T.C Sağlık Bakanlığı Dr.Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroloji Kliniği Klinik Şefi: Doç. Dr. Ülkü TÜRK BÖRÜ

T.C Sağlık Bakanlığı Dr.Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroloji Kliniği Klinik Şefi: Doç. Dr. Ülkü TÜRK BÖRÜ MALTEPE İLÇESİNDE 18-60 YAŞ ARASI BİREYLERDE ESANSİYEL TREMOR PREVALANSININ ARAŞTIRILMASI ( Uzmanlık Tezi ) Dr. Selen İLHAN ALP İstanbul-2004 1

ÖNSÖZ ve TEŞEKKÜR Hekimlik mesleğinin öğrenilmesinde ara kademelerden biri olan asistanlık eğitimin sonuna gelmiş bulunuyorum. Mesleğimin ayrıntılarını öğrenmek ve hastalarıma zarar vermeden faydalı olmak için önümde aşmam gereken birçok engel olduğunun farkında olarak; Uzmanlık eğitimi boyunca ilminden faydalandığım, insani ve ahlaki değerleri ile de örnek edindiğim, yanında çalışmaktan onur duyduğum ve ayrıca tecrübelerinden yararlanırken göstermiş olduğu hoşgörü ve sabırdan dolayı değerli hocam, klinik şefim sayın Doç. Dr. Ülkü TÜRK BÖRÜ ye, Diğer branş rotasyon eğitiminde bana yardımcı olan hocalarıma ve ekiplerindeki herkese; birlikte çalışmaktan zevk aldığım asistan arkadaşlarıma; değerli uzman hekimlere, klinik-poliklinik hemşire ve çalışanlarına, Bu günlere gelmemde büyük pay sahibi olan aileme ve dostlarıma teşekkürlerimi sunarım. Dr. Selen ILHAN ALP 2

İÇİNDEKİLER Sayfa No GİRİŞ 1 TEMEL BİLGİLER. 2 GEREÇ VE AMAÇ. 25 BULGULAR.. 26 TARTIŞMA.. 30 ÖZET. 33 KAYNAKLAR 34 Ek-1 ESANSİYEL TREMOR TANI KRİTERLERI 40 Ek-2 ESANSİYEL TREMOR TARAMA ANKETİ. 41 3

GİRİŞ Esansiyel tremor (ET) kolların ve başın postural tremoruyla karekterize olan ve erişkinlerde en sık görülen hareket bozukluğudur. Prevalansı yüzbinde 200-400 arasında değişmektedir. Hastalığın prevalansı yaşla artar. Yıllık insidansı yüzbinde 23,7 dir. Hastalık benign olarak bilinmesine rağmen semptomlar tipik olarak ilerleyicidir. Hastada dizabiliteye, iş değiştirme ve erken emekliliğe neden olabilir. Tedavisinde primidon ve propranolol en sık kullanılan ilaçlardır. Tıbbi tedaviye dirençli hastalarda cerrahi yöntemlere başvurulur. Ülkemizde esansiyel tremor prevalansını araştıran kapsamlı bir çalışma şu ana kadar yapılmamıştır. Biz bu nedenden dolayı esansiyel tremor prevalansını tespit etmek amacıyla Türkiye ye örnek teşkil edecek olan İstanbul ili Maltepe ilçesinde bu çalışmayı planladık. 4

