BETA TALASEMİ MAJOR HASTALARINDA HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU VE TÜRKİYE DE GELİNEN SON DURUM

TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Dr. M. Akif Yeşilipek Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı, Antalya e-mail: yesilipek@akdeniz.edu.tr Tel: 0242 249 65 21 Anahtar Sözcükler Beta talasemi major, hematopoetik kök hücre transplantasyonu, Türkiye de talasemi BETA TALASEMİ MAJOR HASTALARINDA HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU VE TÜRKİYE DE GELİNEN SON DURUM Dünyada en sık rastlanan tek (single gene) hastalığı olarak bilinen hemoglobinopatiler ülkemizde özellikle Akdeniz bölgesinde önemli bir hastalık grubunu oluşturmaktadır. Dünya sağlık örgütü (WHO) raporlarında 180 milyondan fazla taşıyıcı olduğu bildirilmektedir. Türkiye genelinde %2,3 olan β talasemi taşıyıcılık oranı Antalya yöresinde yapılan bir araştırmada %10 un üzerinde bulunmuştur (1). Ülkemizde yaklaşık 4.000 talasemili hasta olduğu tahmin edilmektedir. Klasik tedavi yöntemi olan transfüzyon ve kandaki demirin bağlanması (şelasyon) uygulamalarında önemli gelişmeler olmasına, oral şelasyon preparatlarının kullanıma girmesine rağmen halen tedaviye uyum en önemli sorundur. Komplikasyon gelişmemiş olgularda yıllık tedavi giderinin 15.000 Euro olduğu bildirilmektedir. Bugün için hastalığın tek kesin tedavi yöntemi hematopoetik kök hücre transplantasyonudur. Beta talasemili hastalarda başarılı ilk transplantasyon 1981 yılında Thomas ve arkadaşları(2) tarafından hiç transfüzyon almamış 14 aylık bir erkek hastaya tam uyumlu kız kardeşinden yapılmıştır. İlk transplantasyondan iki hafta sonra İtalya nın Pesaro kentinde 14 yaşında ve 150 kez transfüzyon almış bir hastaya yapılan kemik iliği transplantasyonu ise graft rejeksiyonu ve talasemiye dönüş ile sonuçlanmıştır. Ancak sonraki yıllarda Pesaro grubu 1000 den fazla beta talasemi hastasına kemik iliği transplantasyonu yapmış 239

240 ve deneyimleri ile bizlere yol gösterici olmuşlardır (3). Son yıllarda deneyimin artmasına ek olarak HLA tiplemesindeki gelişmeler, daha etkin transplantasyon rejimlerinin kullanılması, graft-versus-host hastalığı (GVHH) proflaksisi ve sitomegalovirus (CMV) tedavisindeki gelişmeler, ileri aseptik teknikler ve sistemik antibiotik tedavisinin daha etkili kullanılması gibi etkenler başarı oranını yükseltmiştir. Artık günümüzde beta talasemi majorlu birçok hasta kemik iliği transplantasyonu ile tedavi olma şansına kavuşmuştur. Pesaro Deneyimi Lucarelli ve arkadaşları(4) geniş serilerinin geriye dönük değerlendirilmesinde transplantasyon öncesi talasemik hastalarda üç risk faktörünün göz önünde tutulması gerektiği sonucuna varmışlardır: 1. Hepatomegali (Kosta kenarında 2 cm den daha fazla), 2. Hepatik fibrozis (Transplantasyon öncesi yapılan biyopsilerde), 3. demir şelasyonu (İlk transfüzyondan sonraki 18 ay içinde başlanan ve haftada en az 5 gün 8-12 saatlik s.c. infüzyon uygulayan hastalar düzenli demir şelasyonu almış kabul edilir). Bu kriterlere göre hastalar 3 gruba ayrılmaktadır: 1. Düşük risk grubu (Class I): Risk faktörlerinden hiçbiri yok, 2. Orta risk grubu (Class II): 1 veya 2 risk faktörü olanlar, 3. Yüksek risk grubu (Class III): Her 3 risk faktörüne sahip olanlar. Lucarelli ve arkadaşlarının Pesaro kriterleri olarak bilinen hastaları transplantasyon öncesi değerlendirme kriterleri birçok merkez tarafından uygun bulunarak günümüzde yaygın olarak kullanılmaktadır. Hastaları transplantasyona hazırlama aşamasında (conditioning) kullanılan busulfan ve siklofosfamid dozları bu sınıflama göz önünde tutularak belirlenmektedir. Pesaro