AKUT ĐMMÜN TROMBOSĐTOPENĐK PURPURA TANILI ÇOCUKLARDA ANTĐ-D, KORTĐKOSTEROĐD TEDAVĐLERĐNĐN KARŞILAŞTIRILMASI. (Uzmanlık Tezi) Dr.

T.C. Sağlık Bakanlığı Bakırköy Kadın Doğum Ve Çocuk Hastalıkları Eğitim Ve Araştırma Hastanesi AKUT ĐMMÜN TROMBOSĐTOPENĐK PURPURA TANILI ÇOCUKLARDA ANTĐ-D, ĐNTRA VENÖZ ĐMMÜNGLOBÜLĐN VE KORTĐKOSTEROĐD TEDAVĐLERĐNĐN KARŞILAŞTIRILMASI (Uzmanlık Tezi) Dr. Muhittin Çelik Tez danışmanı: Klinik Şefi Dr. Gönül Aydoğan ĐSTANBUL-2009 1

ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, tezimi hazırlama aşamasında yardımlarını esirgemeyen Hematoloji ve Onkoloji Klinik Şefi Sayın Dr. Gönül Aydoğan a, Tüm uzmanlık eğitimim süresince her türlü yardım ve desteğini esirgemeyen ve engin tecrübelerinden yararlanma fırsatı bulduğum sayın klinik şeflerimiz Dr. Rengin Şiraneci, Dr. Sultan Kavuncuoğlu ve Dr. Erdal Adal a, Eğitimim boyunca bilgisinden yararlandığım Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniğinin değerli klinik şef yardımcısı ve uzman doktorlarına, Çocuk Kliniği nde 5 yıllık uzmanlık eğitimim boyunca birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum asistan arkadaşlarıma, hemşire ve personelimize, Bana her zaman destek olan aileme ve sevgili eşime, kızıma, Ayrıca doğumuyla bana yaşamı ve mesleğimi daha çok sevdiren küçük Teşekkürlerimi sunarım Dr. Muhittin ÇELĐK 2

ĐÇĐNDEKĐLER 1-GĐRĐŞ VE AMAÇ..5 2-GENEL BĐLGĐLER 7 3- ĐTP.13 TARĐHÇE..13 PATOGENEZ...15 KLĐNĐK.20 LABARATUAR 25 TANI..27 TEDAVĐ.31 4-MATERYAL VE METOD...45 5-BULGULAR..49 6-TARTIŞMA..66 7-SONUÇ..71 8-ÖZET.74 9-KAYNAKLAR..76 3

KISALTMALAR ANA ASO ASH BSH CMV CRP EBV VCA EDTA Gp HLA HIV HAV HBV HCV Hb Htc IVIG MPV PT PTT Plt RES SLE TORCH ÜSYE WBC Anti nükleer antikor Anti streptolizin O Amerikan Hematoloji Birliği Đngiliz Hematoloji Birliği Sitomegalovirüs C reaktif protein Epstein Barr virüs viral kapsid antijeni Etilen diamid tetra asetik asit Glikoprotein Human lökosit antijen Human immune deficiency virüs Hepatit A virüs Hepatit B virüs Hepatit C virüs Hemoglobin Hematokrit Đntravenöz immunoglobulin Ortalama trombosit volümü Protrombin zamanı Parsiyel tromboplastin zamanı Trombosit sayısı Retikülo endotelial sistem Sistemik lupus eritematozus Toksoplazma, others, rubella, sitomegalovirüs, herpes Üst solunum yolu enfeksiyonu Lökosit sayısı 4

GĐRĐŞ VE AMAÇ Akut immün (idiopatik) trombositopenik purpura (ITP), önceden sağlıklı olan çocuklarda dolaşımdaki trombositlerin retiküloendoteliyal sistemde yıkımının artması ile karakterize, benign seyirli, kendi kendini sınırlayan en sık edinsel trombositopeni nedenidir (1). ITP nin nedeni bilinmemektedir, fakat çocukların %50-%80 ninde saptanan antitrombosit antikorlar sorumlu tutulmaktadır. Bu antikorlar çoğunlukla IgG yapısında olup trombositlerin majör membran antijenleri olan glikoprotein IIb/IIIa ve Ib/IX a karşı B- lenfositlerden türemiş olan, plazma hücreleri tarafından üretilirler. Trombosit antikor kompleksleri dalak ve karaciğerde makrofajlar tarafından dolaşımdan hızla uzaklaştırılırlar. Trombositopeni patogenezinde anti-trombosit antikorlar dışında hücresel immünitenin de rolü vardır (2, 3, 4, 5). Çocuklarda ITP nin gerçek görülme sıklığı bilinmemesine rağmen, yılda 0,25-1/10.000 oranında görüldüğü tahmin edilmektedir. ITP, çocuklarda hastalığın süresine bağlı olarak akut ITP veya kronik ITP olarak sınıflandırılır (1, 6, 7, 8, 15). Akut ITP, önceden sağlıklı çocuklarda genellikle viral bir enfeksiyon sonrasında kanama ve peteşi bulguları ile ortaya çıkar. 2-6 yaş arasında sık görülür ve kız erkek oranı eşittir. Trombositopeni 6 aydan daha kısa sürede tam bir iyleşme ile sonlanır. Kronik ITP ise 9 yaşından büyük genellikle kız çocuklarında (K/E=3/1) görülür ve trombositopeni 6 aydan uzun sürer. Çocuklarda ITP vakalarının %75-80 i akut, %20-25 i kronik formda görülür (1, 8, 9). ITP, çocuklarda genellikle aniden ortaya çıkan peteşi, burun kanaması gibi mukozal kanama ya da çürüklerle ortaya çıkar. Fizik muayenede kanama bulguları dışında lenfadenopati ve organomegaliye rastlanmaz (9). ITP, kanama bulgularının şiddetine göre; asemptomatik; hafif, orta ve ağır olmak üzere 4 ana gruba ayrılır (6, 10, 11). ITP tanısı diğer hastalıkların dışlanması ile konur. Tanı için detaylı fizik muayene, tam kan sayımı, periferik yayma incelenmeli ve HIV gibi sistemik hastalıklar için gerekli tetkikler yapılmalıdır (9). Tam kan sayımında trombositopeni (trombosit sayısı <150.000/mm³ ), normal beyaz kan hücre (WBC) sayısı, normal hemoglobin düzeyi (ağır kanama bulgusu 5

olanlar dışında) yanısıra periferik yayma incelemesi ile trombositopeni doğrulanmalı ve trombosit morfolojisi değerlendirilmelidir. Đzole trombositopeni ile başvuran akut lösemili hastaların %1 inden azı, yanlış tanı almaktadır. Kemik iliği aspirasyonu ile bunun saptanma şansı yüksek olmamasına rağmen, halen akut ITP ile başvuran hastaların yarısından fazlasına uygulanmaktadır (12, 13, 14). Fizik muayene ve tam kan sayımında ITP ile uyumsuz bulgular varsa, hastaya steroid verilmesi planlanıyorsa veya tedaviye rağmen 3-6 ayda cevap alınamadıysa, kemik iliği incelemesi gereklidir (12, 16). Akut ITP li çoğu vaka tedavisiz olarak kendiliğinden düzelir. Tedavinin temel amacı yaklaşık %1 oranında görülen intrakranial hemoraji yi (ĐKH) önlemektir. ĐKH gelişen vakaların trombosit sayıları genellikle 20.000/mm³ altında olduğu için trombosit sayısı 20.000/mm³ ün altında olan hastalara tedavi önerilmektedir. Tedavide IVIG, kortikosteroid, anti-d immünglobilin kullanılmaktadır (15, 17, 18). Bu çalışmada Sağlık Bakanlığı Đstanbul Bakırköy Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Kliniği Büyük Çocuk Servisi ne Kasım 2006- Mayıs 2008 tarihleri arasında başvuran; öykü, fizik muayene, laboratuar çalışmaları ile akut ITP tanısı koyduğumuz hastaların viral enfeksiyon birlikteliği, anti-d, IVIG, kortikosteroid tedavilerine cevapları, uygulanan tedavi ile kronikleşme arasındaki ilişkinin incelenmesi amaçlanmıştır. 6

