vardır. Glikoz homeostazisi göz önüne alındığında, klinik açıdan aşikar Tip 2 diyabet, tipik olarak aşağıdaki sıra ile gelişen ve hastalık sürecinin farklı evrelerini temsil etmesi olası üç patofizyolojik fenomen ile karakterizedir: İnsülin duyarlılığında azalma veya insülin direnci

14 Göreceli insülin yetersizliği ile birlikte pankreas beta hücrelerinin fonksiyon bozukluğu Karaciğerde glikoz üretiminde artış (Primer Hücresel Defekt): İnsülin Rezistansı İnsülin tarafından uyarılan glikoz uptakeinde azalma veya insülin direnci Tip 2 diyabet gelişmesinde en erken tespit edilebilen fonksiyon bozukluklarıdır (14, 15). İnsülin, hepatik glukoz yapımını inhibe ederek ve iskelet kasında glukoz kullanımını stimüle ederek kan glukozunu düşürür. Glukoz tolerans bozukluğu olanlarda ve tip-ii DM lu kişilerde insülinin her iki etkisi de bozulmuştur. IR nedeniyle kasta glukoz kullanımı belirgin olarak bozulur ve postprandial plazma glukoz konsantrasyonların da önemli yükselmeler görülür. Mevcut hiperinsülinemi ise açlık glukoz konsantrasyonlarını ve hepatik glukoz yapımını normal sınırlar içinde tutabilir. Ancak IR nın yeterince ağırlaşmasıyla kompansatuar hiperinsülinemi açlık glukoz düzeylerini normal sınırlar içinde tutmak için yeterli olmaz. Açlık ve postprandial hipergliseminin gelişmesi ß-Hücre sekresyonunu daha da stimüle eder ve ortaya çıkan hiperinsülinemi insülin reseptör sayısını azaltarak (down regülasyon) ve postreseptör olaylarda insülinin etkilerini bozarak IR nı dahada arttırır. Bazı kişilerde daha çok insülin salgılanması için ß-hücresinin devamlı uyarılması, beta-hücre fonksiyonunda bozukluğa yol açar. Çalışmalar, kronik hipergliseminin, insülin sekresyonundaki edinilmiş defektten sorumlu olabileceğini göstermiştir. Hipergliseminin insülin sekresyonunda progresif bozukluğa yol açtığı kişilerde, muhtemelen beta-hücre fonksiyonunda altta yatan bir genetik bozukluk vardır ve sürekli hiperglisemi bunun açığa çıkmasına neden olmaktadır. İnsülin eksikliginin ortaya çıkması, insülin etkilerindeki postreseptör defektlerin ağırlaşmasıyla birliktedir. Glukoz metabolizmasındaki pek çok intrasellüler olay (glukoz transportu, glikojen sentetaz, prüvat dehidrogenaz) dolaşımdaki insüline bağlıdır. Insülin cevabı yetersiz hale gelirse, glukoz-transport sistem aktivitesi ciddi derecede bozulur ve glukoz metabolizmasındaki bazı önemli enzimatik basamaklar baskılanır. Ek olarak, insülinin lipoliz üzerindeki engelleyici etkisi ortadan kalkar. Bu noktada plazma serbest yağ asitleri yükselir, serbest yağ asidi oksidasyonu artar. Serbest yag asitlerinin oksidasyonu intrasellüler glukoz kullanımını bozar (16, 17). Diyabetik kişilerde birinci ve bazen de ikinci faz insülin salınımı azalmıştır. İlk bozulan faz 1. fazdır. Bu kişilerde bozulmuş olan insülin sekresyonu, plazma glukoz konsantrasyonlarında aşırı ve uzun süren artışlara neden olur. Postprandial hiperglisemi,

