RA TEDAVİSİNDE 2013 EULAR ÖNERİLERİ

RA TEDAVİSİNDE 2013 EULAR ÖNERİLERİ Dr. İhsan Ertenli

Smolen et al., Ann Rheum Dis 2013

1. Basamak EULAR 2013 Romatoid Artrit Kılavuzu Metotreksat kontrendikasyonu yok Klinik romatoid artrit* tanısı Metotreksat kontrendikasyonu var Metotreksat veya konvansiyonel sentetik DMARD kombinasyonuna 1 başlayın Kısa süreli düşük doz glukokortikoidler ile kombine edin Leflunomid veya Sülfasalazini tek başına veya kombine 2 başlayın 1. basamak başarısız, 2. basamağa geçin. HAYIR 6 ay içinde hedefe ulaşıldı mı?** EVET Tedaviye devam edin * 2010 ACR-EULAR sınıflandırma kriterleri erken teshisin yararını desteklemektedir. **Tedavi hedefi ACR-EULAR tanımlamasına göre klinik remisyona ulaşmaktır. Eğer remisyona ulaşılamayacak durumda ise hedef en azından düşük hastalık aktivitesine 6 ay sonunda erişmek olmalıdır. Ama eğer 3 ay içinde bir iyileşme görülmez ise tedavi değiştirilmelidir. 1 En sık kullanılan kombinasyon metotreksat, sülfasalazin ve hidroksiklorokini kapsamaktadır. 2 Sülfasalazin ya da leflunomidin metotreksat dışındaki kombinasyonları yeterince araştırılmamıştır. Referanslar: 1. Kremer JM et al. Ann Intern Med 2006;144:865-76. 2. Schiff M. Abatacept and anti-tnf monoclonal antibadies: Efficacy and safety comparisons. EULAR 2013 poster no: FRI0257. 3. Schiff M, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1 9. doi:10.1136/annrheumdis-2013-203843. 4. Weinblatt ME et al. J Rheumatol.2013; 40(6):787-97. 5. Alten R, et al EULAR 2013 poster no: SAT0128. 6. Genovese MC et al., The Journal of Rheumatology 2012; 39:8; doi:10.3899/jrheum.111531. 7. Schiff M., Rheumatology 2011;50:437 449 doi:10.1093/rheumatology/keq287.

EULAR 2013 Romatoid Artrit Kılavuzu 2. Basamak Olumsuz prognostik faktörler var 1. basamakta Başarısızlık etkisizlik ve/veya toksisite Olumsuz prognostik faktörler yok Biyolojik ajan ekleyin 1 TNF inhibitörü veya Abatasept veya Tosilizumab (belirli koşullarda*** Rituksimab) HAYIR 6 ay içinde hedefe ulaşıldı mı?* İkinci konvansiyonel DMARD stratejisine geçin: Leflunomid, Sülfasalazin ya da Metotreksatı, tek başına veya kombine 2 olarak başlayın (glukokortikosteroidler eklenerek) 2. basamak başarısız, 3. basamağa geçin HAYIR 6 ay içinde hedefe ulaşıldı mı?* EVET Tedaviye devam edin Çok yüksek hastalık aktivitesi; erken eklem hasarı; RF/ACPA yüksek düzeylerde *Tedavi hedefi ACR-EULAR tanımlamasına göre klinik remisyona ulaşmaktır. Eğer remisyona ulaşılamayacak durumda ise hedef en azından düşük hastalık aktivitesine 6 ay sonunda erişmek olmalıdır. Ama eğer 3 ay içinde bir iyileşme görülmez ise tedavi değiştirilmelidir. 1 Bu durumlar metinde detaylandırılmıştır. 2 Sülfasalazin ya da leflunomidin metotreksat dışındaki kombinasyonları yeterince araştırılmamıştır. *** TB, lenfoma, demiyelizan hastalıklar Referanslar: 1. Kremer JM et al. Ann Intern Med 2006;144:865-76. 2. Schiff M. Abatacept and anti-tnf monoclonal antibadies: Efficacy and safety comparisons. EULAR 2013 poster no: FRI0257. 3. Schiff M, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1 9. doi:10.1136/annrheumdis-2013-203843. 4. Weinblatt ME et al. J Rheumatol.2013; 40(6):787-97. 5. Alten R, et al EULAR 2013 poster no: SAT0128. 6. Genovese MC et al., The Journal of Rheumatology 2012; 39:8; doi:10.3899/jrheum.111531. 7. Schiff M., Rheumatology 2011;50:437 449 doi:10.1093/rheumatology/keq287.