GENEL BĐLGĐLER Trombositler; kemik iliğinde megakaryosit olarak adlandırılan büyük hücrelerden meydana gelen küçük çekirdeksiz hücre bileşenleridir. Megakaryositler olgunluğa ulaştığında sitoplazma tomurcuklanması ile büyük sayılarda trombosit üretirler. Dolaşımda trombosit sayısı 150.000-400.000/mm³ arasında bulunur. Trombositlerin 1/3 ü dalakta, 2/3 ü kan dolaşımında bulunur ve ortalama yaşam süreleri 7-10 gündür. Ortalama trombosit hacmi (MPV) ise 8,9 ± 1,5 µm³ değerindedir. Ancak trombositler yaşlandıkça parçalanmaya ya da granül içeriklerini ve membran proteinlerini kaybetmeye bağlı olarak küçülürler; trombolitik durumlarda ise megakaryositler büyük trombositler üretirler (1, 15, 18, 19, 20). Trombosit üretimini kontrol eden majör hormon trombopoetin (TPO) dir. TPO seviyesi trombosit sayısı ve megakaryosit kitlesi ile ters orantılıdır. Azalmış megakaryopoez ile ilişkili trombositopenik durumlarda TPO en yüksek seviye ulaşırken, artmış trombosit üretimi durumlarında değişken olabilir (19). Trombositler primer hemostazda önemli bir rol alırlar. Damar endoteli zedelendiğinde multimerik plazma proteini olan von Willebrand faktör (vwf) açığa çıkan subendotelyal kollajene tutunur ve trombosit reseptörü olan glikoprotein Ib (GPIb) aracılığı ile trombositlere bağlanır (adhezyon). Bu bağlanma trombositleri aktive eder ve trombosit granül içeriklerinin salınımına, tromboksan A2 üretimine, trombosit GPIIb/IIIa reseptörünün aktivasyonuna neden olur. Trombositler aktivasyonun ardından adenozin difosfat (ADP), adenozin trifosfat (ATP), Ca (kalsiyum), seratonin ve koagülasyon faktörleri gibi agonistleri ortama salarlar. Dolaşımda bulunan fibrinojen, aktive trombosit üzerindeki GPIIb/IIIa reseptör kompleksine bağlanarak trombositleri birbirine bağlar (agregasyon). Böylece trombosit tıkacı oluşur. Aktivasyon sırasında ortama salınan seratonin ve histamin lokal vazokonstrüksiyonu artırarak kanamanın kontrol altına alınmasına yardımcı olur. Oluşan trombosit tıkacı sekonder, hemostazdaki fibrin oluşumu için bir çatı görevi görür (1, 15, 18, 19, 20). Trombositlerde fonksiyon bozukluğu veya trombosit sayısında düşme kanamayla sonuçlanabilir (15). Bu kanamalar klinikte genellikle mukokutanöz kanamalar şeklinde ortaya çıkar ve primer hemostaz hastalıkları için ayırt edici bir özelliktir. Peteşi, purpura, ekimoz, 7

epistaksis, menoraji, gastrointestinal hemoraji, nadiren ĐKH, hematüri ve yaralanma veya cerrahi işlemlerden dolayı aşırı kanama trombosit hastalıkları ve von Willebrand hastalığı bulgularıdır. Hemofili A veya B gibi sekonder hemostaz hastalıklarında tipik olan hemartroz ve derin kas içi kanamalar trombosit hastalıkları ve von Willebrand hastalığında görülmez (18). Trombositopeni mukokutanöz kanaması olan bir hastada veya tesadüfen laboratuar çalışmaları sırasında saptanabilir. Trombositopenik hasta değerlendirilirken öykü, fizik muayene primer hemostaz bozukluğunu desteklemiyorsa, trombositopeni mutlaka doğrulanmalıdır (1). Trombosit sayısı, trombositlerin enjektör veya kan tüpünde agregasyonu, trombosit soğuk aglütininleri veya trombositlerin beyaz kan hücrelerine adhezyonundan (trombosit satellizmi) dolayı yanlış olarak düşük olabilir (22). Periferik kan yayması değerlendirilmesi aglütine olmuş trombosit kümelerini veya trombosit satellitlerini gösterir. Diğer bir neden psödotrombositopenidir. Psödotrombositopeni, hastanın serumunda bulunabilen etilen diamino tetra asetik asit (EDTA)- bağımlı antikorlarla ikincil in vitro trombosit aglütinasyonu sonucu olabilir. Đnsidansı, erişkin hastalarda %0,9-2 arasında iken çocuklarda daha düşüktür. Farklı antikoagülan (örneğin sitrat gibi) kullanılarak yapılan trombosit sayımı tanıyı doğrular (1, 18, 21). Trombositopeniye yol açan üç temel mekanizma tanımlanmıştır. 1- Trombositlerin yapımında azalma, 2- Trombositlerin yıkımında artma, 3- Trombositlerin anormal dağılımı (dalakta göllenme) (23). Trombosit yapımında azalma konjenital veya sonradan kazanılmış nedenlere bağlı olabilir. Azalmış yapım kaynaklı trombositopeninin en sık nedeni; immünosüpresif ve kemoteröpotik ajanlar gibi ilaçlar veya radyasyon tedavisine ikincil kemik iliğinin baskılanmasıdır. Lösemi, nöroblastom, myelofibrozis, osteopetrosis ve depo hastalıkları gibi kemik iliğini infiltre eden süreçler de trombositopeniye yol açabilir ve sıklıkla kırmızı ve beyaz kan hücre anormallikleri ile birlikte olur. Konjenital nedenler seyrek görülür ve viral enfeksiyona ikincil, idiopatik etiyoloji veya genetik geçişli bir hastalığın parçası olabilir (18). 8

Trombositlerin periferik yıkımı immünolojik veya non immünolojik mekanizmalarla olur. Trombositopeninin en sık nedeni antikor ile kaplanmış trombositlerin retiküloendoteliyal sistem (RES) de makrofajlar tarafından tanınıp yıkıldığı immün aracılı trombosit yıkımıdır. Kemik iliğinde trombosit yapımı artmıştır, periferde var olan trombositler normal fonksiyonlu ve genç trombositlerdir. Diğer hücre elemanları ise normal sayıda bulunur (1, 18). Yıkıma bağlı trombositopeninin immünolojik olmayan nedenleri genellikle artmış trombosit tüketiminden kaynaklanır. Hemolitik üremik sendrom (HÜS), trombotik trombositopenik purpura (TTP), yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC), Kasabach-Merritt Sendromu ve siyanotik kalp hastalıklarında görülür (1, 18, 23). Vücuttaki trombositlerin üçte biri normalde hemostatik stres için bir depo görevi gören dalakta bulunur. Hipersplenizm artmış dalak fonksiyonları (dolaşımdaki hücrelerin sekestrasyonu ve yıkılması) ile giden bir tablodur. Periferde sitopeni, artmış kemik iliği aktivitesi ve splenomegali ile karakterizedir. Altta yatan hastalığın tedavisi veya splenektomi ile düzelir. Genellikle tombosit sayısı 40.000/mm³ ün altında değildir. Trombosit sayısının 40.000/mm³ ün altında olduğu durumlarda diğer tanılar da düşünülmelidir (1, 18, 24, 25). Çocukluk çağında görülen trombositopenilerin etyolojik sınıflandırılması Tablo1 de gösterilmiştir (15). Tablo 1: Çocuklarda Trombositopeninin Patofizyolojik Sınıflandırılması (15). I.Artmış trombosit yıkımı (kemik iliğinde normal ya da artmış megakaryositmegakaryositik trombositopeni) A.Đmmun trombositopeniler 1. Đdiyopatik; a. Đmmün (idiopatik) trombositopenik purpura. 2. Sekonder; a. Enfeksiyonun indüklediği (örn; HIV, CMV, EBV, suçiçeği, kızamık, kızamıkçık, kabakulak, boğmaca, hepatit, parvovirüs B19, tüberküloz, tifo) b. Đlaca bağlı 9

c. Transfüzyon sonrası purpura d. Otoimmün hemolitik anemi ile birlikte giden (Evans sendromu) e. Sistemik lupus eritematozus f. Hipertiroidizm g. Lenfoproliferatif hastalıklar 3. Neonatal immün trombositopeniler a. Neonatal otoimmün trombositopeni b. Neonatal alloimmün trombositopeni c. Eritroblastosis fetalis Rh uygunsuzluğu B. Đmmün olmayan trombositopeniler 1. Trombosit tüketimine bağlı a. Mikroanjiyopatik hemolitik anemi: HÜS, TTP b. Dissemine intravasküler koagülasyon: DIC c. Virüse bağlı hemofagositik sendrom d. Kasabach-Merritt sendromu (dev hemanjiom) e. Siyanotik kalp hastalıkları 2. Trombosit yıkımına bağlı a. Đlaçlar (örn; ristosetin, protamin sülfat, bleomisin) b. Đnfeksiyonlar c. Kardiyak (intrakardiak defektlerin tamiri, prostetik kalp kapakları, sol ventriküler çıkış obstrüksiyonu) d. Malign hipertansiyon II.Trombosit dağılım bozuklukları ve göllenme A. Hipersplenizm (örn; portal hipertansiyon, Gaucher, siyanotik konjenital kalp hastalıkları, infeksiyon, neoplazi) B. Hipotermi 10