GENEL BİLGİLER TREMOR Tremor bir vücut parçasının ritmik, istemsiz, ossilator hareketidir. En yaygın görülen hareket bozukluğudur. Agonist ve antagonist kasların alternan veya simultan olarak kontraksiyonu sonucu ortaya çıkar (1,2). Tremor sınıflandırılması(1) 1- İstirahat tremoru: Bir vücut parçası tamamen yerçekimine karşı desteklendiğinde ve istemli kas kasılması olmadığı durumda mevcut olan tremordur. Genelde oturan bir kişide kucakta yer alan üst ekstremitede gözlenir. Etkilenen vücut parçasının istemli hareketiyle kaybolur. 2- Aksiyon tremoru: İstemli kas kasılması esnasında ortaya çıkan tremordur. Üç tipi mevcuttur. a- Postural tremor: Yerçekimine karşı bir postürü devam ettirme esnasında ortaya çıkan tremordur (örneğin kollar gergin olarak eller öne uzatıldığında). b- Kinetik tremor: Hareket esnasında ortaya çıkan tremordur. Hareketin başlangıcında (inisiyal), hareket boyunca (dinamik) veya sonuna doğru (intansiyonel) ortaya çıkabilir ya da belli görevler esnasında görülür. Postural tremordan daha fazla disabilite ortaya çıkarır. Bu yüzden varlığını ortaya koymak oldukça önem taşır. Muayenede bir bardaktan diğerine su aktarma, dörtte üçü su dolu bir bardaktan su içme, kaşıkla su içme, parmak burun testi, spiral çizme, isim yazma gibi yöntemler kullanılabilir. Bunlar her iki kola da uygulanmalıdır (3). 5

İntansiyonel tremor kinetik tremorun özel bir şeklidir. Hareketin sonuna doğru tremorun amplitütü artar. Multiple skleroz ve alkole bağlı serebellar dejenerasyon durumlarında görülebilir. Görev spesifik tremor ise oldukça spesifik olan beceriler esnasında ortaya çıkar (örneğin piyano çalma). c- İzometrik tremor: Sabit bir objeye karşı kas kontraksiyonu sonucu ortaya çıkan tremordur (örneğin eller yumruk yapıldığında). TREMOR ETYOLOJİSİ (4) TREMOR TREMORUN DEĞERLENDİRİLMESİ (1) İstirahat Aksiyon Tremor başlıca 4 şekilde değerlendirilebilir: 1- Fizyolojik testler: Akselometri, EMG. 2- Subjektif Yaygın klinik nedenler yöntemler: Tremor rating skalası, archimedes spirali çizme, el İlaç kullanımı Postural Kinetik İzometrik yazısı. Parkinsonizm 3- Objektif fonksiyonel performans testleri: Volumetri, nine hole pegboard test. 4- Disabilite ve hayat kalitesi değerlendirme ölçekleri Yaygın nedenler Ortostatik Nadir nedenler Esansiyel tremor Serebellar Tremorun değerlendirilmesi sonucu tremor tipinin İlaçlar Ortabeyin lezyonu tespiti yapılır ve etyolojiye yönelik Artmış fizyolojik araştırılmalara Nöropatik gidilir. Biz burada postural ve tremor kinetik tremor nedeni olan esansiyel Psikojen tremoru inceleyeceğiz. ESANSİYEL TREMOR Nadir nedenler Serebellar Distonik Esansiyel tremor kolların ve başın postural Ortabeyin tremoruyla lezyonları karakterize olan ve Nöropatik erişkinlerde en sık görülen hareket bozukluğudur. Parkinsonizm Psikojen Wilson hastalığı 6

EPİDEMİYOLOJİ VE SOSYODEMOGRAFİK ÖZELLİKLER Hastalık her iki cinsi eşit olarak etkiler. Başlangıcı yaşa göre bimodaldir (15-20, 50-70). Sıklığı yaşla beraber artar. Yenidoğan ve çocuklarda da bildirilmiştir. Hastalığın prevalansı ülkeden ülkeye farklılık göstermektedir. Yeni Gine de %0,3 (tüm yaş grupları), Finlandiya da %5,5 (40 yaşın üzeri), Amerika da %0,4 (40 yaşın üzeri), Çin de %0,01 (tüm yaş grupları), Nijerya da %0,01 (tüm yaş grupları), Hindistan da % 1,6 (tüm yaş grupları), İspanya da %0,6 (tüm yaş grupları), Etiyopya da %0,04 (tüm yaş grupları), İtalya da %0,4 (tüm yaş grupları), Kanada da %14 (65 yaş ve üzerinde), Uruguay da %0,2 (tüm yaş grupları), Amerika da %22 (65 yaş ve üzerinde) ve İspanya da %4,8 (65 yaş ve üzerinde) olarak bulunmuştur. Çalışmaların yapıldığı yaş grupları ve kullanılan tanı kriterleri birbirinden farklıdır (5). Patofizyoloji: Hastalığın yüksek prevalansına rağmen patogenezi hala bilinmemektedir. Görüntüleme çalışmaları beyin sapı ve inferior olivar nükleusta yerleşen Guillan Mollaret üçgenindeki anormalliğe işaret etmektedir (6).. Postmortem bulgular göstermemesine rağmen serebellum thalamus ve beyin sapı tutulumu düşünülmektedir (6, 7, 8, 9). Çeşitli çalışmalarda esansiyel tremorlu hastalarda sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında beyin omurilik sıvısındaki GABA, glisin ve serin konsantrasyonu kontrollerden daha düşük, glutamate ise hafif artmış olarak bulunmuştur (10) Farklı çalışmalarda alkol, benzodiazepin gibi GABA erjik mekanizmalar ile çalışan ilaçların tremoru bastırdığı gözlenmiş ve bozulmuş GABA erjik transmisyonun patogenezde rol almış olabileceği ileri sürülmüştür (8, 11). 7