EULAR 2013 Romatoid Artrit Kılavuzu 3. Basamak Diğer biyolojik ajanlar + konvansiyonel DMARD 2. basamakta başarısızlık etkisizlik ve/veya toksisite Tofasitinibe geçin 2 (±DMARD) (en az 1 biyolojikten sonra) Biyolojik tedaviyi değiştirin. Abatasept veya Rituksimab veya (ikinci) TNF inhibitörü 1 veya Tosilizumab Diğer biyolojik ajanlar + konvansiyonel DMARD 6 ay içinde hedefe ulaşıldı mı?* HAYIR EVET Tedaviye devam edin 6 ay içinde hedefe ulaşıldı mı?* Kinaz inhibitörü + konvansiyonel DMARD *Tedavi hedefi ACR-EULAR tanımlamasına göre klinik remisyona ulaşmaktır. Eğer remisyona ulaşılamayacak durumda ise hedef en azından düşük hastalık aktivitesine 6 ay sonunda erişmek olmalıdır. Ama eğer 3 ay içinde bir iyileşme görülmez ise tedavi değiştirilmelidir. 1 Adalimumab, serolizumab, etanersept, golimumab, infliximab ya da üzerinde yeterince çalışma yapılan ve FDA/EMA tarafından kabul edilmiş diğer biyobenzerleri 2 Türkiye de ruhsatlandırılmamıştır. Referanslar: 1. Kremer JM et al. Ann Intern Med 2006;144:865-76. 2. Schiff M. Abatacept and anti-tnf monoclonal antibadies: Efficacy and safety comparisons. EULAR 2013 poster no: FRI0257. 3. Schiff M, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1 9. doi:10.1136/annrheumdis-2013-203843. 4. Weinblatt ME et al. J Rheumatol.2013; 40(6):787-97. 5. Alten R, et al EULAR 2013 poster no: SAT0128. 6. Genovese MC et al., The Journal of Rheumatology 2012; 39:8; doi:10.3899/jrheum.111531. 7. Schiff M., Rheumatology 2011;50:437 449 doi:10.1093/rheumatology/keq287.

Yeni Tanımlamalar Hastalık Modifiye Edici Antiromatizmal İlaçlar (DMARD) Sentetik DMARD lar (sdmard lar) Biylojik DMARD lar (bdmard lar) Konvansiyonel Sentetik (csdmard) Targeted Sentetik (tsdmard) Biyolojik orijinator (bodmard) Biyosimilar (bsdmard)

EULAR ÖNERİLERİ Öneri 1 RA tanısı konar konmaz derhal DMARD lar ile tedaviye başlanmalıdır Eklem tutulumu (0-5) 1 büyük eklem 2-10 büyük eklem 1-3 küçük eklem 4-10 küçük eklem >10 eklem ( en az 1 küçük eklem) Seroloji (0-3) RF (-) VE ACPA (-) Düşük titrede (+) RF VEYA düşük titrede ACPA Yüksek titrede (+) RF VEYA yüksek titrede ACPA Semptom süresi (0-1) < 6 hafta > 6 hafta Akut Faz Reaktanları (0-1) Normal CRP VE normal ESH Anormal CRP VEYA anormal ESH 0 1 2 3 5 0 2 3 0 1 0 1

EULAR ÖNERİLERİ Öneri 2 RA tedavisinde hedef ; her hastada remisyon veya düşük hastalık aktivitesi olmalı Fonksiyonel düzelme Yapısal hasarın önlenmesi

