DOĞUġTAN BAĞIġIKLIK (INNATE IMMUNITY) Dr.OLCAY YEĞĠN AKDENĠZ ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ
Giriş ve Uyarı Bu sunumda doğal bağışıklık dizgemizin yabancıyı algılamakta kullandığı algaçlardan örnekler verilecek ve bunların uyarılmaları sonucu gelişen olaylar konusundaki bilgilerim özetlenecektir Sunumu izleyen kişinin bağışıklık konusunda genel bilgisinin olduğu varsayılmaktadır
Doğal BağıĢıklıkta çok önemli olan yukarda özetlenen ögeler Bu sunumun kapsamında değildir!
Bağışıklık Dizgesi Patojeni nasıl algılar? Bağışıklık Dizgesi Yanıt: Algaçlar: Değişkenlik: Innate (Doğal) Yüzlerce germline encoded Adaptive (Öğrenilmiş-Kazanılmış) milyarlarca somatic gene rearrangement
Doğal ve Kazanılmış Bağışıklığın karşılaştırılması Innate Adaptive Algaçın kodlanması germline somatic Dağılımı non-klonal klonal Dağarcığı (Repertoire) Sınırlı Çok geniş Hedef Değişmeyen Değişken Tanıma Genel, İncelikli değil Mükemmel Hız Çok hızlı,hemen Yavaş, genelde 4 günden sonra Anımsama Yok Var
Doğuştan (innate) ve Özgül Bağışıklık (Adaptive) yanıtları arasındaki ilişki Bağışıklık yanıtı eğer sadece saldırgandan kaynaklanan ve ona ait olan hedeflere yönelikse uygun olur. Eğer yanıt kendi antijenlerine ya da süreklilik gösteren, zedelenmeye yol açmayan, tehlikeli olmayan, çevresel antijenlere yönelirse zararlı olacaktır. Özgül bağışıklık aktivasyon için antijenin kaynağı ve verilecek yanıtın tipi konusunda bilgiye gereksinim duyar ve bu bilgi özgül olmayan bağışıklık dizgesinden gelir.
Doğuştan Bağışıklık Dizgesinin tanıma hedefleri Hedef saldırganların temel ve ortak olan yapı taşlarının tanınmasıdır (PAMPs, for pathogenassociated molecular patterns) özgül moleküllerin tanınması değildir. Bağışıklık Dizgesi bunları tanıyan bir dizi algaç geliştirmiştir. (pattern recognition receptors (PRRs)).
BAĞIŞIKLIK YANITININ 3 AŞAMASI
Doğal Bağışıklıkta Önemli Rolü Olan Algaçlardan Örnekler-1 Bağlaç Algaç Hücre/ĠĢlev/ N-formil Methionil Peptid NFM Nötrofil, Monosit-M akrofajkemotaksis Fosforil kolin v.b. CRP,Pentraksinler Opsonizasyon Mannoz MR ve MBL Fagositoz, Kompleman Akt. Opsonizasyon LPS LBP, CD14 Makrofaj, Nötrofil Akt Diasilgliseridler (Okside LDL) Glikoproteinler (LPS,Pgn,LTA, Mannan,Zymosan v.b.) CD36 Spondin2? SF-A, SF-D Makrofaj Akt Opsonizasyon, Makrofaj Akt Peptidoglikan PGR Opsonizasyon, Makrofaj, Nötrofil Akt
Doğal Bağışıklıkta Önemli Rolü Olan Algaçlardan Örnekler-2 Bölge, Ünite Algılayıcılar Yanıt Mukozal Epitel TLR ler ve Nod lar Antimikrobiyal peptidler ve Musin yapımı, sitokinler Fagositler TLR ler, Nodlar, Dectin-1, MR v.b. Antimikrobiyal peptidler, Il-1b, TNF, IL- 6, fagositoz Akut Faz proteinleri Kompleman Kollektinler, Pentraksinler, fikolinler Opsonizasyon,Fagozitoz, öldürme, kemotaksis Doğal Öldürücü (NK) Hücreler Bilinmiyor Enfekte hücrelerin öldürülmesi Yangı Kümesi (Inflammasome) NALP lar ve NAIP ler Il-1b yanıtı, apopitozise yöneltme Tip I interferonlar RIG-1,MDA5, DAI ve TLR ler Antiviral, Enfekte hücrede apopitozis
DOĞAL BAĞIġIKLIK DĠZGESĠNĠN TANIDIĞI BAZI MOLEKÜLLER (PAMP LAR)
DOĞAL BAĞIġIKLIK DĠZGESĠNĠN TANIDIĞI BAZI MOLEKÜLLER (PAMP LAR)
DOĞAL BAĞIġIKLIK DĠZGESĠNĠN TANIDIĞI BAZI MOLEKÜLLER (PAMP LAR)
DOĞAL BAĞIġIKLIK DĠZGESĠNĠN TANIDIĞI BAZI MOLEKÜLLER (PAMP LAR) Bu algaçların bazıları (Scavenger, Süpürücü algaçlar, bazıtlr ler) hem patojenleri hem de Apopitozise giden hücreleri tanırlar
Toll Benzeri Algaçlar (TLR) ve Bağlaçlarından Örnekler
Toll Like Algaçlar ve Bağlaçları LPS (Gram-) viruses? TLR4 Lipo proteins (Gram+) TLR2 PGN (w.tlr2) TLR6 TLR7 Small anti-viral compounds (imidazoquinolines) TLR3 Yangı, apoptosis, Ek uyarı sinyali TLR5 TLR9 DNA double-stranded RNA Flagellin (listeria)
PRR lerin bazıları hücre içine yerleģmiģtir ve hücre içine giren virusları ve hücre içi patojenleri tanır. Toll benzeri Algaçlar 3-7-8, RIG, MDA5 v.b. Farklı hücreler farklı PRR leri kullanabilir.