15 ß-hücresi için persistan bir uyarı olduğundan salınan total insülin miktarı artar. Başlangıçta postprandial hiperinsülinemi açlık plazma glukoz konsantrasyonunu normale getirmek için yeterli olabilir. Ancak ß-hücresindeki defektin progresif olması nedeniyle diyabet tablosunun ağırlaşmasıyla plazma insülin seviyesi glukoz konsantrasyonunu normale getirmede yetersiz kalır ve açlık hiperglisemisi gelişir. Açlık hiperglisemisinin varlığı pankreasın gün boyu insülin sekresyonu için devamlı bir uyarıdır ve sonuçta açlık hiperinsülinemisi gelişir. Açlık insülin konsantrasyonundaki artış, hedef dokulardaki insülin reseptör sayısının azalmasına ve intrasellüler olaylarda insülinin etkilerinin bozulmasına neden olur (15, 17). 2.6.3. Tip 2 Diabetes Mellitus için Risk Faktörleri 1- Yaşlanma: Tip 2 diyabet sıklığının yaşlanma ile paralel artış göstermektedir. İlişki toplumdaki kümülatif insidense ve mortalite oranına bağlıdır. 2- Cinsiyet: Gelişme sürecinde olan toplumlarda hastalık kadınlarda daha sık görüldüğü halde gelişmiş toplumların çoğunda cinsiyet fark bildirilmemiştir. Buna karşılık İskandinav Ülkelerinde erkeklerde prevalans daha yüksektir. 3- Genetik faktörler: Monozigot ikizlerde Tip 2 diyabetin % 90 a varan çok yüksek oranda gözlenmesi hastalığın gelişmesinde genetik faktörlerin önemli ölçüde rolü olduğunu düşündürmektedir. 4- Genetik karışma: Amerika da saf Nauruan ve Pima yerlilerindeki diyabet sıklığının, bu etnik grupların normal Amerikan toplumu ile karışmış olduğu topluluklara nazaran daha yüksek olduğu gösterilmiştir. 5- Ailevi kümelenme: Ailede 1. derecede akrabalarda diyabet bulunması, diyabet riskini 2-6 kat arttırır. Ailedeki diyabetli sayısı arttıkça risk de yükselir. 6- Genetik belirteçler: Baz etnik gruplarda Tip 2 diyabetin baz HLA gruplar ile ilişkili olabileceği bildirilmiş; ayrıca bazı ailevi özel diyabet formlarında da spesifik gen mutasyonlar gösterilmiştir. 7- Obezite ve vücut yağ dağılımı: Obezite Tip 2 diyabete sıklıkla eşlik eden bir metabolizma bozukluğu olmasının yanı sıra, kişide diyabet gelişeceğini belirleyen

16 önemli bir risk faktörüdür. Toplumsal araştırmalar, diyabet gelişme riskinin beden kitle indeksinden başka vücut yaş kitle artışı ile paralel olarak arttığın ortaya koymuştur. Hatta bazı çalışmalarda intraabdominal yağ kitlesi diyabetin beden kitle indeksinden daha güçlü bir belirleyicisi olduğu ileri sürülmektedir. Bu nedenle en azından bel çevresi veya bel/kalça oranı ile abdominal yağ kitlesi tahmin edilmelidir. 8- Fiziksel inaktivite: Sedanter yaşam biçiminin Tip 2 diyabet gelişmesinde önemli rol oynadığı bilinmektedir. Çin de yapılan bir çalışmada düzenli egzersiz alışkanlığı kazanmış bozulmuş glukoz toleranslı olgularda diyabete dönüşme riskinin azaldığı gözlenmiştir. 9- Diyet: Yağdan zengin, karbonhidrattan nisbeten fakir diyetle beslenen bireylerde Tip 2 diyabete yakalanma riskinin yüksek olduğu ileri sürülmektedir. 10- Cinsiyet hormonları: Cinsiyet hormonlarının bağlayıcı globulin düzey düşüklüğü kadınlarda erişkin tip diyabet gelişeceğinin habercisi olarak görülmektedir. Hiperandrojenizm, hiperinsülinemi ve insülin direncinin birlikte olduğu polikistik over sendromunda diyabet prevalansnn yüksek olduğu bildirilmiştir. 11- Alkol ve sigara kullanımı: Alkol ve sigara kullanımı ile Tip 2 diyabet gelişmesi arasında pozitif ilişki olduğu ileri sürülmüştür. Ancak beden kitle indeksi ve fizik aktivite derecesine göre düzeltildikten sonra bu çalışmalarda istatistiksel bir ilişki saptanmamıştır (18). 2.7. Diyabetes Mellitusun Komplikasyonları Diyabetes mellitusun komplikasyonları, akut ve kronik komplikasyonlar olmak üzere sınıflandırılır. - Akut metabolik komplikasyonlar: A- Ketoasidoz koması B- Nonketotik hiperosmolar koma C- Laktik asidoz koması D- Hipoglisemi koması

