Nörolojik Bulguları Olan Megaloblastik Anemi Olgusu Fatih Mehmet Azık Ankara Çocuk Sağ ve Hast Hematoloji Onkoloji EAH
Nörolojik bulgular - megaloblastik anemi 9 yaş, erkek Tekrarlayan ataklar şeklinde ishal Kusma ve glossit Son 6 aydır öğrenme becerilerinde geri kalma Vejeteryan değil Genelde abur cubur Nadiren ev yapımı yemekler ve meyve Günlük kalori ve protein alımı yeterli 2
Nörolojik bulgular - megaloblastik anemi Fizik muayene VA: 24 kg (50th persentil) Boy: 130 cm (50th persentil) İkteri yok Orta derecede soluk Lenfadenopati yok Vücutta herhangi bir yerde pigmentasyon değişikliği yok 3
Nörolojik bulgular - megaloblastik anemi Sinir sistemi: Kraniyal sinir sitemi normal Diz ve ayak bileği ile ilgili ekstensör ve fleksör kas gruplarında hipotoni Düz bir çizgi üzerinde yürüyememe Romberg bulgusu pozitif 4
Nörolojik bulgular - megaloblastik anemi Hb 8,2 g/dl Hct %36,4 MCV 74.8 fl MCH 28.6 pg MCHC %36.4 RDW %16.4 WBC 7800/mm3 5
Nörolojik bulgular - megaloblastik anemi Demir, oral vitamin B12 ve folik asit Birkaç yıl bu şekilde izleme Hematolojik ve klinik parametrelerde geçici düzelmeler Ebeveyn: Kemik iliği incelemesini kabul etmemiş Diyet alışkanlığını değiştirme Abur cubur diyetinden çıkartılmış 6
Nörolojik bulgular - megaloblastik anemi Diyeti düzenlenmiş - 2 ay sonra tabloda düzelme Hb 13 g/dl Hct %42 MCV 80.8 fl MCH 26.2 pg MCHC %32.4 RDW %12.1 WBC 9400/mm3 7
Nörolojik bulgular - megaloblastik anemi İzleyen 4-5 ay çocuğun durumu iyi Son iki haftadır giderek belirginleşen ayakta dikilememe, yürürken sallanma Hb: 11.4 g/dl, Hct: %34.8 MCV: 94.1 fl, MCH: 31 pg MCHC: %32.9 RDW: %18.2 BK: 6300/mm3 8
Nörolojik bulgular - megaloblastik anemi Kemik iliği: Belirgin megaloblastik özellikler Serum B12: 17 pg/dl (200-950 pg/ml) Serum folik asit: Normal Pernisiyöz anemi açısından İntrinsik faktörü bloke eden antikor: Yok Antiparietal hücre antikorları: Yok 9
Nörolojik bulgular - megaloblastik anemi Methylcobalamin: 1000 mcg sc Haftada iki kez bir ay İkinci ayda haftada bir kez Ayda bir kez olarak bir yıla tamamlanmış Tedaviye yanıt Bir ay içerisinde sabit olduğu yerde durabilme Hipotonide düzelme Belirgin nörolojik defisit kalmamış 10
Nörolojik bulgular - megaloblastik anemi Tedaviye yanıt MRG (dorsolumbar omurilik): Normal Tedavinin 6. ayı Okul başarısı dahil tüm becerilerde normalleşme Kan sayım parametreleri: Normal 11
Nörolojik bulgular - megaloblastik anemi Hb 8,2 g/dl Hct %36,4 MCV 74.8 fl MCH 28.6 pg MCHC %36.4 RDW %16.4 WBC 7800/mm3 Düz bir çizgi üzerinde yürüyememe Romberg bulgusu pozitif 13 g/dl %42 80.8 fl 26.2 pg %32.4 %12.1 9400/mm3 Birkaç yıl oral demir, B12, folat tedavisi ve diyet düzenlemesi sonrası 11.4 g/dl %34.8 94.1 fl 31pg %32.9 %18.2 6300/mm3 Ayakta dikilememe, yürürken sallanma Kİ:Megaloblastik özellikler B12: 0.17 pg/ml 12
Tarihçe-nörolojik bulgular Leichtenstern ve Lichtheim (19.yüzyıl sonu) Spinal kord (posterior ve lateral kolon) Russell ve arkadaşları Kordun subakut kombine dejenerasyonu 13
Tarihçe-nörolojik bulgular Nörolojik bulgular (20. yüzyıl başları) Subakut kombine dejenerasyon (SKD) Periferik sinir bozuklukları Psikiyatrik bozukluklar Geniş bir yelpaze 20. yüzyılın son çeyreği B12 eksikliği = nörolojik bozukluklar Folik asit X nörolojik bozukluklar 14
Tarihçe-nörolojik bulgular Laboratuarda gelişme (homosistein) 1990`lar: Folat, vitamin B12 ve homositein Sinir sistemi gelişmesi Tamiri Ruh hali Yaşlanma Bilişsel fonksiyon Demans Her yaşta beyin metabolizması ve fonksiyonunda önemli Folik asit sinir sistemine zarar veriyor mu?? 15
Vitamin B12-nörolojik bozukluklar Periferik nöropati Subakut kombine dejenerasyon Otonomik disfonksiyon Optik atrofi Duygulanım ve davranış değişiklikleri Psikoz Hafıza bozuklukları Bilişsel fonksiyonlarda gerilik 16