EULAR ÖNERİLERİ Öneri 3 Moniterizasyon aktif hastalıkta sık (1-3 ayda bir) Eğer tedavinin başlangıcından itibaren 3. ayda hiç bir iyileşme yoksa VEYA 6. ayda hedefe ulaşılamamışsa tedavi yeniden düzenlenmelidir. Kompozit indeksler kullanılmalı Hedefe yönelik tedavi planlanmalı

Hastalık aktivitesi Neden 3. ay?! Yüksek hastalık aktivitesi? Orta hastalık aktivitesi! Düşük hastalık aktivitesi Remisyon 0.ay 3.ay 6.ay Tedavi

Hastalık aktivitesi Neden 3. ay?! Yüksek hastalık aktivitesi? Orta hastalık aktivitesi! Düşük hastalık aktivitesi!! Remisyon 0.ay 3.ay 6.ay Tedavi

Tedavi Stratejileri BİRİNCİ BASAMAK TEDAVİLER

EULAR ÖNERİLERİ Öneri 4: Aktif RA lı hastalarda METOTREKSAT ilk basamak tedavi stratejisinin bir parçası olmalıdır Öneri 5: MTX kontrendikasyonunda (veya erken intoleransda) sülfasalazin veya leflunomid (ilk) tedavi stratejisinde düşünülmelidir Monoterapi ile DMARD naif hastada 6-12 ayda %25-50 LDA. GC veya diğer DMARD lar ile kombine edilebilir Aktif Hastalık: CDAI>10, DAS28>3.2, SDAI> 11 Optimal doz, folik asit, 8 hafta SSP (3-4 g/gün), LEF 20 mg/ gün klinik etkinlik, fonksiyonel ve yapısal hasara etki bakımından MTX e benzer

EULAR ÖNERİLERİ Öneri 6: DMARD naiv hastalarda monoterapi VEYA kombine olarak csdmard lar kullanılmalıdır (steroid eklenmesinden bağımsız olarak) Monoterapi mi kombinasyon tedavisi mi etkili? Baştan biyolojik-dmard kombinasyonu önerilmeli mi?

OPTIMA Çalışma Dizaynı MTX 1. KOL ADA 40 mg eow + MTX * DAS28<3.2 wk 22-26 Evet Hayır ADA 40 mg eow + MTX 2. KOL Açık ADA 40 mg eow + MTX 3. KOL Primer Etkinlik Sonucu** MTX * 26 hafta DAS28<3.2 wk 22-26 Evet Hayır MTX 4. KOL Açık ADA 40 mg eow + MTX 5. KOL 52 hafta 1. PERIOD 2. PERIOD 0 26 78 * MTX 8. haftaya kadar 20 mg/haftaya titre ediliyor ** DAS28 <3.2 + DmTSS <0.5

OPTIMA 1. period ADA 40 mg eow + MTX * Daha önce MTX almamış erken RA lı hastalar; ADA+MTX veya tek MTX; 26 hafta MTX * 26 hafta 52 hafta 1. PERIOD 2. PERIOD 0 26 78 * MTX 8. haftaya kadar 20 mg/haftaya titre ediliyor

26. Hafta ACR yanıt oranları ADA+MTX ile PBO+MTX e göre yüksek 100 )ADA+MTX (N=515 )PBO+MTX (N=517 % Patients 80 60 40 69,7 * 56,7 52,0 * 34,2 34,8 * 20 17,2 0 ACR20 ACR50 ACR70 ITT - NRI * P<0.001 ADA+MTX vs. PBO+MTX

OPTİMA: Baştan beri MTX vs MTX-ADA MTX 1. kol ADA+MTX/MTX Evet ADA+MTX DAS28<3.2 22-26hf ADA+MTX 2. kol ADA+MTX/ADA+MTX Hayır Açık etiketli ADA+MTX 3. kol ADA+MTX SA/ADA+MTX MTX DAS28<3.2 22-26hf Evet Hayır MTX Açık etiketliada+mtx 4. kol 5. kol MTX/MTX MTX/ADA+MTX 26 hafta 52 hafta 1. periyod 2. periyod 0 26 78 161 merkez, 1636 erken RA (<1 yıl), primer son nokta 78.hf da DAS28<3.2 ve raydolojik non-progresyon Smolen et al.lancet. 2014;25;383(9914):308