III. Azalmış trombosit üretimi-etkisiz trombopoez (kemik iliğinde azalmış veya eksik megakaryosit -amegakaryositik trombositopeni ) A. Megakaryositlerin baskılanması ya da hipoplazi 1. Đlaçlar (örn; klorotiazid, östrojenler, etanol, tolbutamid ) 2. Konstitüsyonel a. TAR sendromu b. Konjenital amegakaryositik trombositopeni c. Amegakaryositik trombositopeni ile radio-ulnar sinostosis d. Trombositopeni-korpus kallosum agenezisi sendromu e. Paris-Trousseau sendromu f. Rubella sendromu g. Trizomi 13 ve 18 3. Etkisiz trombopoez a. Megaloblastik anemiler (folat ve vitamin B12 eksikliği) b. Ağır demir eksikliği anemisi c. Ailesel trombositopeniler d. Paroksismal noktürnal hemoglobinüri 4. Kontrol mekanizması bozuklukları a. Trombopoetin eksikliği b. Tidal trombosit disgenezisi c. Siklik trombositopeniler 5. Metabolik bozukluklar a. Metilmalonik asidemi b. Ketotik glisinemi c. Holokarboksilaz sentetaz eksikliği d. Đsovalerik asidemi e. Đdiyopatik hiperglisinemi f. Hipotiroidik anne bebekleri 6. Herediter trombosit bozuklukları 11

a. Bernard-Soulier sendromu b. May Hegglin anomalisi ve diğer MYH-9 geni ile ilişkili hastalıklar c. Wiskott-Aldrich sendromu d. Saf sex-linked trombositopeni e. Mediterranean trombositopeni 7. Edinsel aplastik bozukluklar a. Đdiyopatik b. Đlaçların indüklediği (örn; doz ilişkili : antineoplastik ajanlar, benzen, organik ve inorganik arsenik, mesantoin, tridion, antitiroidler, antidiabetikler, antihistaminikler, fenilbutazon, insektisidler, altın bileşikleri; idiyosenkrazi: kloramfenikol) c. Radyasyonun indüklediği d. Viral infeksiyonlara bağlı (HIV, EBV, hepatit) B. Kemik iliğini infiltre eden durumlar 1. Benign (osteopetroz, depo hastalıkları) 2. Malign a. De novo- lösemi, myelofibroz, Langerhans hücreli histiyositoz, histiyositik medüller retikülozis. b.sekonder- lenfoma, nöroblastom, diğer solid tümor metastazlar. IV. Psödotrombositopeni A. Trombositlerin kan alımı sırasında aktivasyonu B. Megatrombositlerin sayılamaması C. Trombositlerin iv vitro EDTA ile aglütinasyonu D. Trombosit glikoprotein resptörlerine bağlı monoklonal antikorlar, abciximab, eptifibatide, tirofiban gibi 12

ĐMMÜN (ĐDĐOPATĐK) TROMBOSĐTOPENĐK PURPURA Đmmün (idiopatik) trombositopenik purpura (ITP), selim seyirli, genellikle bir enfeksiyon hastalığından sonra ortaya çıkan, kendi kendini sınırlayan, çocukluk yaş grubunun en sık edinsel trombositopeni nedenidir (1, 17, 20). ITP; trombositopeni, trombosit yaşam süresinin kısalışı, plazmada antitrombosit faktörlerin varlığı ve kemik iliğinde megakaryosit artışı ile karakterizedir (1, 15, 20). ITP, akut ve kronik olmak üzere klinik olarak iki ana formda görülür. Akut ITP de tanıdan sonra trombosit sayısı, 6 ay içinde normale (150.000/mm³) döner ve nüks görülmez. Kronik ITP de ise trombosit sayısı 6 aydan sonra da düşük seyreder. Çocuklarda ITP vakalarının %75-80 i akut, %20-25 i kronik formda görülür (1, 8, 9). Trombosit sayısı normale döndükten sonra trombositopeni atakları ile seyreden rekürren ITP, kronik ITP nin bir formu olarak kabul edilir. Ataklar arasındaki süre 3 aydan uzundur ve çocuklarda %1-4 oranında görülmektedir (17, 20). TARĐHÇE 1735 te Paul Gottlieb Werlhof daha önce sağlıklı olan genç bir kadında burun kanaması, boyun ve kollarda meydana gelen mor lekeleri morbus maculosus hemorrhagicus olarak tarif ederek bilinen ilk ITP nin klinik tanımını yapmıştır (26, 27, 28). 1883 te Krauss trombositlerin düşüklüğü ile birlikte hemorajik semptomları tanımladı ve 1890 da Hayem ilk kez trombosit sayımını başararak bu hastalıkta düşük trombosit seviyeleri olduğunu gösterdi. ITP li hastaya ilk başarılı splenektomi ise 1916 da Amerika Birleşik Devletleri nin Prauge şehrinde uygulandı (29). 1950 den itibaren ITP de immünopatojenik mekanizmalarla ilgili klinik kanıtlar ortaya konmaya başlandı. 1951 de Harrington ve arkadaşları kronik ITP li annelerin bebeklerinde genellikle geçici düşük trombosit sayıları olduğunu gözlemlediler (30, 31). Aynı yıl Harrington ITP li hastalardan normal alıcılara transfüze edilen plazmanın, sağlıklı alıcıların 17 sinden 11 inde derin trombositopeniye yol açtığını göstermiştir (30). Daha sonra Shulman tarafından yapılan destekleyici çalışmaların çoğu, ITP olgularındaki trombositopeninin trombosit yıkımının artışına yol açan antitrombosit antikorlar tarafından gerçekleştirildiğini ortaya koymuştur (32). 13

1975 ten sonra geliştirilen laboratuar yöntemleri ile ITP li hastaların çoğunda trombosit ilişkili IgG seviyelerinin yükselmiş olduğu gösterildi (35). 1982 de Leeuwen ve arkadaşları (34) tarafından elution teknikleri ile Glanzman trombastenili hastaların trombositleri kullanılarak ITP li hastaların 3/4 ünde GP IIb/IIIa ya karşı trombosit antikorlarının olduğu gösterildi. Bu daha sonra Beardsley tarafından westernblood tekniği kullanılarak ve Woods tarafından GP Ib/IX kompleksini de içerecek şekilde doğrulandı (8). 1987 de hem serbest plazmik hem de trombositlere bağlı otoantikorları ölçen yöntemler ( immünobead ve monoklonal antikor spesifik trombosit antikor immobilizasyonu MAIPA) geliştirildi. 1991 de Semple ve Freedman, kronik ITP de IL-2 salınımını uyaran CD4 yardımcı T hücre defektini saptadılar. 2000/2001 de Ravetch grubu, ITP de fagositozun ve Fcγ reseptörlerinin rolünü açıkladılar (17). Harrington nun çalışmasından bu yana, ITP tedavisinin etki mekanizması ve temel hedefi antitrombosit antikorları azaltmak olmuş ve aynı zamanda küratif tedavinin uzun dönem hedefi olarak kabul edilmiştir (8, 30). 14