grubunun transplantasyon serisi değerlendirildiğinde genel yaşam ve talasemisiz yaşam oranlarının 3 grupta farklılıklar gösterdiği görülmüştür. Düşük risk grubunda olan hastalarda genel yaşam %94, talasemisiz yaşam %87, orta risk grubunda %84 ve %81, yüksek risk grubunda ise %70 ve %58 bulunmuştur. Erişkin hasta grubunda ise genel yaşam %67, hastalıksız yaşam %63, rejeksiyon %4 bulunurken rejeksiyon dışı mortalite oranı %35 gibi oldukça yüksek değerlerde bildirilmiştir (5). Mortalite oranının yüksek olduğu bu grup hastalar için daha düşük yoğunlukta yeni protokoller geliştirilmiştir. Pesaro grubunun geliştirdiği protokol (Protokol 26) ile alınan sonuçlar çok daha başarılı görünmektedir (6). Pesaro dışında diğer merkezlerin sonuçlarına da bakılacak olursa uzun süreli yaşam oranının yaklaşık %90 olduğu bunların %75-80 inde de tam kür sağlandığı rapor edilmiştir (7-12).

BETA TALASEMİ MAJOR HASTALARINDA HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU VE TÜRKİYE DE GELİNEN SON DURUM 241 Kök Hücre Kaynakları Yayınlarda genellikle kemik iliğinin kök hücre kaynağı olarak kullanıldığı görülmektedir. Son yıllarda kemik iliği dışında periferik kan ve kordon kanı da beta talasemili olguların transplantasyonunda kök hücre kaynağı olarak kullanılmaktadır. Periferik kandan kök hücre toplanması işleminin ayaktan yapılabilmesi ve donörün hastanede kalma gereksinimi olmaması önemli bir avantajdır. Ayrıca transplanti takip eden donemde nötrofil ve trombosit yükselmesinin kemik iliği transplantasyonuna oranla daha erken olduğunu gösteren birçok çalışma yayınlanmıştır (13 16). Hastanın hastanede kalış süresinin de daha az olması nedeniyle periferik kök hücre transplantasyonunun kemik iliği transplantasyonuna oranla daha ekonomik olduğu kabul edilmektedir (15,16). Buna karşılık periferik kök hücre kullanılan olgularda kronik GVHH riskinin daha yüksek olduğu bilinmektedir. Ancak hastalıksız yaşam ve genel yaşam yönünden kemik iliği kullanılan olgular ile arasında fark bulunamamıştır (17). Kök hücre kaynağı olarak kordon kanı kullanılan transplantasyonlarda verilecek kök hücre miktarının kısıtlı olması nedeniyle ancak küçük çocuklarda uygulanması önerilen bu yöntemle Türkiye den de kısıtlı sayıda hastaya transplantasyon yapılmıştır. Diğer yöntemlerdeki başarılı sonuçlar nedeniyle kordon kanının talasemili hastalarda kök hücre kaynağı olarak kullanımı tartışmalıdır (18). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Alternatif Donörler HLA tiplemelerindeki gelişmeler ile son zamanlarda vericisi olmayan talasemi majorlu hastalarda akraba olmayan tam uyumlu donörlerden veya aile icindeki yari uyumlu haploidentik donörlerden kök hücre transplantasyonu yapılması gündeme gelmiştir. Ancak birkaç yayın dışında geniş hasta gruplarını içeren çalışma olmaması nedeniyle henüz rutin bir yöntem olarak kabul edilmemektedir. La Nasa ve arkadaşlarının (19) çok merkezli GITMO çalışmasında HLA uyumlu akraba dışı vericiden nakil yapılan 68 olgu değerlendirilmiş ve genel yaşam ile talasemisiz yaşam %79 ve %66 olarak bildirilmiştir. Bu çalışmada düşük riskli olgularda genel yaşam ve talasemisiz yaşam %97 ve %80 bulunmuş ve yüksek çözünürlükte yapılan HLA tiplemeleri ile talasemili olgularda kardeş vericilere benzer sonuçların alınabileceği vurgulanmıştır. Son yayınlanan bir çalışmada transplantasyon sonrası tekrar talasemiye dönüş riskinin HLA-DPB1 uyumsuzluğu ile ilişkili olabileceği bildirilmiştir (20). Akraba dışı kordon kanı transplantasyonu ise mortalitenin yüksek ve kalıcı engraftmentin düşük olması nedeniyle rutin bir uygulama olarak önerilmemektedir (5).