ADA+MTX grubu hastalarda 78. hafta ACR50 ve ACR70 yanıtları anlamlı olarak daha yüksek [arm 2: sürekli ADA+MTX] (n=105) [arm 4: sürekli MTX] (n=112) %Hasta 100 80 60 40 95,2 91,1 * 88,6 76,8 ** 77,1 61,6 20 0 ACR20 ACR50 ACR70 * P=0.025** P=0.014 ADA+MTX vs. MTX+PBO LOCF ITT populasyonu

Başlangıçta kombinasyon veya step-up: OPTIMA çalışması MTX 1. kol ADA+MTX/MTX Evet ADA+MTX DAS28<3.2 22-26hf ADA+MTX 2. kol ADA+MTX/ADA+MTX Hayır Açık etiketli ADA+MTX 3. kol ADA+MTX SA/ADA+MTX MTX DAS28<3.2 22-26hf Evet Hayır MTX Açık etiketliada+mtx 4. kol 5. kol MTX/MTX MTX/ADA+MTX 26 hafta 52 hafta 1. periyod 2. periyod 0 26 78 161 merkez, 1636 erken RA (<1 yıl), primer son nokta 78.hf da DAS28<3.2 ve raydolojik non-progresyon Smolen et al.lancet. 2014;25;383(9914):308

Başlangıçta kombinasyon veya step-up: OPTIMA çalışması ADA devam edenler VE MTX-mono alanlarda klinik sonuç benzer. Ancak başlangıçta düşük hastalık aktivitesine ulaşanların yüzdesi ADA+MTX > MTX. Smolen et al.lancet. 2014;25;383(9914):308

Kombinasyon daha iyi treach-2013 Neo RACo-2013 Ardışık monoterapi vs kombine aynı DeJong 2013 Monoterapiden biyolojik ajana step up kombinasyondan daha iyi BeST, Klarenbeek 2011

EULAR ÖNERİLERİ Öneri 7 Mono veya kombine csdmard lar ile birlikte düşük doz glukokortikoid tedavisi 6. aya kadar başlangıç tedavisinin bir parçası olarak düşünülmelidir, ancak klinik olarak mümkün olan en kısa sürede azaltılmalıdır De Jong PH. ARD 2013,72:72-8 Bakker MF. Ann Intern Med 2012;156:329-39

DMARD DİRENÇLİ HASTADA BİYOLOJİKLERE Mİ YOKSA 3 LÜ TEDAVİYE Mİ GEÇELİM?

EULAR ÖNERİLERİ Öneri 8 İlk DMARD stratejisi ile hedefe ulaşılamamışsa; Kötü prognostik faktörler yoksa ; başka bir csdmard tedavi stratejisi düşünülebilir Kötü prognostik faktörler varsa ; bir biyolojik DMARD eklenmesi düşünülmelidir SWEFOT- van Vollenhoven 2012 RACAT-O Dell 2013 TEAR- Moreland 2012, O2Dell 2013 BeST-Klarenbeek 2011 Yüksek hastalık aktivitesi RF ve/veya CCP pozitifliği Erken eklem hasarı

Step-up: 3 lü tedavi veya anti-tnf ler - SWEFOT Çalışması MTX + SSZ + HCQ ( CsA): n=130 ERA: Semptomlar <1 yıl Başka DMARD yok DAS28>3.2 N=487 MTX monoterapi 20 mg/hf; 3-4ay MTX + INF ( ETN): n=128 tarama 3. Ay DAS28>3.2 ise Randomizasyon (n=258/487) 12. Ay 1. hedef:eular İYİ yanıtı olan hastalar % 24. ay MTX monoterapi: Üç ayda cevap 30% 12. Ayda iyi EULAR cevabı : infliximab: 39%; üçlü: 25% Yorum: MTX dirençli hastada biyolojik tedavi üçlü tedaviden üstün Van Vallenhoven R et al. Lancet 2012;379:1712