PATOGENEZ 1951 deki Harrington nun çalışmasından (31) sonra ITP de, trombositopeninin immün bir mekanizma ile ortaya çıktığı üzerinde durulmuştur. Yapılan çalışmalarda plasentadan geçebilen bu antitrombosit faktörün türe özgü bir IgG 7S gammaglobülin olduğu ve normal insan trombositlerini de kapladığı gösterilmiştir (1, 20). 1970 li yılların ortalarında antitrombosit antikorların düzeyini ölçen in vitro laboratuar çalışmaları geliştirildi. Plazma veya serum kullanılarak ITP li hastaların yaklaşık 2/3 ünde trombositlere bağlanan antikorlar bulundu. Bu analizlerin sorun oluşturan kısımları, düşük pozitiflik gebe olan veya kan transfüzyonu alan hastalardaki yalancı pozitiflik oranları idi (35). PAIgG (antitrombosit antikor) düzeylerini ölçen yöntemlerin geliştirilmesi ile etkilenen hastaların %90 nından fazlasında, bu antikorların artmış düzeyleri saptandı (36). Ancak, hipergamaglobulinemi durumlarını içeren nonimmün trombositopenilerde, PAIgG düzeylerinin yüksek olması, PAIgG düzeylerinin artığı durumlarda trombosit ilişkili albümin seviyelerinin yükselmesi nedeni ile PAIgG ölçümü ile ITP yi diğer nonimmün trombositopenilerden ayırmak mümkün olamamıştır (37, 38, 39). Trombositlerin yıkımına aracılık eden antikor; trombosit membran antijenine karşı veya trombosit üzerindeki Fc reseptörlerine bağlı immün kompleksin bir parçası olabilir (1). Trombosit antijenleri iki genel guruba ayrılır. Đlk grup Trombosit Spesifik Antijenler olarak da adlandırılan, trombositlerin yüzeyinde baskın olarak bulunan, GPIIb/IIIa veya GPIb/IX-V gibi glikoproteinlerdir. Örneğin Human Lökosit Antijen-I (HLA I) gibi. Đkinci grup ise Trombosit Non-spesifik Antijenler denen, trombosit, lökosit ve diğer hücrelerde de bulunan (ABO kan grubu antijenleri gibi) glikolipidlerdir. Trombosit spesifik ve non-spesifik antijenlerine karşı oluşan antikorlar, ITP, ilaçların yol açtığı trombositopeni, neonatal alloimmün trombositopeni, transfüzyon sonrası purpura, trombosit transfüzyonuna dirençli purpura gibi birçok klinik sendromun gelişiminden sorumludur (1, 40, 41, 42). ITP nin immün bir mekanizmayla oluştuğunun gösterilmesinden itibaren geçen yarım yüzyılı aşan zamanda, birçok antikor ölçüm tekniği geliştirildi. Bu teknikler ya trombosit üzerinde antijenle reaksiyona girmiş antikorların ölçümüne (direkt) veya trombosit antijenlerine karşı oluşan antikorların serum-plazmada ölçümüne (indirekt) dayanır. Đndirekt ölçümlerin yalancı pozitiflik oranı multipar kadınlarda ve daha önceden kan transfüzyonu 15

alanlarda yüksektir. Aynı zamanda serumda serbest antikor düzeyleri düşük olma eğilimindedir (43). Bu yüzden direkt ölçüm teknikleri tercih edilir. Ancak direkt ölçüm teknikleri kullanıldığında trombosit yüzeyine bağlanmış olan spesifik antikorlarla (PAIgG) birlikte nonspesifik antikorlar da (IgM ve IgA) ölçülür. Ayrıca birçok durumda (lösemi, miyelodisplastik sendrom, nonimmün trombositopenik hastalıklar) PAIgG düzeylerinin yükselmesi direkt ölçüm tekniklerinin duyarlılık (%49-66 ) ve özgünlüklerinin (%79-95) düşük olmasına yol açmaktadır. Yapılan çalışmalar ITP tanısı için trombosit-ilişkili albuminin de en az PAIgG kadar yararlı olduğunu göstermiştir (1, 17, 37, 44, 45). Yapılan bir çalışmada kronik ITP li 36 çocuğun 26 sında (%72,2), anti-trombosit antikorları saptandı. ITP öyküsü olan ancak trombosit değerleri normal olan 31 vakanın 15 inde (%48.4), 23 erişkin kronik ITP li hastanın trombositopenik olan 18 sinin 12 sinde (%66.6) anti-trombosit-antikorları pozitif idi. Antikor seviyesi yüksek olan adölesanlarda erişkinlerdeki gibi spontan remisyon oranlarının düşük olduğu ve prognozun kötü olduğu saptanmıştı. Hafif seviyedeki antikor düzeyine sahip çocuklarda spontan remisyonun sık olduğu ya da trombosit düzeylerinin 20.000/mm³ ün üzerinde seyrettiği gösterilmiştir (46). Trombositlerin hızlı yıkımının nedeni, anti-trombosit antikorların trombosit membranında bulunan antijenik bölgeye veya immün komplekslerin Fc reseptör bölgelerine bağlanması ile oluşan opsonizasyondur. Bu opsonizasyon sonucunda, trombositler mononükleer fagositik sistem tarafından hızla yıkıma uğrar. Antikor miktarı trombositopeni derecesi ile ilişkili bulunmuştur. Đn vivo çalışmalarda anti-fc monoklonal antikorlar kullanılarak, trombositlerin fagositoza uğradığı gösterilmiştir (8, 47, 48, 49). Antikor kaplı trombositler özellikle dalakta dolaşımdan uzaklaştırılırlar. Çünkü dalakta çok yoğun monosit ve makrofaj bulunmakta ve dalağın özel dolaşımı nedeniyle plazma trombosit etrafından uzaklaştırılmakta ve kırmızı pulpada antikor bağlı trombosit ve retiküloendoteliyal sistem hücreleri karşı karşıya gelmektedir. Dalak aynı zamanda, antitrombosit antikor yapım yeridir. Dalakta IgG sentez hızı ITP de normalin yedi katına çıkmaktadır. Bazı hastalarda karaciğerde de trombosit yıkımı gösterilmiştir. Ancak ITP li hastaların büyük çoğunluğunun splenektomiye olumlu cevap vermesi dalağın patogenezde oynadığı başlıca rolü desteklemektedir. ITP patofizyolojisinde damar bozukluğu spekülasyonlarına rağmen, kesin olarak damar bozukluğu gösterilememiştir (23, 51, 52, 53, 54). 16

Genel olarak hastaların çoğunda artmış hücre siklusu faaliyeti eşliğinde normal veya artmış megakaryosit progenitör sayısına rağmen ya normal ya da azalmış trombosit üretimi bulunur. Bu da trombositopeniye kemik iğlinin uygunsuz cevabını göstermektedir ( 60, 61). IgG nin Fc bölge reseptörleri (Fcγ) trombosit ve makrofajlar da dâhil olmak üzere birçok hücre tipinde bulunur. Bu reseptörler immün kompleks aracılı trombosit yıkımında kritik bir rol oynarlar. Fcγ reseptörlerinin yapı ve fonksiyonları farklılıklar gösterir (55). Dalağın ve retikuloendoteliyal sistemin hücreleri genel olarak 3 sınıf aktive edici Fcγ reseptörüne sahiptir. Kompleks oluşturmuş IgG leri bağlayan FcγRII ve FcγRIII, ve kompleks oluşturmamış IgG leri bağlayan FcγRI reseptörleri (56). ITP de dahil olmak üzere bazı hastalıklarda, antikor kaplı trombositlerin fagositozu çapraz bağlanmış FcγRIII reseptörleri tarafından artırılmaktadır. FcγRII reseptörleri ise fagositozu baskılamaktadır (57). Trombosit yıkımında kompleman sisteminin de rol aldığı, trombosit ilişkili C3 ve C4 düzeylerinin yüksek saptanması ile in vivo yapılan çalışmalarla gösterilmiştir (50). Apoptozis aşamasında Fas (CD95) antikorları, otoimmün lenfoproliferatif sendromda olduğu gibi ITP li hastalarda lenfositlerin uzun süreli yaşamalarına ve uzamış antikor üretimine neden olmaktadır ( 58, 59). ITP li hastaların trombositlerinin α granüllerinde normal trombositlerden daha fazla IgG, IgA, IgM ve albümin bulunmaktadır. Aynı zamanda trombopoetik stres tarafından üretilen genç trombositlerde de daha fazla RNA bulunmaktadır. Kemik iliği yetersizliğine bağlı gelişen trombositopeni durumlarında ise, trombositlerin IgG düzeyleri normaldir (23, 62). ITP li hastalardaki kanama süreleri, trombositopeninin seviyesine bağlı olarak beklenenden daha kısadır; bu normalden daha büyük ve genç trombositlerin gelişmiş hemostatik fonksiyonlarına bağlıdır (23). HLA-I antijenleri trombositler de dahil olmak üzere, birçok hücre grubunda bulunur ve hücrelerin sitotoksik T hücreleri tarafından tanınması için önemlidirler. HLA-A ve HLA-B antijenleri ise baskın olarak trombositlerin üzerinde bulunur. Bu iki antijene karşı gelişen alloantikorlar genellikle multipar kadınlarda, kan transfüzyonu alanlarda rastlanır ve trombosit transfüzyonuna dirençli trombositopeni durumları ile ilişkilidir. HLA-C antijenleri ise trombositler üzerinde zayıf olarak bulunur, antikor oluşturma potansiyeli çok azdır. 17