Vitamin B12-nörolojik bozukluklar En sık: Periferik nöropati Subakut kombine dejenerasyon (pek sık değil) Kord bulguları-periferik sinir semptomları Simetrik distal duyu kaybı Genelde bulgular ayaklardan başlar Daha sonra ellerde Değişken derecelerde ataksi eşlik edebilir 17
Subakut kombine dejenerasyon (MRG) http://www.macrorad.com/case-reports/subacute-combined-degeneration.html
B12 eksikliğinde spinal kord defektleri Demyelinizasyon Wallerian dejenerasyon Gliosis Hepsi T2 ağırlıklı MRG de hiperintens sinyal özellikleri gösterirler Radyolojik görüntüler subakut kombine dejenerasyona spesifik değildir 19
Posterior kolon lezyonları - ayırıcı tanı Enfeksiyöz veya post-enfeksiyöz myelit Radyoterapiye bağlı myelit Periferik nöropati Karsinomatöz radikülopati Multiple skleroz İskemi Travmatik kord yaralanması Metabolik hastalık Akut transvers myelit 20
Vitamin B12-nörolojik bozukluklar En sık nörolojik muayene bulgusu Ayaklarda vibrasyon duyusu Propriosepsiyonda Distal kutanöz duyu kaybı eşlik edebilir Kord tutulumu Ekstremite refleksleri Artmış, azalmış veya alınamıyor Lateral kolon tutulumu: Spastik paraparezi Otonom sistem Mesane, bağırsak veya seksüel semptomlar 21
Vitamin B12-nörolojik bozukluklar Periferik sinir tutulumuna bağlı duyusal semptom ve bulguları kordun posterior patolojilerinden ayırt etmek güç olabilir Periferik nöropati tek nörolojik tutulum olabilir Kord bulguları var ise değişmez bulgu: Aksonal nöropati bulgularına ait elektriksel aktivite bozukluğu saptanır 22
Vitamin B12-nörolojik bozukluklar Mental semptomlar genellikle periferik sinir veya kord tutulum bulguları ile birlikte Sadece psikiyatrik semptom oldukça seyrek Sinir sistemi bulguları olanlar ile hematolojik bulguları olanlar sık olarak ayrışmakta 23
Vitamin B12-nörolojik bozukluklar Healton ve ark.ı Aneminin derinliği nörolojik tutulum ciddiyeti Anemisi veya makrositozu olmayan hastalar en ağır sinir sistemi tutulumu göstermeye eğilimlidirler Sebebi net değil Yüksek serum folat düzeyleri?? 24
Vitamin B12-nörolojik bozukluklar 40-90 yaş (> 60 yaş) 40 yaşından önce çok az sayıda hastada megaloblastik anemi veya makrositoz Tanı kolay Anemi ve makrositoz yok Serum B12 düzeyi sınırda Tanı zor Sadece psikiyatrik semptomlar Serum B12 düzeyi?? Artmış homosistein veya metilmalonik asit Ciddi B12 eksikliği varlığını göstermede çok önemli 25
Folik asit - nörolojik bozukluklar Spinal, periferik sinir ve mental bozukluklar 1960 ların ortalarında (ilk raporlar) Anemi veya makrositoz ile birlikte olan veya olmayan folata cevap veren nöropsikiyatrik bozukluklar Nöropsikiyatrik bozukluklar vitamin B12 eksikliğinde görülenler ile oldukça benzer 26
Folik asit - nörolojik bozukluklar B12 eksikliğinde görülen periferik nöropati folat eksikliğinde görülenden iki kat daha sık Folat eksikliğinde görülen depresyon sıklığı vitamin B12 de görülenden iki kat daha sık Elektriksel aktivite çalışmaları: Dominant olarak sensori-aksonal nöropati 27
Nörolojik bozukluklar - erişkin - ayırıcı tanı Periferik sinir ve korda ait semptomları Diabetik ve alkolik nöropatiler Paraneoplastik sendromlar Servikal spondilozis Nörosifiliz HIV ilişkili nörolojik bozukluklar Nitröz okside maruziyet 28
Çocukluk çağı - nörolojik bulgular - ayırıcı tanı Yaşa göre belirgin farklıklar Nörolojik sistemin gelişim basamaklarına göre - dönemi içerecek şekilde klinik bulgular Ayırıcı tanıda çok sayıda hastalıkla örtüşmekte Ayırıcı tanıyı alt alta sıralamak pek mümkün değildir Nörolojik bozukluklarda vitamin metabolizma bozukluklarının akılda tutulması daha gerçekci bir yaklaşım olacaktır 29
Neonatal ve erken infant dönemi (<3 ay) Kötü beslenme Letarji Hipotoni Apati Hipertoni Azalmış göz teması Nöbet geçirme Koma 30
Hipotoni - ayırıcı tanı Paediatr Child Health 10 (2005) 397 400 31