242 Düşük Yoğunlukta Hazırlama Tedavileri Toksisite ve transplantasyon ilişkili mortalitenin daha düşük olması birçok hastalıkta düşük yoğunlukta (non-myeloablatif) hazırlama rejimleri kullanımını gündeme getirmiştir. Ancak talasemili olgularda hazırlama rejiminin genişlemiş kemik iliğini tamamen ortadan kaldıracak ve yeterli immün supresyonu sağlayabilecek yoğunlukta olması gerektiğinden bugün için nonmyeloablatif hazırlama rejimlerinin uygun olmadığı düşünülmektedir (21). Preimplantasyon Genetik Tanı Son yıllarda tek gen hastalıklarında preimplantasyon genetik tanı ve HLA tiplemesi tekniklerindeki gelişmeler ailelere, talasemili çocuklarına HLA uygun donör olabilecek sağlıklı bebek sahibi olma şansı vermektedir. Ancak etik, yasal ve finansal sorunlar olduğu gerekçesi ile bazı ülkelerde bu uygulamaya izin verilmemektedir. Türkiye de ise kemik iliği naklinin hayati önem taşıdığı ve uygun kardeş verici bulunmadığı raporlanan olgularda sosyal güvenlik kurumu bu tedaviyi kabul edip geri ödeme yapmaktadır. Ülkemizde başarı ile uygulanan bu yöntem ile birçok talasemili hasta HLA uyumlu verici kardeş şansına kavuşmuştur (22-25). Transplantasyon Sonrası İzlem Demir Yükünün İzlemi Transplantasyon sonrası dönemde hastanın demir yükü dikkatle izlenmelidir. Transfüzyon almamasına rağmen transplantasyon sonrası dönemde serum ferritini uzun süre yüksek kalmakta ve komplikasyonlara neden olabilmektedir. Angelucci ve arkadaşları (26) transplantasyon sonrası dönemde demir yükünü azaltmak için şelasyon tedavisine ek olarak düzenli flebotominin yararlı olduğunu göstermişlerdir. İki hafta ara ile her flebotomi sırasında 6 ml/ kg kan çekilmesi önerilen bu yönteme genellikle transplantasyondan 1-2 yıl sonra başlanır. Transplantasyon sonrası dönemde flebotomi uygulanamayan olgularda yeni geliştirilen oral şelatörlerden deferasirox un güvenli ve etkin olduğunu gösteren çalışmalar vardır (27,28). Graftin İzlenmesi-Kimerizm Çalışmaları Nakil sonrası rejeksiyon veya talasemiye dönüş beta talasemili olgularda malignansi hastalarına oranla daha sıktır. Transplantasyon öncesi çok sayıda transfüzyon ile karşılaşma, daha önce kemoterapi alınmamış olması, aşırı genişlemiş kemik iliği ve splenomegali gibi faktörlerin rejeksiyon ve talasemiye dönüşün daha sık olmasında rol oynayabileceği düşünülmektedir. Ancak bu problemin genellikle 17 yaş altı hastalarda görüldüğü dikkati çekmektedir (5). Beta talasemili olgularda transplantasyon sonrası dönemde periferal kanda normal ve talasemik hücre populasyonun varlığı ile karekterize olan mikst