NF Inhibitors? 10 0 l s MTX + infliximab ant 60 50 40 30 20 Remission NS EULAR Good response Clinical results at 24 months NS Triple Differences not statistically significant A 14 B Step up to Triple Therapy or to TNF Inhibitors? The SWEFOT Trial EULAR Good/moderate response van Vollenhoven 12 RF, et al. Lancet 2012. Total Sharp van der Heijde score 10 8 6 4 2 0 MTX + infliximab Remission Radiographic outcomes (ITT population) ITT Triple therapy (smtx+sz+hcq) ITT Biologic (MTX IFX) p<0.0001 vs baseline for both arms at 12 and 24 months Baseline 12 months 24 months F, Step et al. Lancetup 2012. to Triple Therapy or to TNF Inhibitors? olmaması The RACAT Trial NS 12 ve 24. ayda her iki kolda başlangıca göre p<0.0001 Total Sharp van der Heijde score Significant difference in progression (p=0.009) 03.12.20 Rad van Vollenhoven RF, van et Vollenhoven al. LancetRF, 2012. et al. ACR 2009, Philadelphia, LB6 klinik yanıt ve 24. ayda daha az radyolojik progresyon VS maliyet ve 24. ayda belirgin klinik farkın 14 12 10 Progresyonda Anlamlı fark (p=0.009) 8 6 4 2 0 A B Bas EULA Başlangıç MTX tedavisine yanıt vermeyenlerde biyolojik eklenmesi düşünülebilir; 12. ayda daha iyi

Step-up: 3 lü tedavi veya anti-tnf ler - RACAT Çalışması MTX a rağmen aktif hastalığı olan 353 RA hastası (%66RF+); 48-hf;çift-kör Ek SSZ/HCQ vs ek ETN; non-inferiority çalışması TT 24 hf ETN 24 hf P* ACR20 %56 %55 ns ACR50 %25 %36 0.06 ACR70 %5 %16 0.001 DAS-LDA %25 %35 0.05 TSS** 0.42 0 0.20 *tamamlayanlar **tamamlayanlar (eksik veri dahil değil) Triple terapi, ETN+MTX dan daha az etkili değil; sekonder sonlanım noktalarında da fark yok O Dell et al. NEJM 2013;369(4):307

TEAR: Hemen Kombinasyon (TNF vs 3 lü) VEYA Step-Up 48-102 hf arasında klinik açısından MTX+ETN ve Triple arasında fark yok 102. hf da IE ve IT > MTX-monoterapi Radyolojik hasar ETN+MTX < 3 LÜ tedavi SONUÇ: MTX ile başlayıp 6 ay içinde kombinasyon (+SSZveHQ veya ETN) akılcı olabilir Moreland L, et al. Arthritis Rheum 2012

BeSt 5 yılın sonunda başlangıç infliksimab tedavisiyle daha fazla hastada remisyon Başlangıçtaki tedavi stratejisi ile remisyonda olan hasta oranı Hasta yüzdesi 100 80 60 40 39 46 65 * 81 20 0 Ardışık monoterapi Basamak komb. Başlangıçta steroidle komb. Başlangıçta INF ile komb 6. yılın sonunda başlangıç IFX + MTX grubunda hastaların %19 u ortalama 26 ay süreyle ilaçsız remisyonda * P<0.001 grup 1 ve 2 ye karşı. Klarenbeek NB, et al. Ann Rheum Dis. 2008;67(suppl II):187.

BeSt 6 yılın sonunda 4 ayrı tedavi stratejisi ile radyografik etkinlik Radyografik ilerlemenin en yavaş olduğu grup: INF + MTX 16 14,9 14 12 9,8 10 8 6 7,1 5,3 4 2 0 Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4 Klarenbeek et al. ACR 2009. Abstract 1019.

DMARD SONRASI HANGİ BİYOLOJİK? BİYOLOJİK MONOTERAPİSİ Mİ, DMARD İLE KOMBİNASYONU MU?