Daha başka çalışmalarda da beynin bazı bölgelerinde kontrollerle karşılaştırıldığında noradrenalin konsantrasyonlarının yüksek olduğu gösterilmiştir: Lokus seroleusta beş kat, dentat nucleusta 130 kat, serebellar kortekste iki kat (1). Ayrıca harmane ve harmine konsantrasyonları sağlıklı kontrollerden daha yüksek bulunmuştur. Harmane ve harmine lipofilik beta karbolin alkoloidlerdir. Bitki kökenli yiyecek ve içeceklerde bulunurlar. Insanda endojen olarak da sentezlenebilirler. Esansiyel tremorlu hastalarda bu maddelerin yüksek olmasının sebebinin dietle alımlarının artmasına, endojen sentezininin artmasına veya metabolizmalarının azalmasına bağlı olduğu düşünülmektedir (12). PET çalışmaları ve fonksiyonel magnetik rezonans serebellum kırmızı nukleus ve talamusun anormal aşırı aktivitesini ortaya koymuştur. Yine esansiyel tremorlu hastalarda yapılan PET çalışmalarında bazal ganglionlarda fluorodopa alımı kontrollerin %10-13 altında bulunmuştur (13). Genetik Esansiyel tremor bazı vakalarda otozomal dominant geçiş gösterebildiği gibi bazılarında da sporadik olarak görülür. Birçok çalışmada hastaların %50-70 inin ailesinde esansiyel tremor bulunduğu tespit edilmiştir. Bunların yaklaşık %50 sini de birinci derece akrabalar oluşturmaktadır (14). Birinci derece akrabalarında esansiyel tremor olan bireylerin bu hastalığı geliştirme olasılığı kontrollerden beş kat daha fazla bulunmuştur (15). Esansiyel tremor için tespit edilen iki şüpheli lokus bulunmaktadır: FET 1 3q13.1 kromozomu üzerinde, ETM 2 ise 2p22-p25 üzerinde yer almaktadır (16). Sporadik vakalarda ise hastalığın ortaya çıkmasında genetik veya çevresel risk faktörlerinin rol oynadığı düşünülmektedir (14). 8