HLA-II antijenleri antijen sunan makrofajlar ve B hücrelerinde bulunur, trombositlerde bulunmazlar (63, 64). Kronik ITP de hücresel immünite ile ilgili bozukluklar tablo-2 de sıralanmıştır. Tablo-2: Kronik ITP de hücresel immünite ile ilgili bozukluklar ( 67) Antijen-spesifik antikorlar Lenfosit bozuklukları: Fenotip CD19 veya CD20,CD5, B hücreleri CD3 DR, T hücreleri CD3,CD57, T hücreleri CD3,CD57, NK hücreleri Fonksiyon PBMC nin PHA uyarısı N veya Trombositlerin neden olduğu IL-2 salınımı T hücre aracılı antikor üretimi T- supresör hücreleri NK aracılı hücre yıkımı PBMC: Periferal kan mononükleer hücre, PHA: Fitohemaglütinin, NK: Doğal öldürücü hücreler. Normalde vücutta immün mekanizma kontrol altındadır. Antijen sunan hücreler, hücre-hücre etkileşimi ile humoral ve hücresel immüniteyi aktive ederek lenfokin salınımına yol açar. Bu da sitotoksik T hücrelerinin ve spesifik antikorların üretimine neden olur. Düzenleyici mekanizmalar, muhtemelen supresör-t hücreleri ve antiidiopatik antikorlar tarafından immün cevabın baskılanması ile olmaktadır (17). 18

Yapılan çalışmalarda kronik ITP li hastalarda IL-2, INF, IL-10 düzeylerinin artığı bunun da T hücre aktivasyonuna yol açtığı gösterilmiştir, ancak bu durum akut ITP de gösterilememiştir (65, 66). ITP de Đmmünpatogenezis şekil -1 de özetlenmiştir (4). Şekil 1: ITP de Đmmünpatogenezis (4) Proinflamatuar sitokinler (enfeksiyon, otoimmünite) IL-10 Aktive CD hücreleri B-hücre *otoantikor * antiidiopatik antikorlar * sadece kronik ITP de. * INF-y, IL-2 ve diğerleri * Yüksek HLA-DR expresionu ( Trombositlerde?) sitotoksik T-hücre düzenleyici T-hücre 19

KLĐNĐK Çocuklarda ITP her yaşta görülmesine rağmen, en sık 2-6 yaş arası çocuklarda rastlanır. Adölesanlarda ve süt çocuklarında ise genellikle başka bir immün hastalıkla birlikte görülür. Akut ITP li hastaların çoğunda trombositopeni, geçirilen bir enfeksiyon hastalığından 1-3 hafta sonra ortaya çıkmaktadır. Enfeksiyon bakteriyel veya non-spesifik viral nedenli olabilir. Ayrıca canlı virüs aşılarından sonra da görülebilir (1, 15, 17, 51). Hemorajik bulgular trombositopeninin derecesine bağlıdır. Genellikle kanamanın ilk bulgusu kolay çürüklerin oluşması veya yüzeysel peteşilerdir. Bu bulgular genellikle trombosit sayısı 20.000/mm³ ün altında ise, ciddi mukozal kanamalar, hematüri ve genital kanamalar ise trombositler 10.000/mm³ ün altında olduğu zaman görülür. Burun kanaması ve mukozal kanamalar hastaların 1/3 ünde görülürken hematüri ve genital kanamalar hastaların 1/10 unda ortaya çıkmaktadır (1, 51, 18, 20, 68). Kanama ve trombositopeni dışında, fizik muayene bulguları normaldir. Peteşisiz geniş ekimoz, simetrik dağılım ITP de genellikle görülmez. Hemartroz bulguları ile başvuranlar için ITP den ziyade pıhtılaşma faktör eksiklikleri araştırılmalıdır. Kanamayla birlikte organomegali varsa ITP tanısından şüphelenmek gerekir (51). Đntrakranial hemoraji (ĐKH), hastaneye yatırılan ITP li hastaların %0.5-1 inde görülmekte ve 1/3 ü kaybedilmektedir. ĐKH gelişme riski trombositopenin ortaya çıktığı ilk günlerde daha yüksek olmakla birlikte herhangi bir zamanda da görülebilir. Salisilat içeren ilaçlar ve antihistaminikler kanama riskini artırmaktadır (15, 17, 18, 20, 69). Hastaların %50-75 i hafif kanama bulguları ile başvurur. ITP de çok düşük trombosit sayılarına rağmen lösemi, aplastik anemi gibi kemik iliğini tutan durumlara ya da kemoterapi alan hastalara kıyasla daha hafif kanamaların görülmesi ITP de trombositlerin daha genç, büyük ve hemostatik olarak daha etkili olmasına ve kemik iliği rezervinin mükemmel olmasına bağlanmıştır (1, 13). Çocuklarda kanamanın derecesi tablo 3 te sunulmuştur. 20

Tablo 3: ITP li çocuklarda kanamanın derecelendirilmesi (10) 0 None: Herhangi bir yeni kanama bulgusu yok 1 Minör: Az sayıda peteşi ( 100 ) ve/veya 5 küçük ekimoz ( 3 cm) mukoza kanaması yok 2 Hafif: Çok sayıda peteşi (> 100) ve/veya >5 büyük ekimoz (>3 cm) mukoza kanaması yok 3 Orta: Tıbbi müdahale gerektirmeyen mukozal kanama (epistaksis, diş eti kanaması, orofaringeal kanama, menoraji, gastrointestinal kanama vs.) 4 Ağır: Tıbbi müdahale gerektiren mukozal kanama ya da şüpheli iç kanama (beyin, akciğer, kas, eklem vs.) 5 Fatal: Đntrakraniyal kanama ya da herhangi bir bölgedeki fatal kanama ITP de klinik prezentasyon sağlıklı bir çocukta aniden gelişen peteşi ve ekimozlar ile karakterizedir. Ekimoz ve peteşiler en sık alt ekstremitelerin ön yüzlerinde, kostalar, skapula, omuzlar, bacaklar, pubik bölge gibi çıkıntılı kemikler üzerinde görülür. Peteşiler; subkonjunktiva, yanak mukozası, yumuşak damakta da bulunabilir. Burun kanaması, diş eti kanaması, gastrointestinal kanamalar (melena, hematemez) ve genitoüriner sistem kanamaları (hematüri,menoraji) daha az olmak üzere görülebilir. Retinal kanamalar, orta kulak kanamaları, intramuskuler injeksiyon ve travma sonrası derin kas içi hematom ya da hemartroz ITP de nadir görülmektedir (15, 20). ITP den şüphelenilen çocuklarda öykü ve fizik muayenede, bulundurulması gereken durumlar tablo-4 te sunulmuştur. göz önünde 21