17 E- Öglisemik hiperosmolar ketotik koma - Kronik komplikasyonlar A- Makrovasküler komplikasyonlar: - Serebrovasküler hastalıklar - Kardiyovasküler hastalıklar - Diyabetik ayak B- Mikrovasküler komplikasyonlar - Diyabetik nefropati - Diyabetik retinopati - Diyabetik nöropati 2.7.1. Makrovasküler komplikasyonlar Diyabetli hastalarda makrovasküler komplikasyonlar daha erken, daha yaygın gelişir ve hızlı bir ilerleme gösterir (19). Makrovasküler komplikasyonların gelişiminde rol oynayan bir takım faktörler vardır (20, 21, 22). Bunlar; 1- Diyabete özgü nedenler: - Metabolik kontrol - Hiperinsülinemi - Cinsiyet farkının kalkması - Diyabetik nefropati ve hipertansiyonun etkileri 2- Yaşam tarzı ile ilgili nedenler:

18 - Obesite, aşırı yağlı beslenme, diyetteki doymuş yağ oranının yüksek olması, tuz tüketiminin yüksek olması, sigara ve alkol tüketimi, sedanter yaşam 3- Genetik nedenler: - Kalıtımsal diğer bir metabolik hastalığın eşlik etmesi (Hipertansiyon, hiperürisemi, hiperlipidemi, hipotiroidi v.b) 2.7.1.1. Serebrovasküler hastalıklar Normal popülasyona göre serebrovasküler hastalıklar diyabetik hastalarda daha sık, daha yaygın ve daha ağır gelişir. Korunmada iyi metabolik kontrol, eşlik eden risk faktörlerinin ortadan kaldırılması önemlidir (23, 24). 2.7.1.2. Kardiyovasküler Hastalıklar Diyabet kardiyovasküler hastalıklar açısından bir risk faktörü olup Tip 2 diyabette koroner kalp hastalıkları en önde gelen mortalite ve morbidite nedenidir. Koroner kalp hastalığı diyabetli kişilerde erken, hızlı ve yaygın olarak gelişir. Diyabetik hastada koroner kalp hastalığı tanısı koymak özellikle diyabet süresi uzamış, otonom nöropatisi gelişmiş hastalarda belirgin EKG bulgusu yok ise zorluk göstermektedir. Sessiz miyokard iskemisi diyabetik hastalarda sanılandan daha sık olup bu yüzden diyabetik hastalarda koroner arter hastalıkları daha sıkı bir şekilde taranmalıdır (23, 25, 26). 2.7.1.3. Diyabetik Ayak Diyabet süresi uzamış hastalarda karşılaşılan önemli sorunlardan biridir. Hospitalizasyonun önemli nedenlerinden biri olup nontravmatik alt ekstremite amputasyonlarının %50 nedenidir. Diyabetli hastalar da normal popülasyona göre amputasyon riski 15-40 kat artmıştır. Diyabetik ayak gelişimin de nörolojik faktörler, vasküler faktörler ve infeksiyon rol oynar, %75 inden ağrı duyusu kaybı, derin duyu kaybı ve ayağın intrensek kaslarını tutan motor bozukluk sorumludur. Ayrıca hem makroanjıyopati hem de mikroanjıyopati ayakta uç kısımlarda beslenmeyi bozar. Buna nöropatik olaylar da eklenince kolaylıkla yara açılır ve kanlanma bozuk olduğu için yara iyileşmesi de geç ve zor olur. Diyabetik hastada infeksiyona karşı azalmış direnç diyabetik ayak infeksiyonlarını kolaylaştırır (23, 27).