BETA TALASEMİ MAJOR HASTALARINDA HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU VE TÜRKİYE DE GELİNEN SON DURUM 243 kimerizm oldukça sık görülmektedir. Pesaro hasta grubunda talasemiye dönüş oranı %4 ile %28 arasında değişmektedir (29). Çok sayıda transfüzyon almış hastalarda hücre içi adhezyon molekül düzeyi yüksekliğinin yüksek rejeksiyon riski için iyi bir gösterge olduğu ileri sürülmektedir (30). Mikst kimerizm tesbit edilen olgularda iki yıl içinde rejeksiyon görülme sıklığı daha yüksektir. Buna karşılık her iki hücre populasyonu karşılıklı tolerans ile normal yaşamlarını sürdürerek olgunun transfüzyona gereksinimi olmaksızın Hb düzeyini kabul edilebilir sınırlar içinde devam ettirebilmektedir. Andreani ve arkadaşları (29) transplantasyon sonrası ilk iki ayda %25 in üzerinde rezidüel konakçı hücresi tespit edilen hastalarda rejeksiyon ve talasemiye dönüş oranının %96 olduğunu bildirmişlerdir. Buna karşılık Nesci ve arkadaşları (31) ise ilk iki ay içinde mikst kimerizm gösteren olguların yaklaşık yarısında ikinci yılın sonunda tam engrafman oluştuğunu, yaklaşık üçte birinde talasemiye dönüş olduğunu, kalanlarda ise mikst kimerizmin devam ettiğini göstermişlerdir. Yüksek oranda konakçı hücrelerinin varlığında donör lenfosit infüzyonunun (DLI) rejeksiyon riskini azalabileceğini ileri süren çalışmalar mevcuttur (32,33). Bölümümüzde nakil yapılan 109 beta talasemili olgunun izleminde mikst kimerizim oranı %27 olarak bulunmuştur (34). Transplantasyon sonrası ilk 30 günde rezidüal alıcı hücre oranları %25 den fazla olduğu saptanan 9 olgunun 7 sinde daha sonraki izlemde graft rejeksiyonu gelişirken, rezidüel alıcı hücre oranı %5-%25 aralığında değişen 25 olgunun sadece 2 sinde greft rejeksiyonu izlenmiştir (p<0.001). Çalışmanın devamında transplantasyon sonrası ilk 60 günde donör hücre oranı %75 in altında olan veya verici hücre oranları %75 den fazla olmasına karşılık takip sirasinda bu oranlarda giderek azalma ve buna paralel olarak hemoglobin seviyesinde düşme gözlenen toplam 19 olguya donor lenfosit infüzyonu uygulandı. Hastaların bir kısmında donör lenfosit infüzyonu graft rejeksiyonu önlenebildi (35). Genel olarak transplantasyon sonrası 1,3,6. ve 12. aylarda kimerizm takibi yapılması önerir. Hasta-donör kan grubu, cinsiyet veya DNA polimorfizm farklılıkları (VNTR, STR) kullanılarak kimerizm durumu takip edilir. Farklı cinsiyetten yapılan nakillerde XY FISH yöntemi ile de kimerizm değerlendirilebilir. Beta talasemili hastalarda mixed kimerizm durumu stabil kaldığı ve değişmediği müddetce %20 düzeyinde donör hücresi varlığı bile hastanın Hb düzeyini kabul edilebilir sınırlar içinde tutarak transfüzyon gereksinimi olmadan normal yaşamını devam ettirebilmesi için yeterli olabilir (36). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonunun Yaşam Kalitesi Üzerine Etkisi Düzenli transfüzyon ve semir selasyonu gibi destek tedavilerindeki gelişmeler nedeni ile talasemili hastalarda kemik iliği transplantasyonunun bu hastalığın tedavisindeki yeri ve zamanlaması bazı hekimlerce zaman zaman