EULAR ÖNERİLERİ Öneri 9 MTX ve/veya diğer konvansiyonel sentetik DMARD stratejilerine yetersiz yanıt veren hastalarda, glukokortikoid olsun olmasın, biyolojik DMARD lar ( antitnf ler, abatacept veya tocilizumab, ve bazı koşullarda rituximab) MTX ile beraber başlanmalıdır

Metotreksat Direncinde Anti TNF Tedaviler van Vollenhoven. Nature Rev Rheumatol 2011;7:205 15 Smolen et al. Lancet 2007;370:1861 74

ATTEST Çalışma Tasarımı Çift kör dönem Açık etiketli dönem Abatasept ~10 mg/kg + MTX (n=156) 139 132 120 İnfliksimab 3 mg/kg + MTX (n=165) 141 136 Abatasept + MTX 123 MTX a devam, DMARD arınma dönemi ( 28 gün) Plasebo+MTX (n=110) Abatasept + MTX 104 104 101 1. gün (3:2:3 randomizasyon) 6. ay Yıl 1 Yıl 2 Primer sonlanım noktası Hastalık aktivitesinde değişiklik Schiff M, et al. Ann Rheum Dis 2008;67:1096 103 Schiff M; Rheumatology 2011:;50: 437-449

ACR yanıt oranları (%) Schiff M, et al. Ann Rheum Dis 2008;67:1096 103 ATTEST:ACR Yanıt Oranları / 1 Yıl 80 70 60 50 40 30 20 72.4% 55.8% 45.5% 36.4% 26.3% 20.6% ACR 20 Abatacept ACR 20 Infliximab ACR 50 Abatacept ACR 50 Infliximab ACR 70 Abatacept 10 ACR 70 Infliximab 0 1 29 57 85 113 141 169 197 225 253 281 309 337 365 Gün ITT populasyonu.

1. Schiff M, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1 9. doi:10.1136/annrheumdis-2013-203843 2. Weinblatt et al, ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 65, No. 1, January 2013, pp 28 38 DOI 10.1002/art.37711 AMPLE: Abatasept vs Adalimumab RA 5 yıl MTX tedavisine yetersiz yanıt, biyolojik tedavi görmemiş DAS28-CRP 3.2 Abatasept 125 mg SC haftada bir eş zamanlı MTX Adalimumab 40 mg SC iki haftada bir (n=318) (n=328) Tarama Randomizasyon 1:1 IV abatasept yükleme dozu kullanılmadı 1. Yıl Birincil sonlanım noktası: ACR20 İkincil sonlanım noktaları: Radyografik ilerlemenin durması mtss Güvenlik Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları Tedavide kalma 2.Yıl Sekonder sonlanımlar ACR yanıtları DAS 28(CRP) Radyografik inhibisyon Güvenlilik Tedaviye devam

Hastalar (%) 1. Schiff M, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1 9. doi:10.1136/annrheumdis-2013-203843 2. Weinblatt et al, ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 65, No. 1, January 2013, pp 28 38 DOI 10.1002/art.37711 AMPLE: 1. Yıl Sonuçları 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ACR20 responders at 1 year (ITT) 64.8 ABA + MTX (n=318) 63.4 ADA + MTX (n=328) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Proportion of subjects with ACR 20, 50 and 70 response during Year 1 ITT population

ACR Yanıt Oranı (%) 1. Schiff M, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1 9. doi:10.1136/annrheumdis-2013-203843 2. Weinblatt et al, ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 65, No. 1, January 2013, pp 28 38 DOI 10.1002/art.37711 AMPLE- 2 Yıl İçerisindeki ACR Yanıtları 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Hata çubukları %95 CI yi simgeler Ziyaret edilen gün Subkutan abatasept Adalimumab ACR 20 ACR 50 ACR 70 ACR 90 0 1529 57 85 113 141 169 157 225 253 281 309 337 337 449 533 617 729 60.1% 59.7% 46.6% 44.7% 31.1% 29.3% 14.5% 8.2%

Bire-bir biyolojik monoterapi karşılaştırma- ADACTA Superiority çalışması Randomize ilaç tedavisi 8 hafta güvenlik takibi Dahil etme kriterleri; MTX kullanılamayan biyolojik-naiv RA hastaları Kaçış kriteri; 16.hf veya daha sonrasında SJC ve TJC de başlangıca göre <%20 iyileşme Kaçış tedavisi: Haftalık SC (ADA/plsebo) enjeksiyonları ; çalışma ilacı kör kaldı Gabay C, et al. Lancet 2013;381:1541