Tablo 4: ITP den şüphelenilen çocuklarda öykü ve fizik muayenede dikkat edilecek noktalar (70) Öykü 1. Kanama semptomları Kanama tipi Kanamanın derecesi Kanamanın süresi Kanamanın durdurulması için önceden yapılan invazif girişimler 2. Sistemik semptomlar Yakın zamanda (6 hafta içinde) geçirilmiş viral enfeksiyon öyküsü Suçiçeği gibi geçirilmiş spesifik enfeksiyon öyküsü Aşılama veya Đmmun yetmezlik düşündüren tekrarlayan enfeksiyon öyküsü Otoimmün hastalık semptomları 3. Đlaç kullanımı Trombositopeni yapan sülfonamidler, heparin ve kinin/kinidin gibi ilaçların kullanımı Kanamayı arttıran aspirin kullanım öyküsü 4. HIV infeksiyonu için risk faktörleri ( annede HIV infeksiyonu gibi) 5. Ailede trombositopeni ya da hematolojik hastalık öyküsü 6. Altı aydan küçük çocuklarda perinatal ve maternal öykü 7. Kanama riskini arttıran diğer durumların birlikteliği 8. Yaşam şekli, potansiyel travmatik aktiviteler. Fizik muayene 1. Kanama bulguları Kanamanın tipi (retinal kanama gelişimi) Kanamanın şiddeti 2. Karaciğer, dalak ve lenf düğümleri 22

3. Enfeksiyona ait bulgular 4. Konjenital anomaliyi düşündürecek dismorfik özellikler; (iskelet anomalileri, işitme bozuklukları) 5. Spesifik konjenital sendromların dışlanması Fanconi sendromu Radius yokluğu ile birlikte trombositopeni Wiscott-Aldrich sendromu Alport sendromu Bernard-Soulier sendromu May-Hegglin sendromu Büyük trombosit sendromu. ÇOCUKLARDA AKUT ITP NĐN DOĞAL SEYRĐ Akut ITP, daha önceden sağlıklı bir çocukta genellikle viral bir enfeksiyon hastalığını takiben 1-3 hafta sonra ortaya çıkan kanama, peteşi ve ekimoz ile karakterize klinik bir durumdur. 2-6 yaş arasında sık görülür ve kız erkek oranı eşittir. Non spesifik ÜSYE en sık karşılaşılan enfeksiyöz hastalıktır. Diğer olası nedenler kızamık, kızamıkçık, suçiçeği, kabakulak gibi çocukluk çağı hastalıklarıdır. Ayrıca ITP, canlı virüs aşılarından sonra da gelişebilmektedir (1, 9, 15, 17, 20). Çocuklarda ITP nin gerçek görülme sıklığı bilinmemesine rağmen yıllık 0,25-1/10 000 olduğu tahmin edilmektedir (1, 6, 7, 8, 15). Akut ITP genellikle tedavisiz spontan olarak iyileşen bir hastalıktır. Vakaların çoğunluğu 2-3 ay içerisinde klinik iyileşme ile sonuçlanır ve 9-12 ay içerinde de çocukların %90 nında trombosit sayısı normale döner. Bazı vakalarda gelişebilen ciddi mukozal kanamalar ve intrakraniyal kanamalar genellikle hastalığın başlangıç döneminde görülür (17, 20). 23

ITP li çocuklarda olası kanama riski belirleyicileri arasında trombosit sayısı (<20.000/mm³), fizik aktivite düzeyi, travma, vasküler frajilite, ilaç kullanımı, eşlik eden diğer hastalıklar (von Willebrand hastalığı, vaskülitler, AV malformasyonlar, ateş ve anemi gibi) sayılmaktadır. Boyun üzerindeki peteşiler, gözde fundal hemorajiler ve ani başlayan kanamalar hayatı tehdit eden kanamaların uyarıcı bulguları olabilir (71). Tanı anında hastalığın kendi kendini sınırlayan bir durum mu olacağı ya da kronikleşeceğini tahmin etmek mümkün değildir. Ancak tablo-5 te özetlenmiş olan özellikler göz önünde bulundurularak hastalığın gidişatı hakkında bir fikre sahip olunabilir (15, 18). Tablo 5: Akut ve kronik ITP nin özellikleri (15, 20) Özellikler Akut Kronik Yaş 2-6 yaş/çocuk >10 yaş/erişkin Cinsiyet Kız =erkek Kız/erkek =3/1 Mevsimsel dağılım Đlkbahar Yok Önceden geçirilmiş %80 Nadir enfeksiyon Otoimmün hastalık Nadir Sık birlikteliği Başlangıç Akut Sinsi Trombosit sayısı <20.000/mm ³ 40.000-80.000/mm³ Eozinofili ve lenfositoz Sık Nadir IgA düzeyi Normal Düşük Süre 2-6 hafta > 6 ay-yıllar Prognoz %80 spontan iyileşme Kronik, değişken Akut ITP de kız erkek oranı eşittir. Trombositopeni 6 aydan daha kısa sürede tam bir iyileşme ile sonlanır. Kronik ITP ise 9 yaşından büyüklerde genellikle kız çocuklarında (K/E=3/1) görülür ve trombositopeni 6 aydan uzun sürer. Çocuklarda ITP vakalarının %75-80 i akut, %20-25 i kronik formda görülür (1, 8, 9). 24

LABORATUAR BULGULARI ITP de anahtar laboratuar bulgusu şiddetli izole trombositopenidir. Trombosit sayısı hastaların 2/3 ünde 20.000/mm³ ün altındadır. Periferik kan yaymasında çok az sayıda, kemik iliğinde yapımın hızlandığını yansıtan iri trombositler (megatrombositler) görülebilir. Kanama zamanı uzamış olabilir. Fakat pıhtılaşma, protrombin (PT) ve parsiyel tromboplastin zamanları (aptt) normaldir. Aşırı kanama olmadıkça hemoglobin, eritrosit ve lökosit değerleri de normaldir. Kanamaya bağlı anemi varsa veya enfeksiyon devam ediyorsa lökositoz olabilir. Vakaların %25 inde eozinofili saptanır (1, 15, 17, 20, 51, 75, 76). Kemik iliği aspirasyonu, megakaryoblast ve megakaryositlerin artışını gösterir; miyeloid ve eritroid seriler normaldir. Bunun dışında megakaryositler patogonomik veya diagnostik morfoloji göstermezler. Eozinofili kemik iliğinde de dikkati çekebilir ancak prognozla ilişkisi kanıtlanamamıştır (20). Cr51 ve Indium111 ile işaretlenmiş trombositlerle, normalde 6-9 gün olan trombosit yaşam sürelerinin 1-4 saate kadar kısaldığı gösterilebilir (15, 20, 51). Trombosit otoantikorların (PAIgG) ölçümü yararlı olabilir ancak özgüllüğü düşüktür (1, 17, 37, 44, 45). Çocukluk çağı ITP nin laboratuar bulguları, tablo 6 da sunulmuştur (15). Tablo 6: ITP ni laboratuar bulguları (15). 1. Trombosit sayısı: a. 150.000 /mm³ den düşük b. Ağır kanama bulguları olanlarda sıklıkla < 20 000/mm³. c. MPV ( 8,9 ± 1,5µm ³) normal ya da artmıştır. 2. Periferik yayma: Tam kan sayımında saptanan trombositopeni, periferik yayma ile doğrulanmalı ve psödotrombositopeni, megatrombosit varlığı ve diğer hematolojik bozuklukları için ayırıcı tanı yapılmalıdır. 25

a.trombositopeni dışında periferik yayma normaldir. Ancak aktif bir enfeksiyon varsa lenfositoz, nötrofili veya atipik mononükleer hücre bulunabilir. Trombositler tek tek ve büyük olarak görülür (51). b.anemi sadece ciddi kan kayıplarında görülür. 2. Kemik iliği: a. Genellikle immatür ve tomurcuklanma göstermeyen megakaryosit artışı vardır. b. Eritroid ve myeloid hücreler normaldir. c. Genellikle eozinofil artışı görülür. d. Kan kaybı fazla ise eritroid hiperplazi saptanabilir. (Kemik iliği aspirasyon bulguları sadece klinik ile uyumlu ise ve diğer trombositopeni nedenleri dışlandığında ITP tanısı koydurur. Asıl amaç lösemi gibi diğer hematolojik hastalıkların ayırıcı tanısını yapmaktır). 3. Koagülasyon profili: a. Kanama zamanı uzayabilir. b.protrombin zamanı, parsiyel tromboplastin zamanı ve fibrinojen düzeyleri normaldir. Klinik olarak ITP düşünülen hastalara bu testleri yapmaya gerek yoktur. Hasta görünümlü, yaygın damar içi pıhtılaşma bozukluğu düşünülen (DIC) hastalarda bu testlere başvurulabilir (51, 72). 4. Trombosit yaşam süresi: Cr 51 veya Indium111 ile işaretlenmiş trombositlerin yaşam süreleri belirlenebilir. ITP de trombosit yaşam süresi normali olan 6-9 günden 1-4 saate kadar azalır (15, 20, 51). 6. Antitrombosit antikorlar: Trombosit otoantikorı (PAIgG) ölçümü yararlı olabilir. Hastaların %75-85 inde pozitif olarak saptanmasına rağmen özgüllükleri yaklaşık %50 civarındadır (1, 17, 37, 44, 45). 26