244 tartışma konusu yapılmaktadır. Literatür bilgileri ışığında bugün için aile içi vericisi olan çocuk hastalara mümkün olan en erken dönemde nakil önerilir. Nakil yapılan talasemili olgular ile destek tedavileriyle yaşamlarını devam ettiren olguları karşılaştıran bir çalışmada hipotiroidi ve gonadal yetmezlik riski nakil yapılan olgularda daha düşük bulunmuştur (37). Bu da, düzenli şelasyonun, belirli dokuları demirin oksidatif hasarından tümüyle koruyamadığı sebebine bağlanmıştır. Bölümümüzde yapılan benzer bir çalışmada da boy kısalığı, hipotiroidi ve gonadal yetmezlik kemik iliği transplantasyonu yapılan olgularda yapılmayanlara oranla daha düşük bulunmuştur (38). Her iki grubun yaşam kalitelerini PedsQL ve WHOQOL-BREF testleri uygulayarak karşılaşdığımız yeni çalışmamızda ise transplant yaşı 8-12 yaş grubunda olan olgularda hem hasta hem de anne-baba nın yaşam kalitesi ile ilgili testleri anlamlı olarak daha iyi çıkmıştır (39). TÜRKİYE DE DURUM Türkiye de Sağlık Bakanlığından ruhsatlı olarak çalışan 10 çocuk nakil ünitesinde bugüne kadar 300 ün üzerinde beta talasemili hastaya kök hücre transplantasyonu uygulanmıştır. Alt çalışma grubumuzun bir çalışmasında 1991-2009 yılları arasında nakil yapılan ve en az bir yıl izlenen 245 olgunun sonuçları değerlendirilmiştir. Bu çalışmaya sadece ilk transplantasyonlar dahil edildi. Pesaro sınıflamasına göre değerlendirildiğinde bu çalışmadaki olguların %16.7 si düşük risk grubu (Class I), %53.1 i orta risk grubu (Class II) ve %25.7 si ise yüksek risk grubu (Class III) sınıfında idiler. Kök hücre kaynağı olarak olguların %35.9 unda kemik iliği, %55.9 unda periferik kan, %8.2 sinde ise kordon kanı kullanılmıştı. Olguların izlem süresi 2 ila 219 ay arasında olup, ortanca izlem süresi 49 ay idi. Grade II-IV akut GVHD olguların %13.5 inde, cgvhd ise %12.5 inde gözlendi. Tüm olgular değerlendirildiğinde talasemisiz yaşayan olgu oranı %68, genel yaşam ise %85 bulundu. Transplantasyon ilişkili ölüm ise %7.75 di. Sonuçlarımız Pesaro ve diğer büyük hasta serileri ile benzerlik gösteriyordu (40). Son yıllarda aile içi donorü olmayan talasemili hastalara akraba dışı verici veya kordon kanı kullanılarak nakil yapılan olgular mevcuttur. Ancak Türkiye de henüz talasemili olgularda akraba dışı nakil yapılmamıştır. Bunun başlıca sebepleri Türkiye de aile içi vericisi olduğu halde sıra bekleyen çok sayıda hasta olmasına rağmen yeterli sayıda akraba dışı gönüllü vericileri içeren bir doku bankasının olmaması ve EBMT kılavuzlarında da henüz rutin bir uygulama olarak kabul görmemiş olması sayılabilir. Günümüzde kemik iliği transplantasyonunun talasemi majorlu hastaların tedavisindeki yararı tartışmasız kabul edilmektedir (33,40). Ancak düşük seviyelerde demortalite olasılığının mevcudiyeti ve uzun süreli izlemde, henüz

BETA TALASEMİ MAJOR HASTALARINDA HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU VE TÜRKİYE DE GELİNEN SON DURUM 245 ispatlanamamış olsa da, sekonder malignensi görülebilme ihtimali sebebiyle bazı hematologlar iyi bir transfüzyon ve şelasyon programı ile hastaların izlenmesi gündeme getirmişlerdir. Bu sorunun cevabını tanı konulduğunda aile ile hekimin görüşerek hasta bazında vermesinin uygun olduğu düşünülmektedir. Pediatrik Hematoloji Derneği, Pediatrik KİT Alt Komitesi de Çocukluk Çağı Hastalıklarında Ulusal Kemik İliği Transplantasyon Endikasyonları raporunda doku tipi uygun kardeşi olan tüm hastalara demir yüküne bağlı doku hasarı ve hepatit komplikasyonları gelişmeden önce erken dönemde, allogeneik hematopoetik kök hücre transplantasyonunu rutin olarak kuvvetle önermiştir (41). Kaynaklar 1. Bircan I, Sisli S, Guven A, Cali S, Yegin O, Ertug H, Guven AG, Akar N. Hemoglobinopathies in the district of Antalya, Turkey. Pediatric Hematology and Oncology, 1993; 10.289 91. 