KLiNiK Üst ekstremitelerin distal bölümlerini etkileyen bilateral postural ve kinetik tremor ile karekterize bir hastalıktır. Geç dönemde istirahat tremoru da eklenebilir. Yapılan çalışmalarda yaklaşık 5 hastadan 1 tanesinde istirahat tremoru olduğu tespit edilmiştir. Bu durum en az iki aktivite (ayakta durama, yürüme ve oturma) esnasında ortaya konmuştur. Istirahat tremorunun temelinde yatan mekanizma henüz tam olarak açıklanamamaktadır. Bu durumun sebebinin bazal ganglion tutulumu olduğu düşünülmektedir (17). İkinci en sık etkilenen vücut parçası baştır. Fakat el tremorunun yokluğunda baş tremoru pek görülmez. Genelde el tremorunun ardından ortaya çıkar. Izole baş tremoru durumunda boyun ağrısı da varsa bunun spazmodik tortikollisle ilişkili distonik tremor olabileceği akılda tutulmalıdır. Başın esansiyel tremoru horizontal (nono tremor) veya vertikal (yes-yes tremor) şekilde olabilir. Bacaklar, çene, dil ve yumuşak damak etkilenmişse dizartrik konuşma görülebilir (4). Az miktarda alkol alımı tremorun geçici olarak rahatlamasına yol açar. Nadiren diğer tremor çeşitleri de alkol alımıyla azalabilir. Tremorun ani başlangıçlı olması ve diğer patolojik nörolojik muayene bulgularının eşlik etmesi diğer tanıları akla getirmelidir. Özellikle alkol kesilmesinde ortaya çıkan tremor esansiyel tremora çok benzer (4). Esansiyel tremorlu bazı hastalarda dişli çark benzeri rijidite görülebilir (Froment belirtisi). Bu bulgu parkinsonizmde görülen rijidite ile karıştırılmamalıdır (4). Esansiyel tremor monosemptomatik bir hastalık olarak tanımlanmasına rağmen bazı hastalarda ataksi veya kognitif bozukluklar görülebilir. Migren tipi başağrısı, olfaktör ve işitme sorunları esansiyel tremorlu hastalarda daha fazladır (18, 19, 20). Esansiyel tremorda tremorun vücut bölümlerine göre dağılımı (1) Etkilenen vücut parçası % Eller 85-95 Baş 35-45 Ses 15-20 Bacak 10-15 9

Çene <5 Gövde <5 Dil <5 Esansiyel tremor tanısı koymada ve tanıyı dışlamada bize yardımcı olacak bazı klinik özellikler (21): Esansiyel tremor tanısını düşündürecek klinik özellikler: Ellerin veya ön kolun bilateral, simetrik kinetik tremorun eşlik ettiği veya etmediği postural tremoru, Anormal postürün eşlik etmediği izole baş tremoru, Froment bulgusu dışında diğer nörolojik muayene bulgularının normal olması, Pozitif aile hikayesi, Alkol alımıyla tremorun yatışması. Esansiyel tremor tanısını dışlamaya katkıda bulunan özellikler: Ani başlangıç, Tremor yapıcı ilaç kullanımı veya madde kullanımının sonlandırılması, Istirahat tremoru, bradikinezi, rijidite, unilateral tremor, distoni, bacak tremoru, önemli yürüyüş bozukluğu. AYIRICI TANI 1- İlaç Kullanımı Bazı ilaçların alımını takiben, bazı ilaçların intoksikasyonlarında ve bazı maddelerinde kesilmesiyle çeşitli tremor tipleri ortaya çıkabilir. Sempatomimetikler ve trisiklik antidepresanların kullanımı sonucu fizyolojik tremorun artmış bir şekli olarak ortaya çıkan tremor en sık görülen şeklidir. Bu tip tremor benzodiazepin kullanımıyla 10

yatıştırılabilir. Valproik asit alan hastaların başlangıçtan 12 hafta sonra yaklaşık % 25 inde tremor oluşur. İlacın dozunun azaltılmasıyla tremor hafifler. Lityum özellikle serotonin geri alım inhibitörleri ve trisiklik antidepresanlarla birlikte kullanıldığı zaman ellerde 8-12 Hz lik postural tremora yol açabilir. Bu ilacın serum konsantrasyonuyla doğrudan ilişkilidir. Lityum toksisitesinde serebellumda hasar oluşur ve postural ve intansiyonel tremor ortaya çıkar. Amiodaron doza bağımlı geri dönüşümlü nörolojik bulgular oluşturabilir: Postural tremor, ataksi ve periferik nöropati. Kafein alımı fizyolojik tremoru artırabilir. Nöroleptik ilaçlar ve metoklopramid gibi dopamine reseptör blokerleri parkinsonian tremora yol açabilir. Arsenik, manganez ve civa gibi ağır metaller de tremor oluşturabilir (1, 22, 23) Akut alkol alımı fizyolojik ve esansiyel tremoru geçici olarak baskılar fakat alkol kesilmesiyle postural tremor meydana gelir. Kronik alkolizmde serebellar tremor oluşur. Aşağıda tremor ortaya çıkaran ilaçlar ve oluşturduğu tremor tipleri gösterilmiştir (2). Postural tremor İntansiyonel tremor İstirahat tremoru Amiodaron Alkol Metoklopramid Amfetamin Lityum toksisitesi Nöroleptikler Beta adrenerjik agonistler Kafein Kalsitonin Kokain Siklosporin Dopamin Lityum Prokainamid Steroidler Teofilin Tiroid hormonları Trisiklik antidepresanlar Valproik asit 11