Başa baş çalışma ADACTA Tosilizumab vs Adalimumab MTX kullanılamayan hastalarda TOC > ADA TCZ alanlarda daha fazla LDL-kollesterolde,ALT artma; platelet ve nötrofil sayısında azalma Gabay C, et al. Lancet 2013;381:1541

DMARD Sonrası Ritüksimab Kullanımı Çoğu ülkede TNF inhibitörü sonrası kullanımı onaylı DMARD naif ve DMARD dirençli hastalarda yeterli çalışması var (IMAGE, DANCER) Belirli koşullarda: Lenfoma öyküsü Demyelinizan öyküsü Latent Tbc ve kemoproflaksi kontrendikasyonu Tbc endemik bölge Yakın zamanda malinite

BİYOLOJİKLERİ DMARD LAR İLE KOMBİNE ETMELİ MİYİZ?

RABiyolojik Patients Monoterapi Biological alan RA hastaları- Monotherapy CORRONAin Clinical Practice (CORRONA registry) 9905 hastanın %25 i biyolojik monoterapi ve %75 i biyolojik kombinasyon alıyordu Of the 9,905 patients, 25% received biologic monotherapy and 75% received biologic combination Biyolojik Biologic monoterapi monotherapy başlangıç initiation oranları rates Patients initiating monotherapy (%) 50 40 30 20 10 0 19 Biologic-naïve 29 1 prior biologic 26 2 prior biologics Biologic-experienced 31 3 prior biologics» Higher rates of monotherapy initiations were observed with prior biologic Daha önce biyolojik alanlarda monoterapi başlama oranı daha yüksek (OR 2.01 experience (unadjusted OR 2.01 [95% CI 1.70, 2.37]) (%95CI 1.70,2.37) Greenberg JD. ARD 2012;71:1134

Tosilizumab monoterapi çalışmaları Çalışma Tanım Hasta özellikleri Yayın yılı CHARISMA Faz II MTX-IR 2006 SATORI Japon Faz III MTX-IR 2006 SAMURAI Japon Faz III DMARD-IR 2007 STREAM Japon uzun-süre uzatma DMARD-IR 2009 Uzun-süreli çalışma Japon meta-analiz DMARD-IR 2010 AMBITION Faz III MTX-naiv/serbest 2010 ACT-RAY Faz IIIb MTX-IR, biyolojik-naiv 2011 ACT-SURE Faz IIIb DMARD-IR/antiTNF-IR 2011 ACT-STAR Faz IIIb DMARD-IR/biyolojik-IR 2011 FUNCTION Faz III MTX-naiv devam ADACTA Faz IV MTX-intoleran 2013

ACT-RAY Çalışması : Çalışma Tasarımı ACT RAY Study: Design Baseline Week 0 24 Add-on strategy/ Combination therapy TCZ 8 mg/kg + MTX Screening MTX-IR R Switch strategy/ Monotherapy TCZ 8 mg/kg + PBO Week 0 4 8 12 16 20 24 Infusion DAS28 < 2.6 Primary endpoint 2-yıllık, çift-kör, MTX a rağmen aktif (DAS28>4.4) 556 RA hastası Primer sonlanım 24.hf da DAS28-ESR Dougados M etal. ARD;2013;72:43

ACT-RAY Çalışması : Sonuçlar Dougados M etal. ARD;2013;72:43

ANTİ-TNF DİRENCİNDE NE YAPALIM?

EULAR ÖNERİLERİ Öneri 10 İlk biyolojik DMARD a yanıt vermeyenlerde başka bir biyolojik DMARD kullanılmalıdır; ilk antitnf e yanıt vermeyenlerde ikinci biyolojik başka bir antitnf veya başka etki mekanizmalı bir biyolojik olabilir.