2. Thomas ED, Buckner CD, Sanders JE, Papayannopoulou T, Borgna-Pignatti C, De Stefano P, Sullivan KM, Clift RA, Storb R. Marrow transplantation for thalassemia. Lancet 1982; 2: 227 8. 3. Erer B., Lucarelli G. Bone marrow transplantation in thalassemia. Turk J Haematol 1999; 16.147 59. 4. Lucarelli G., Galimberti M., Polchi P., Angelucci E., Baronciani D., Giardini C., Politi P., Durazzi SMT., Muretto P., Albertini P. Bone marrow transplantation in patients with thalassemia. N Eng J Med 1990; 322: 417-21. 5. Angelucci E. Hematopoetic stem cell transplantation in thalassemia. Hematology 2010;456 462. 6. Sodani P.- Lucarelli G., Gaziev D., Erer B., Shafii M., Giardini G., Polchi P., Visani G. New preparative regimen for bone marrow transplantation in class 3 young and adult thalassemic patients. The Hematology Journal 2002; 3 (Suppl 1): 196. 7. Ghavamzadeh A, Nasseri P, Eshraghian MR, Jahani M, Baybordi I, Nateghi J, Khodabandeh A, Sadjadi AR, Mohyeddin M, Khademi Y. Prognostic factors in bone marrow transplantation for beta thalassemia major: experiences from Iran. Bone Marrow Transplant. 1998 Dec; 22(12):1167-9. 8. Ramzi M, Nourani H, Zakernia M, Hamidian Jahromi AR. Hematopoietic stem cell transplantation for beta-thalassemia major: experience in south of Iran. Transplant Proc. 2004 Oct;36(8):2509-10. 9. Lawson SE, Roberts IA, Amrolia P, Dokal I, Szydlo R, Darbyshire PJ. Bone marrow transplantation for beta-thalassaemia major: the UK experience in two pediatric centers. Br J Haematol. 2003 Jan;120(2):289-95. 10. Mahmoud H, El-Haddad A, Fahmy O, El-Emary M, Nassar A, Abdel-Mooti M, Sobhy A, Sultan A. Hematopoietic stem cell transplantation in Egypt. Bone Marrow Transplant. 2008 Aug; 42 Suppl 1:S76-S80. 11. M Chandy, A Srivastava, D Dennison, V Mathews and B George. Allogeneic bone marrow transplantation in the developing world: experience from a center in India. Bone Marrow Transplant 2001; 27: 785 790. 12. Di Bartolomeo P, Santarone S, Di Bartolomeo E, Olioso P, Bavaro P, Papalinetti G, Di Carlo P, Papola F, Nicolucci A, Di Nicola M, Iacone A. Long-term results of survival TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