Geç infant ve erken çocukluk dönemi (>3 ay - <10 yaş) Gelişmede yavaşlama Letarji Mental gerilik Ensefalopati Nöbet geçirme Spastik parezi Subakut kombine dejenerasyon Ekstrapiramidal bulgular Nöropati 32
Geç çocukluk ve erken erişkinlik dönemi (>10 yaş) Hafif derecede gelişme geriliği Mental gerilik Davranış değişiklikleri Ensefalopati Myelopati Subakut kombine dejenerasyon Nöropati 33
Nörokognitif bozukluklarda- patogenez Biyokimyasal temelin kavranması karmaşık Anormal myelin formasyonu Dorsal kolon lateral spinotalamik traktların tutulması (Frank demyelinizasyonu) 34
Nörokognitif bozukluklarda - patogenez Metiyonin sentaz ve/veya metilmalonil CoA mutaz aktivitesinde azalma Kobalamin analoglarının birikmesi Eşlik eden folik asit metabolizma bozukluğu veya folat eksikliği Sitokin ve büyüme faktör regülasyon bozukluğu 35
B12 eksikliğinde spinal kord ve beyin omurilik sıvısında sitokin ve büyüme faktör değişiklikleri Myelinotoksik TNF sitokinlerde alpha da artış artış TNF-alpha Epidermal growth faktörde azalma scd40 : scd40 ligand dyad Myelinotoksik büyüme faktörü artışı Nerve growth İneffektif factor eritropoez Gastrointestinal sistem epitel hasarlanması Myelinotrofik sitokin azalma Interleukin-6 Trends in Molecular Medicine 12 (2006) 247-254 Miyelinotrofik büyüme faktöründe azalma Epidermal growth factor Progress in Neurobiology 88 (2009) 203-220 36
Nörolojik bulguları olan B12 eksikliğinde tedavi Hematolojik deneyimlere dayanır Çocuklarda farklı şema ve dozlar İlk 6 hafta içinde semptomlarda düzelme beklenir Duyusal semptomlarda düzelme daha erken 3 ay içerisinde B12 tedavisine cevap yok ise tanı net dahi olsa teşhisin yanlış olabileceğini kuvvetle düşündürtmelidir 37
Nörolojik bulguları olan B12 eksikliğinde tedavi Nörolojik bulguların düzelme derecesi-süresi Tedavi öncesi bulguların ağırlığına bağlıdır Erken tanı ve tedavi çok önemli Tedavinin nörolojik bulgular üzerindeki etkisi 6 aylık izlem sonrasında daha belirgin olarak farkedilir Yüksek doz ve uzun süre folik asit bulguları ağırlaştırabilir 38
İnfantil B12 eksikliği - tedavi izlemi - MRG Başlama yaşı 4-12 ay Kusma, gelişme geriliği, letarji, hipotoni, bilişsel fonksiyonlarda gerileme, duraklama Yarısında Tremor Myokloni Koreoatetoid hareketler MRG Serebral atrofi Myelinizasyonda gecikme 12 aylık olduktan sonra tedavi başlanır ise verbal ve psikomotor bozukluklar düzelmeyebilir
Nörolojik bulguları olan folat eksikliğinde tedavi Folat tedavisine yanıt yavaş - düzelme aylar Kan beyin bariyeri bu süreyi etkiliyor olabilir Tedavi en az 6 ay süre ile yapılmalı Tedavinin ancak üçüncü ayında bir miktar düzelme beklenebilir Tedavi öncesi semptomların ağırlığı önemli 40
Nörolojik bulguları olan folat eksikliğinde tedavi Sinir sistemi için en uygun folik asit formu? Folik asit, folinik asit veya kan beyin bariyerini geçebilecek form olan metil folat mı? Küçük dozlar - uzun süre verilmesi önerilir 41
Tedavi ilişkili istemsiz hareketler Olguların bir kısmında istemsiz hareketler Tremor Myoklonus Kore benzeri hareketler Mekanizması henüz netleşmemiştir Tedavi başladıktan birkaç gün sonra başlar Genellikle kendi kendine sonlanır (2-6 hafta) Dirençli - hayat kalitesini bozuyor ise tedavi Benzodiazepinler Clonazepam, diazepam Piracetam Pediatric Emergency care 24 (2008) 538-541 42
Özet Nörolojik bulguların çıkması için megaloblastik aneminin her bulgusunun olma gerekliliği yok Nörolojik bulgu var ve neden net değil ise laboratuar testleri ayrıntılı olarak yapılmalı Nörolojik semptomların düzelmesi hematolojik bulgulara göre çok daha geçtir 43
Özet Düzelmenin net etkisi 6 aylık izlem sonrasında belirgin olarak farkedilir B12 eksikliğinde folat verilmesi nörolojik bulguları ağırlaştırabildiği bildirilmektedir Tedavi başladıktan sonra istemsiz hareketlerin görülebileceği unutulmamalıdır 44
45
46
47
48
49
50
51