ANTİ-TNF e Yanıtsız RA da TNF/non-TNF Biyolojiklere Yanıt

ANTI-TNF yanıt vermeyenlerde monoterapi vs kombinasyon: ACT-SURE Çalışması P değerleri TCZ monoterapi = TCZ+DMARD lar hipotezi için logistik veya lineer regresyon modelleri -daha önceki tedavilere (DMARD-IR/TNF-IR) ve başlangıç DAS28, klinik hastalık aktivitesi indeksi (CDAI) veya basitleştirilmiş hastalık aktivitesi indeksi (SDAI) için düzeltilmiş-. n/n: 24. haftada yanıt veren/ değerlendirilen hastalar Östör A, et al.poster FRI0179

Yeni Tedaviler TOFASİTİNİB?

Tofasitinib- farklı popülasyonlarda

EULAR ÖNERİLERİ Öneri 11 Biyolojik tedaviye yanıt yoksa tofasitinib kullanılabilir ABD, Japonya ve Rusya da DMARD sonrası Diğer biyolojiklerden daha etkili veya daha güvenli olmadığı için şimdilik biyolojik sonrası

Tedavi stratejileri BİYOLOJİKLERİ AZALTMA

Biyolojikleri azaltma: OPTIMA çalışması: kol1 vs kol2 MTX 1. kol ADA+MTX/MTX Evet ADA+MTX DAS28<3.2 22-26hf ADA+MTX 2. kol ADA+MTX/ADA+MTX Hayır Açık etiketli ADA+MTX 3. kol ADA+MTX SA/ADA+MTX MTX DAS28<3.2 22-26hf Evet Hayır MTX Açık etiketliada+mtx 4. kol 5. kol MTX/MTX MTX/ADA+MTX 26 hafta 52 hafta 1. periyod 2. periyod 0 26 78 Smollen et al. Lancet 2013

Biyolojikleri azaltma: OPTIMA çalışması: kol1 vs kol2 Smollen et al. Lancet 2013

PRESERVE çalışması Çalışma başlangıcı Çift-kör, randomize, idame bölümü Düşük aktiviteli hastaların randomizasyonu Orta şiddette RA hastaları R = 36. haftada faz1 i DAS28<3.2 ile VE 12-36 hafta arası ortalama <3.2 olanlar Smollen et al. Lancet 2013

PRESERVE çalışması: Sonuçlar FazII: remisyondaki hastalar Her iki ETN grupta da yanıt kaybı benzer Her ikisi de MTX a üstün Smollen et al. Lancet 2013

EULAR ÖNERİLERİ Öneri 12 Eğer glukokortikoidler kesildikten sonra da kalıcı remisyon devam ediyorsa, bdmard ların azaltılması düşünülebilir; özellikle de csdmard ile kombinasyon varsa

EULAR ÖNERİLERİ Öneri 13 Kalıcı uzusüreli remisyonda, hasta ve hekimin ortak kararı ile, csdmard dozunun da dikketli azaltımı düşünebilir

EULAR ÖNERİLERİ Öneri 14 Tedavinin yeniden ayarlanması gerektiğinde hastalık aktivitesinden başka faktörler de örn; yapısal hasarın progresyonu, ko-morbiditeler ve güvenlik konuları göz önünde tutulmalıdır

SONUÇ RA nın başarılı tedavisi için stratejiler gereklidir Hedef; remisyon veya düşük hastalık aktivitesi MTX (monoterapi veya sentetik DMARD larla kombine) ilk basamak tedavidir İlk basamakta biyolojikler ile kombinasyon önerilmemektedir Biyolojikler genellikle DMARD larla beraber kullanılmalıdır (MTX kullanılamıyorsa tosilizumab monoterapi olarak kullanılabilir) Bazı RA hastalarında biyolojiklerin azaltılması mümkün olabilir

EULAR RA Tedavi Algoritması: Faz 1 *The treatment target is clinical remission or, if remission is unlikely to be achieved, at least low disease activity Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:964 75 64

EULAR RA Tedavi Algoritması: Faz 2 *The treatment target is clinical remission or, if remission is unlikely to be achieved, at least low disease activity Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:964 75 65

EULAR RA Tedavi Algoritması: Faz 3 *The treatment target is clinical remission or, if remission is unlikely to be achieved, at least low disease activity Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:964 75 66