246 in patients with thalassemia major treated with bone marrow transplantation. Am J Hematol. 2008 Jul;83(7):528-30. 13. Lickliter JD, McGlave PB, DeFor TE, Miller JS, Ramsay NK, Verfaillie CM, Burns LJ, Wagner JE, Eastlund T, Dusenbery K, Weisdorf DJ. Matched-pair analysis of peripheral blood stem cells compared to marrow for alloeneic transplantation Bone Marrow Transplant 2000; 26:723 8. 14. Diaz MA., Kanold J., Vicent MG., Halle P., Madero L., Demeocq F. Using peripheral blood progenitor cells (PBPC) for transplantation in pediatric patients: a state-ofthe-art review. Bone Marrow Transplant 2000; 26: 1291 8. 15. Koristek Z., Sterba J., Havranova D., Mayer J. Technique for PBSC harvesting in children of weight under 10 kg. Bone Marrow Transplant 2002; 29:57-61. 16. Yesilipek M.A., Hazar V., Küpesiz A., Kızılörs A., Uguz A., Yegin O. Peripheral blood stem cell transplantation in children with beta thalassemia. Bone Marrow Transplant 2001; 28 (11): 1037-40. 17. Ghavamzadeh A, Iravani M, Ashouri A, Mousavi SA, Mahdavi N, Shamshiri A, Hadjibabaie M, Namdar R, Nedaeifard L, Ghaffari H, Alimoghaddam K. Peripheral blood versus bone marrow as a source of hematopoietic stem cells for allogeneic transplantation in children with class I and II beta thalassemia major. Biol Blood Marrow Transplant. 2008; 14 (3): 301-8. 18. Locatelli F, Rocha V, Reed W, Bernaudin F, Ertem M, Grafakos S, Brichard B, Li X, Nagler A, Giorgiani G, Haut PR, Brochstein JA, Nugent DJ, Blatt J, Woodard P, Kurtzberg J, Rubin CM, Miniero R, Lutz P, Raja T, Roberts I, Will AM, Yaniv I, Vermylen C, Tannoia N, Garnier F, Ionescu I, Walters MC, Lubin BH, Gluckman E. Related umbilical cord blood transplant in patients with Thalassemia and Sickle Cell Disease. Blood 2003 101(6): 2137 43. 19. La Nasa G, Giardini C, Locatelli F, Argiolu F, Vassallo E, Prete A, Caocci G, Floris R, Garau P, Littera R, Mantovani D, Oppi S, Piras E, De Stefano P, Sanna MA, Mulargia M, Carcassi C, Contu L; Italian Bone Marrow Transplant Group (GITMO). Unrelated bone marrow transplantation in thalassemia. The experience of the Italian Bone Marrow Transplant Group (GITMO). Haematologica 2002: 87(8 Suppl):58 61. 20. Fleischhauer K, Locatelli F, Zecca M, Orofino MG, Giardini C, De Stefano P, Pession A, Iannone AM, Carcassi C, Zino E, La Nasa G. Graft rejection after unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation for thalassemia is associated with nonpermissive HLA-DPB1 disparity in host-versus-graft direction. Blood. 2006 Apr 1;107(7):2984-92. 21. Lucarelli G, Gaziev J. Advances in the allogeneic transplantation for thalassemia. Blood Rev. 2008 Mar;22(2):53-63. 22. Kuliev A, Rechitsky S, Tur-Kaspa I, Verlinsky Y. Preimplantation genetics: Improving access to stem cell therapy. Ann N Y Acad Sci. 2005;1054:223-7. 23. Bielorai B, Hughes MR, Auerbach AD, Nagler A, Loewenthal R, Rechavi G et al. Successful umbilical cord blood transplantation for Fanconi anemia using preimplantation genetic diagnosis for HLA-matched donor. Am J Hematol. 2004 Dec;77(4):397-9. 24. Yesilipek MA, Karasu G, Erçelen N, Uygun V, Akcan M, Kupesiz A, Hazar V. Successful hematopoietic SCT from non-identical twins to two sisters with β-thalassemia major by using preimplantation genetic diagnosis and HLA typing. Bone Marrow Transplant. 2011 Jan 17. [Epub ahead of print]. 25. Handyside A. Let parents decide. Nature. 2010 Apr 15;464(7291):978-9.