Saldırganı algılayan, PRR lerle tanıyan, dentritik hücreler Yangıyı başlatıcı sitokinlerin salınması, kemokinlerle diğer Hücrelerin bölgeye çağırılması yanında antijeni alıp bölgedeki Lenf bezlerine taşıyarak öğrenilen bağışıklık yanıtının başlamasını Sağlarlar.
Bazı PRR ler hücre içine yerleģmiģtir ve Patojeni Tanıyıp Yangı (inflammation) yanıtını, veya apopitozisi baģlatır, IL-1b nın aktif hale getirilmesinde önemli rol oynar.
TLR rin Dentritik hücre tiplerindeki dağılımı farklıdır bu durum TLR lerin tetiklenmesi sonrası gelişecek yanıtın da farklı olmasına yol açabilmektedir Iwasaki & Medzhitov Nat. Immunol. (2004)
Toll benzeri Algaçlar, yangıyı tetikleyen sitokinlerin ve Tip I interferonların yapılıp salınmasında önemlidir.
Antijen Sunabilen hücrelerin fagositoz sonunda, yangı için alarm Verip vermemelerini belirlemelerinde, PRR lerden gelen sinyallerin Önemli rol oynadığı düģünülmektedir.
Bu yolak üzerinde yer alan bir çok molekülün Hataları ya da polimorfizm lerinin Klinikte önemli sonuçlara yol açabildiğini Gösteren yayınların sayısı hızla artmaktadır!
Fagositik Hücreler hem fagositoz ve hücre öldürebilme (Sitotoksisite) Yetileri, hem de içerdikleri aktif moleküllerle doğal bağışıklıkta önemli Rol oynar.
Antimikrobiyal peptidler, patojenleri öldürme etkileri dışında Yukarda özetlenen çok farklı etkilere de sahiptir ve Doğal dirençte önemli rol oynar.
Sürfaktan A ve D akciğerdeki yüzey gerilimini düzenleme Görevi yanında PRR olarak ta önemlidirler ve vücuttaki dağılımları Akciğere sınırlı değildir.
Nature Reviews Immunology 2005;5:58
Anne sütünde ve nötrofillerde bulunan laktoferrin de Doğal bağıģıklıkta önemli bir moleküldür.
Dectin-1 Özellikle mantarların tanınmasında önemli rolü Olan bir PRR dir.
Mannoz Bağlayan Lektin birçok mantar ya da bakteri yi tanıyarak Aktive olabilir ve kompleman dizgesini aktive edebilir, C3 ünde Birçok bakteriye doğrudan bağlanarak kompleman dizgesini Aktive etmesi mümkündür.
PRR lerin Doğal BağıĢıklıkla ilgili iģlevleri-1 1.Doğrudan etkiler; bakterisidal, bağlanmayı, yapıģmayı önleyici etki, aglutinasyon v.b. Defensinler, Sürfaktanlar, Pentraksinler, Mindin(Spondin2), MBL, Kompleman v.b. 2. Opsonizasyon etkisi: Sürfaktanlar, Mindin, MBL, Kompleman v.b. 3. Fagositik hücrelerin yapımın uyarılması, aktivasyonu, etkin duruma geçmesi fagozom olgunlaģmasının hızlanması. BaĢta TLR ler olmak üzere hemen hepsi. 4.Kemotaksis: Etkin hücrelerin bölgeye çağırılması, Kemokinler, Sitokinler, N-formil algacı, C5a v.b.
PRR lerin Doğal BağıĢıklıkla ilgili iģlevleri-2 5.Oksidatif öldürme düzeneğinin uyarılması, artırılması 6. NO yapımının uyarılması, ViT D yapımı algaçlarının artırılması 7.Makropinositozun artması. 8. Ġnterferonların yapılması 9. Protein sentezinin kısıtlanması, RNA ların yıkılması. 10. IL-1beta, IL-6 gibi yangı baģlatıcı sitokinlerin yapımı ve bunların etkisi ile pentraksinlerin, kollektinlerin yapımının artırılması 11.IL-15 yoluyla NK hücrelerinin olgunlaģmasının, aktivitesinin uyarılması
Öğrenilmiş Bağışıklıkla ilgili İşlevler 1.IL-12, IL-6, IL-4, IL-10 yapımı ile Th1, Th2, Th17 veya T düzenleyicilerin aktivasyonu veya engellenmesi 2.CD40, CD80, CD86, OX40L gibi ek uyarıcı moleküllerin gösteriminin artırılması. 3. Salınan kemokin ve sitokinlerle T-B lenfositlerinin bölgede toplanmasının sağlanması
PRR lerin tetiklenmesi sonucu NF-kB yolağı ile sitokinlerin yapımının başlatılması, Inflammasome ile yangının tetiklenmesi, Apoptosome ile hücre ölümünün başlatılması gibi olaylar gelişmektedir Ancak bu olayların birbiriyle etkileşimi, ince ayarı ve bu yolaklarda rol oynayan moleküller konusundaki bilgilerimiz çok eksiktir.
TEŞEKKÜR Bu sunumda kullandığım şemaları geliştiren, bilgileri üreten ve bizimle paylaşan ve böylece size aktarmamı kolaylaştıran çok değerli bilim insanlarına, Bu sunumu izleyen ve eleştirileri ile beni iyiye ve doğruya yönelten sizlere teşekkürlerimle Ey sözlerin aslın bilen, gel de, bu söz nerden gelir? Söz aslını anlamayan, sanır bu söz benden gelir!! YUNUS EMRE