19 2.7.2. Mikrovasküler Komplikasyonlar 2.7.2.1. Diyabetik Nefropati İlk defa 1936 yılında Kimmelstiel ve Wilson tarafından tanımlanan diyabetik nefropati diyabetin en ciddi komplikasyonlarından birisidir. Gelişmiş ülkelerde son dönem böbrek yetmezliği nedeniyle diyalize giren hastaların önemli bir bölümünde etyoloji diyabettir (28). Diyabetik bir hastada üç ile altı ay arasında en az iki kez idrar tahlilinde günlük 300 mg ve üzerinde albüminüri veya günlük 500 mg ve üzerinde proteinüri saptanması ile diyabetik nefropati tanısı konulur. Bu hastalar uygun şekilde tedavi edilmez ve izlenmezlerse proteinüri sıklıkla nefrotik düzeye ilerler ve böbrek fonksiyonları zamanla bozulur. Hipertansiyon sıklıkla bu sendroma eşlik eder (29). Tip 1 DM da diyabet yaşına bağlı olarak %30-40 oranında diyabetik nefropatiye rastlanır. Tip 2 DM da diyabetik nefropati prevalansının %5-10 arasında olduğu bildirilmiştir. Ancak Tip 2 DM un sıklığı gelişmiş ülkelerde Tip 1 DM a göre 10-15 kat fazla olduğundan diyabetik nefropatili hastaların önemli bir bölümünü Tip 2 DM lu hastalar oluşturmaktadır. Mogensen ve Christensen tarafından Tip 1 DM lu hastalarda böbrek hastalığının ortaya çıkış ve ilerlemesi 5 evrede tanımlanmıştır. Evre 1 (Hiperfiltrasyon Dönemi): Tip 1 DM lu hastalarda diyabet tanısı konulduğunda glomerül filtrasyon değeri (GFR) %20-40 ve böbrek plazma akımı ise %9-14 oranında artmış olarak bulunur. İdrar protein atılımı GFR ye paralel olarak artmıştır. Ancak mikroalbüminüri düzeyinde değildir (19, 22, 30). Evre 2 (Sessiz Dönem): GFR değerlerinde artış devam etmekte, idrarda albüminüri çoğu kez normal sınırlarda bulunmaktadır. Kan basıncı ise çoğu kez normaldir. Konvansiyonel insülin tedavisi ile bu dönem 5-15 yıl sürer. Glomerul bazal membranında kalınlaşma, mezengium hacminde artma izlenir (30). Evre 3 (Mikroalbuminüri Dönemi): Bu dönem diyabetin başlangıcından 6-15 yıl sonra ortaya çıkar. Bu dönemde GFR yüksek veya normal sınırlara inmiştir. İdrarda albümin miktarı 20-200 mgr/dk (30-300mg/saat) arasındadır. Kan basıncı normal veya artmış saptanabilir (30, 31).

20 Evre 4 (Aşikar Nefropati Dönemi): Bu dönemde 500mg/gün (>300 mg/gün albuminüri) ve daha fazla proteinüri saptanır. Proteinüri miktarında artma, GFR de geriye dönüşümsüz azalma ortaya çıkar. Çoğu hastada, hipertansiyon saptanır (32). Evre 5 (Son Dönem Böbrek Yetmezliği): Aşikar proteinüri geliştikten ortalama 7 yıl sonra hastalarda renal replasman tedavisi gerekli hale gelmektedir. 2.7.2.2. Diyabetik Retinopati Gelişmiş ülkelerde 20-74 yaş arası çalışan yaş grubunda en önemli körlük nedeni diyabetik retinopatidir. Diyabetik retinopatiye bağlı körlük genellikle; rezorbe olmayan vitreus hemorajisi, fraksiyonel retina dekolmanı veya diyabetik maküler ödem nedeniyle gelişir. Diyabetik retinopati prevalansı diyabetin süresi ile doğru orantılı olarak artar. Diyabet süresi 10 yıldan az olanlarda %7, 15 yıldan fazla olanlarda %63 oranında diyabetik retinopati görülmektedir. Diyabetik retinopati; retinanın prekapiller arteriyol, kapiller ve venüllerini mikrovasküler tıkanma ve mikrovasküler sızıntı yoluyla etkilemektedir. Diyabetik retinopati; nonproliferatif ve proliferatif olarak sınıflandırılır. Nonproliferatif diyabetik retinopati; hafif, orta ve şiddetli olarak sınıflandırılır. Hafif dereceli de en az bir adet retinal mikroanevrizma bulunur. Orta dereceli de mikroanevrizma ve kanama sayısında artış görülür. Yumuşak eksüda, venöz değişiklikler ve intraretinal mikrovasküler anormallikler saptanabilir. Şiddetli olanda yaygın arteriolar tıkanma, yumuşak eksüda kanama ve venöz değişiklik bulunur (23, 33, 34). Proliferatif retinopatide; papilla ve retinada yeni damar oluşumu, vitreus içi kanamalar, fibrovasküler proliferasyon, retina dekolmanı, irisde yeni damar oluşumu saptanabilir. Diyabetik retinopatinin prognoz yönünden en önemli lezyonu makülopatidir. Diyabetik retinopatinin herhangi bir evresinde gelişebilir. Tip 1 DM lu hastalarda %20, insülin kullanan Tip 2 DM lu hastalarda %25, insülin kullanmayan hastalarda %14 oranında gözlenmektedir (35, 36, 37). 2.7.2.3. Diyabetik Nöropati Diyabetik nöropati diyabetin süresi ile ilişkili, hem periferik hem de otonom sinir sistemini tutan mikroanjıyopatik bir komplikasyondur. Önemli bir morbidite nedenidir (38).