BETA TALASEMİ MAJOR HASTALARINDA HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU VE TÜRKİYE DE GELİNEN SON DURUM 247 26. Angelucci E, Muretto P, Lucarelli G, Ripalti M, Baronciani D, Erer B, Galimberti M, Giardini C, Gaziev D, Polchi P. Phlebotomy to reduce iron overload in patients cured of thalassemia by bone marrow transplantation. Italian Cooperative Group for Phlebotomy Treatment of Transplanted Thalassemia Patients. Blood 1997 Aug 1;90(3):994-8. 27. Yesilipek MA, Karasu G, Kazik M, Uygun V, Ozturk Z. Posttransplant oral ironchelating therapy in patients with beta-thalassemia major. Pediatr Hematol Oncol. 2010 Aug;27(5):374 9. 28. Unal S, Kuskonmaz B, Hazirolan T, Eldem G, Aytac S, Cetin M, Uckan D, Gumruk F. Deferasirox use after hematopoietic stem cell transplantation in pediatric patients with beta-thalassemia major: preliminary results. Pediatr Hematol Oncol. 2010 Sep;27(6):482-9. 29. Andreani M., Nesci S., Lucarelli G., Tonucci P., Rapa S., Angelucci E., Persini B., Agostinelli F., Donati M., Manna M. Long-term survival of ex-thalassemic patients with persistent mixed chimerism after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2000; 25: 401-4. 30. Centis F., Delfini C., Annibali M., Galimberti M., Agostinelli F., Nicolini G., Lucarelli G. Increased serum levels of circulating intracellular adhesion molecule 1 predict the risk of graft rejection after bone marrow transplantation for thalassemia. Bone Marrow Transplant 1997; 20(2): 125 8. 31. Nessci S, Manna M, Lucarelli G, Tonucci P, Donati M, Buffi O, Agostinelli F, Andreani M. Mixed chimerism after bone marrow transplantation in thalassemia. Ann N Y Acad Sci 1998; 850: 495-7. 32. Aker M, Kapelushnik J, Pugatsch T, Naparstek E, Ben-Neria S, Yehuda O, Amar A, Nagler A, Slavin S, Or R. Donor lymphocyte infusions to displace residual host hematopoietic cells after allogeneic bone marrow transplantation for betathalassemia major. J Pediatr Hematol Oncol 1998; 20: 145 8. 33. Yesilipek M.A. Stem cell transplantation in hemoglobinopathies. Hemoglobin 2007;31(2):251 6. 34. Kazik M, Karasu G, Karauzum S, Uygun V, Manguoglu E, Kupesiz A, Hazar V, Yesilipek A. The role of mixed chimerism on transplant outcome in patients with thalassemia. Bone Marrow Transplant 2010;45 (Suppl. 2):p-S195. 35. Karasu G, Uygun V, Karauzum S, Kazik M, Kupesiz A, Hazar V, Yesilipek A. Preemptive donor lymphocyte infusions for unstable mixed chimerism in thalassemia. Bone Marrow Transplant 2010;45 (Suppl. 2):p-S196. 36. Angelucci E, Barancioni D. Allogeneic stem cell transplantation for thalassemia major. Haematologica 2008;93(12): 1780-4. 37. Piga A, Longo F, Voi V, Facello S, Miniero R, Dresow B. Late effects of bone marrow transplantation for thalassemia. Ann N Y Acad Sci 1998; 850: 294-9. 38. Kocabaş B. Hematopoetik Kök Hücre Nakli Yapılan Talasemi Majorlu Olgularda Endokrinolojik Geç Yan Etkiler. Uzmanlık tezi, 2009. 39. V. Uygun, F. Tayfun G, M. Akcan, G. Tezcan, A. Kupesiz, V. Hazar, A. Yesilipek. Hematopoetik kök hücre nakli uygulanan talasemi majorlu hastalarda yaşam kalitesi değerlendirilmesi. 36. Ulusal Hematoloji Kongresi, 3-7 Kasım 2010, Antalya. Bildiri Özet Kitabı s.16. 40. Gaziev D, Lucarelli G. Stem cell transplantation for hemoglobinopathies. Curr Opin Pediatr. 2003; 15 (1) : 24-31. 41. Yeşilipek MA, Kansoy S., Tanyeli A., Ertem M., Çetin M., Gedikoğlu G., Hazar V., Kürekçi E. Stem cell transplantation in haemoglobinopathies, The Turkish experience. 29th European Bone Marrow Transplantation Meeting, İstanbul, Turkey, 23-26 March, 2003. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