TANI ITP de tek başına tanı koyduracak ideal bir test yoktur. Tüm testler belirleyici olmaktan çok ayırıcı tanıya yöneliktir (9, 20, 51). Purpura ile başvuran hastalarda (15, 17, 20); Ayrıntılı fizik muayene (sistem muayeneleri, kanama bulguları, konjenital anomali bulguları dahil) yapılmalı. Yakın zamanda geçirilmiş hastalık öyküsü, ilaç kullanımı, Ailede hematolojik hastalık öyküsü, 6 aydan küçük çocukların perinatal öyküsü sorgulanmalıdır. Trombosit sayısını içeren tam kan sayımı, periferik yayma ( lökosit, trombosit ve eritrosit morfolojisinin dikkatle incelenmesi ) yapılmalıdır. Kemik iliği aspirasyonu: Klinik ( peteşi, ekimoz vb. kanama bulguları dışında fizik muayene normal ve hepatosplenomegali, lenfadenopati yoksa) ve hematolojik (tam kan sayımı ve periferik yaymada izole trombositopeni dışında herhangi bir bulgu yoksa) olarak tipik ITP vakalarında gerekli değildir. Akut löseminin izole trombositopeni ve diğer yönlerden normal kan sayımı ile ortaya çıkma ihtimali % 0,1 den azdır. Fakat fizik muayene bulguları normal olmayan veya standart ITP tedavisine yanıt vermeyen hastalara kemik ilği aspirasyonu yapılmalıdır. Sekonder trombositopeni nedenleri dışlanmalıdır. ANA (antinükleer antikor) ve anti-ds-dna, kan gurubu, Coombs testi, PT, PTT ve fibrinojen düzeyi, karaciğer fonksiyon testleri, BUN (kan üre azotu) ve kreatinin, monospot ve/veya EBV, HIV, parvovirüs B19 titreleri klinik olarak gerekli ise yapılmalıdır. 27

ITP de tanı kriterleri (15, 20): 1. Fizik muayene: Kanama bulguları dışında normal fizik muayene; birlikte lenfadenopati ve splenomegalinin olmaması, 2. Trombosit sayısı ve periferik yayma: Đzole trombositopeni ile birlikte lökosit ve eritrosit anormalliklerinin olmaması, 3. Kemik iliği: Artmış megakaryosit sayısı ile birlikte normal eritroid ve miyeloid hücre serilerinin olması, 4. Sekonder trombositopeni nedenlerinin (hipersplenizm, mikroanjiopatik hemolitik anemi, DIC, ilaç ilişkili trombositopeni (tablo 7), SLE ve EBV, HIV, parvovirüs gibi enfeksiyon hastalıkları) dışlanması. Tablo 7: Đmmun trombositopeni yapan ilaçlar (15). 1. Antiinflamatuar ilaçlar: Asetaminofen, asetil salisilik asit, diklofenak, buprofen, indometasin, meklofenat, mefenamik asit, naproksen, oksifenbutazon, fenilbutazon, piroksikam, sulfosalazin, sulindak, tolmetin. 2. Antibiyotikler: Antitüberküloz ilaçlar: Etambutol, isoniazid, para-aminosalisilik asit (PAS), rifampin, Streptomisin Penisilinler: Ampisilin, metisilin, piperasilin, penisilin, mezlosilin Sefalosporinler: Seftazidim, sefalotin, sefamandol, sefotetan Sülfonamidler: Sülfametaksazon, sulfometoksipiridazin, sülfisaksazol Diğer antibiotikler: Amfoterisin B, siprofloksasin, klaritromisin, flukonazol, Gentamisin, indinavir, nalidiksik asit, novobiosin, pentamidin, sodyum stiboglukonat, stibufen, suramin, vankomisin. 28

3. Antineoplastik ilaçlar: Aktinomisin D, aminoglutetimid, tamoksifen. 4. Antikonvulsanlar, sedatif ilaçlar ve antidepresanlar: Fenitoin, valproik asit, lityum, diazepam, karbamazepin, mianserin, haloperidol, amitriptilin, desimipramin, doksepin, imipramin. 5. Antihipertansifler ve kardiyak ilaçlar: Asetazolamid, amiodaron, kaptopril, α metildopa, hidroklorotiazid, klorotiazid, digoksin, digitoksin, furosemid, klortalidon, prokainamid, spiranolakton. 6. H2 reseptör antagonistler: Simetidin, ranitidin. 7. Diğer: Kinin, kinidin, danazol, desferrioksamin, minoksidil, heparin, etretinat, interferon-α, klorfeniramin, antazolin, klorpropamid, iyotlu kontrast ajanlar, altın tuzları, levamisol, lidokain, morfin, papaverin, tiklopidin, glibenklamid, isotretinoin. 8. Yiyecekler: Baklagiller AYIRICI TANI ITP nin ayırıcı tanısı oldukça komplekstir. Öncelikle, ITP ile diğer trombositopenik kanama bozukluğu yapan hastalıkların ayırıcı tanısı yapılmalıdır (tablo 8). ITP deki kanama bulguları ile örneğin kemik iliği yetersizliğine bağlı trombositopenilerdeki klinik bulgular çok benzerdir. Trombosit ortalama hacminin düşüklüğü, kemik iliğide trombosit üretim bozukluğunu veya Wiskott-Aldrich sendromunu destekler. Eğer anemi ve lökosit anormalliği varsa kemik iliği aspirasyonu yapılmalı ve kemik iliğini tutan akut lösemi, aplastik anemi, miyelodisplazi, lenfoma veya metastatik hastalıklarla ayırıcı tanısı yapılmalıdır. Otoimmün hastalıklardan şüphelenildiği durumlarda, Coomb s, ANA, anti-ds-dna testleri yapılabilir. Konjenital trombositopeni sendromları (MHY-9) periferik yaymada artmış trombosit boyutu ile birlikte böbrek hastalıkları ve işitme kaybı görülür. Fanconi anemisi veya aplastik anemi gibi diğer kemik iliği yetersizliklerinde izole 29

trombositopeni ile birlikte kronik kemik iliği yetersizliği sonucu eritrosit makrositozu vardır. HIV enfeksiyonu için risk faktörü taşıyan hastalara serolojik testler yapılmalıdır. Trombotik trombositopenik purpura ve hemolitik üremik sendromda, hemoliz, Coomb s negatifliği ve eritrositlerde mikroanjiopatik değişiklikler ortaya çıkabilir. DIC ise koagülasyon bozukluğu ile birliktedir. Splenomegali varlığı hipersplenizmi destekleyebilir (9, 17, 51, 73, 74). Tablo 8: Çocuklarda trombositopenin ayırıcı tanısı (17). Yıkıma bağlı 0rtaya çıkış MPV PAIgG Koagülasyon Kemik iliği Diğer trombositopeni şekli testleri bulguları a- ITP Aniden Artar Artar ND ND - b- Wiskott- Aldrich Sinsi Azalır Artar ND ND - c- HIV-ITP Değişken Artar Artar ND ND HIV (+)* d- DIC, TTP, HÜS Aniden Artar Artar Diagnostik ND - e- Hipersplenizm Sinsi Artar Artar ND ND Splenomegali f- ALPS Sinsi Artar Artar ND ND Fas(CD95) düşük Üretimin azalmasına bağlı trombositopeni a- Amegaryosit Sinsi Azalır ND ND Diagnostik* ± Radius* b- Aplastik anemi Sinsi Azalır ND ND Diagnostik* - c- Myelodisplazi Sinsi Azalır ND ND Diagnostik* - d- Akut lösemi Sinsi Azalır ND ND Diagnostik* - e- Lenfoma Sinsi Azalır ND ND Diagnostik* - f- Metastatik hastalık Sinsi Azalır Değişken ND Diagnostik* - * :Karakterisitk, ND: Nondiagnostik,, MPV: Ortalama trombosit hacmi, ALPS: Otoimmün lenfoproliferatif sendrom. HÜS: Hemolitik üremik sendrom, TTP: Trombotik trombositopenik purpura, DIC: Yaygın damariçi pıhtıkaşma 30