21 2.8. Gestasyonel Diabetes Mellitus Diyabet, gebelikte oldukça sık görülen tıbbi bir komplikasyondur. Değişik etiopatolojik nedenlerle insülin eksikliği veya insensitivitesi sonucu organların kronik hiperglisemiye maruz kaldığı klinik bir sendrom olarak tanımlanır. Gebelik öncesi teşhis edildiyse pregestasyonel, ilk kez gebelikte tespit edilmişse gestasyonel diabetes mellitus (GDM) denir (39). Diyabet ile komplike olmuş gebelikler hem maternal hem fetal açıdan yakın takip gerektiren riskli gebeliklerdir. Yeterli glisemik kontrol sağlanamadığı zaman bebekte konjenital malformasyonlardan in utero ölüme, annede hipo glisemiden diyabetik ketoasidoza, retinopati ve nefropatide artışa kadar değişik spektrumda morbidite ve mortaliteye neden olabilen metabolik bir bozukluktur (40). İnsülinin 1921 yılında Banting ve Best tarafından keşfinden sonra diyabetik kadınlarda o güne kadar oldukça yüksek olan maternal ve perinatal mortalite günümüzde özellikle malformasyonlar haricinde normal gebeliklerdeki düzeylere yaklaşmıştır (41). 2.8.1.Gebelikte Karbonhidrat Metabolizması Gebelik hormonal seviyelerin dramatik artışı ve beraberinde fetus tarafından gittikçe artan yakıt kullanımını içeren kompleks bir metabolik durumdur. Hamilelik döneminde annedeki metabolik değişikliklerin amacı, büyüyen fetusa yeterli enerjiyi sağlayabilmektir. Gebeliğin ilk yarısında depolanan enerji daha sonra fetusun ihtiyaçlarının karşılanması için harcanır (42). İlk trimesterde glikozun periferik kullanımının artması nedeniyle açlık kan glikozu seviyesi daha düşüktür ve bu düşüş ortalama 15 mg/dl kadardır. Onikinci gebelik haftasına doğru açlık kan glikozu değerleri en alt seviyeye iner. Gastrointestinal sistemdeki düz kas relaksasyonu nedeniyle mide boşalması gecikir ve yemeklerden sonra kan şekeri daha yavaş bir eğimle yükselir. Sonuçta gebeliğin ilk yarısı maternal glikojen, protein ve yağ depolarını arttığı ve gelişen embriyonun hipergliseminin teratojenik etkilerinden korunduğu, anabolik bir dönemdir (43, 44). Gebeliğin ikinci yarısında ise katabolik bir süreç hakimdir. Fetusun artan ihtiyacını karşılamak için kan glikoz değerleri hem açlık hem de tokluk durumunda yüksek tutulur. Bu ise başta HPL ( human plasental laktojen ) olmak üzere östrojen, progesteron, kortizol ve prolaktin hormonlarının insülin karşıtı etki göstererek diyabetojen bir ortam oluşturmaları ile sağlanır (43). HPL, gebelikteki insülin rezistansında sorumlu başlıca hormondur ve bu etkisini kesin olmamakla birlikte