TEDAVĐ Çocukluk çağındaki ITP genellikle selim seyirli, kendi kendini sınırlayan bir hastalıktır. Vakaların çoğu herhangi bir tedavi ihtiyacı göstermez ve 2-3 ay içinde klinik iyileşme ile sonuçlanırlar. Tedavinin asıl amacı, hastayı hayatı tehdit eden kanamalardan ve özellikle merkezi sinir sistemi kanamalarından korumaktır (1, 8, 18, 17, 20, 51, 76). Medikal tedavinin hastalığın doğal seyrini değiştirdiğine dair yeterli kanıt yoktur. Ancak birçok klinisyen tedavi verme eğilimindedir ve hangi tedavi rejiminin seçilmesi gerektiği üzerine tartışmalar halen devam etmektedir (76, 77, 78). Amerikan Hematoloji Birliği (ASH) tarafından 1996 da yayınlanan kılavuza göre tedavi kararı semptomlardan çok trombosit sayısına göre düzenlenmiştir. Trombosit sayısı >30.000 /mm³ olan asemptomatik veya minör purpuralı hastalara tedavi verilmesinin gereksiz olduğu belirtilmiş, trombosit sayısı <20.000/mm³ ve yaygın mukozal kanaması olan hastalar ile trombosit sayısı <10.000/mm³ ve minör purpurası olan hastaların steroid veya IVIG ile tedavi edilmeleri gerektiği önerilmiştir (76). Amerikan Hematoloji Birliği (ASH) nin tedavi önerileri tablo 9 da sunulmuştur. Tablo 9: ASH nin tedavi önerileri (76) Trombosit sayısı: <20.000/ mm³ Uygun Tedavi Tartışmalı Tedavi Uygun olmayan tedavi Asemptomatik Tedavisiz izlem, hastaneye yatırma, standart doz veya yüksek doz kortikosteroid, IVIG, anti-d Minör purpura IVIG, yüksek doz kortikosteroid Hastaneye yatırma, standart doz veya yüksek doz kortikosteroid, IVIG, anti-d Tedavisiz izlem Mukozal kanama IVIG, yüksek doz kortikosteroid, hastaneye yatırma Standart doz veya yüksek doz kortikosteroid, anti-d Tedavisiz izlem Ciddi veya hayatı tehdit eden Hastaneye yatırma Standart doz kortikosteroid, Tedavisiz izlem 31

kanamalar + IVIG veya yüksek doz kortikosteroid anti-d Trombosit sayısı: 20-30.000/ mm³ Uygun Tedavi Tartışmalı Tedavi Uygun olmayan tedavi Asemptomaik Tedavisiz izlem Standart doz veya yüksek doz kortikosteroid, IVIG, anti-d Minör purpura Tedavisiz izlem, hastaneye yatırma, standart doz veya yüksek doz kortikosteroid, IVIG, anti-d Mukozal kanama Tedavisiz izlem, hastaneye yatırma, standart doz veya yüksek doz kortikosteroid, IVIG, anti-d Hastaneye yatırma IV yüksek doz kortikosteroid IV yüksek doz kortikosteroid Tedavisiz izlem Ciddi veya hayatı tehdit eden Hastaneye yatırma Standart doz kortikosteroid Tedavisiz izlem kanamalar + IVIG veya yüksek doz kortikosteroid Trombosit sayısı: 30-50.000/ mm³ Uygun Tedavi Tartışmalı Tedavi Uygun olmayan tedavi Asemptomatik Tedavisiz izlem Hastaneye yatırma, standart doz veya yüksek doz kortikosteroid, IVIG, anti-d Mukozal kanama Hastaneye yatırma, standart doz veya yüksek doz kortikosteroid, IVIG Ciddi veya hayatı tehdit eden Hastaneye yatırma Standart doz kortikosteroid Tedavisiz izlem kanamalar + IVIG veya yüksek doz anti-d kortikosteroid 32

Đngiliz Hematoloji Birliği (BSH) tarafından yayınlanan kılavuzda ise tedavi kararının sadece trombosit sayısına göre değil; klinik bulgular dikkate alınarak verilmesi gerektiği savunulmuştur (79). ITP de merkezi sinir sistemi kanamaları (ĐKH), nadir fakat hayatı tehdit eden bir komplikasyondur. Yapılan çalışmalarda insidansı % 0.1-0.9 arasında olduğu bildirilmiştir (15, 17, 18, 20, 69, 76, 80). ĐKH gelişme riski; hastalığın erken döneminde (yaklaşık %40 ı tanı aldıktan sonraki ilk iki hafta içinde), trombosit sayısı <20.000/mm³ olan, ek risk faktörü taşıyan (aspirin kullanımı, kafa travması öyküsü ve arterovenöz malformasyonu olan) hastalarda daha fazladır. Bununla birlikte trombosit sayısı ile kanamanın şiddeti arasında ilişki gösterilememiştir (76, 75, 81). ITP de merkezi sinir sistemi kanamalarında (ĐKH) klinik bulgular Tablo 10 da özetlenmiştir. Tablo 10: ITP de merkezi sinir sistemi kanamalarında (ĐKH) klinik bulgular (15): Đnsidans : %0.1-0.5 Yaş: 13 ay-16 yaş Trombosit sayısı: Vakaların %73 ünde <10.000/mm³, %25 inde 10-20.000/mm³, %2 sinde >20.000. Tanıdan itibaren geçen süre: Vakaların %51 i ilk 4 hafta, %49 1ay -9yıl (ortalama 27 hafta) Vakaların %45 inde tanımlanabilen risk faktörleri: - Kafa travması (%29) - Aspirin alımı (%5) - Arteriovenöz malformasyon (17) - Mukokutanöz kanama (49) ĐKH kanama bölgesi: %77 si intraserebral (%87 si supratentoryal %13 ü posterior fossa), %23 ü subdural hematom. Tedavi: Vakaların %50 ine öncesinde IVIG ve/veya steroid verilmiş. Sağkalım: %54. 33

Akut ITP li hastalar; destekleyici yaklaşımlar, hasta/aile eğitimi ve farmakolojik tedaviler ile izlenir. Destekleyici yaklaşımlar; aspirin, ibuprofen ve diğer antitrombosit ilaçlardan kaçınma, intramusküler enjeksiyonlardan kaçınma, allerjik desensitizasyon ve aşı uygulamalarını ertelemedir. Kafa travmasına neden olabilecek fizik aktiviteler kısıtlanmalıdır. Oyun çağı çocukları için koruyucu başlıklar önerilmelidir. Özellikle aile intrakranial kanama bulguları açısında eğitilmelidir (18). Trombosit sayısı >20.000/mm³ olan asemptomatik veya minör purpuralı hastalar için tedavi gerekli değildir. Ancak hastalar laboratuar ve klinik olarak yakından izlenmelidir. Komplikasyonların sıklıkla ilk haftalarda geliştiği göz önünde bulundurulmalı, trombositopenin ve kanamanın ciddiyetine bağlı olarak günlük trombosit sayımı ile hasta izlenmelidir. Hastanın semptomları stabilize olduktan sonra haftalık, daha sonra aylık trombosit sayımı ile izlenmelidir (18). ITP tedavisinde ilk tecih edilecek tedavi rejimleri; kortikosteroidler, intrvenöz immünglobülin (IVIG ) ve Anti-Rh(D) immünglobülindir (1, 15, 17, 18, 19, 20, 75, 76). Tablo 11 de bu tedavilerin etki mekanizması özetlenmiştir. Tablo 11: Kortikosteroid, IVIG ve Anti-D nin Etki Mekanizması (15) Etki Kortikosteroidler IVIG Anti-D Kapiller rezistansın gelişmesi + - - Retiküloendoteliyal blokaj ± + + Trombosit antikorlarının bağlanması + ± - Fc reseptör bağlanmasının değiştirilmesi + + ± T-hücre bağlanması + + - Đmmünglobülin bağlanması /N Sitokin üretimi N N: normal 34