2- Parkinson Hastalığı Hastalığın prevalansı % 0,01-0,4 dür. Genelde 50 yaşın altında başlar. Esansiyel tremorda başlangıç bimodaldır ve Parkinson hastalığından yaklaşık 10 kat daha fazla görülür. Parkinson hastalığı bradikinezi, rijidite ve istirahat tremorundan ikisinin bulunmasıyla tanı alan bir hastalıktır. Parkinson hastalığında tremor frekansı 3 ile 5 Hz arasında olup istirahat tremoru şeklindedir. Postural instabilite 70 yaş ve üzerindeki bireylerin %70 inden fazlasında bulunmaktadır. Bradikinezi dişli çarkı bulunan esansiyel tremorlu hastalarda güvenli bir ayıraçtır. Esansiyel tremorda tremor postural ve kinetiktir. Geç dönemde istirahat tremoru da eklenebilir. Esansiyel tremorda hastalığın ilerlemesiyle amplitüd artıp frekans azalırken Parkinson hastalığında amplitüd azalır ve tremor kaybolabilir. Yaygın olmamasına rağmen Parkinson hastalığı alt ekstremitelerden başlayabilir. Esansiyel tremorda bu durum beklenmez. Baş tremoru ve vokal kord tremoruyla esansiyel tremorda sık karşılaşılır. Parkinson hastalığında fleksiyon postürü gelişir ve hemen hemen tüm hastalarda yürüyüş etkilenir. Zamanla donmalar ortaya çıkar. Esansiyel tremorda yürüyüş etkilenmez. Parkinson hastalığında el yazısı küçülür (mikrografi), bradimimi veya hipomimi ortaya çıkar. Esansiyel tremorda yüz ifadesi etkilenmez (4). Hasta bize başvurduğunda esansiyel tremora ait şikayetler daha eskiye dayanır, Parkinson hastalığında semptomlar daha kısa sürede disabilite ortaya çıkardığından erken dönemlerde başvuru olur. Esansiyel tremorda aile hikayesi sıklıkla pozitiftir (otozomal dominant kalıtım) (4). Esansiyel tremorda tremor alkol kullanımı ile yatışırken Parkinson hastalığında etkilenmez. 12

Bu iki hastalığın tanısı zaman zaman karışır, hastalar yanlış tanı alabilirler ya da iki hastalık birarada bulunabilir. Bradikinezi böyle durumlarda iyi bir ayıraçtır. Geç dönem Parkinson hastalığında kötüleşen postural/kinetic tremor akla esansiyel tremoru getirmelidir (4). Esansiyel tremor ve parkinson hastalığında ayırıcı tanı (4) Tremor tipi Esansiyel tremor Postural/kinetik bazen Parkinson hastalığı Istirahat/postural nadiren istirahat kinetik Başlangıç yaşı Bimodal 15-20, 50-70 55-65 Simetri Bilateral Unilateral Frekans 4-10 4-6 istirahat, 4-10 postural Aile hikayesi (%) 50 10 Alkole cevap +++ 0 Antikolinerjiklere cevap 0 ++ Primidona cevap 0 +++ Levodopaya cevap +++ 0 Propronolola cevap +++ + Emosyonel stresle Evet Evet kötüleşme Etkilenen vücut bölümü Eller>baş>ses>nadiren bacaklar baş ve ses Bradikinezi Yok Var Rijidite Yok Var Postural instabilite Yok Var Eller>bacaklar>nadiren 13

0 yanıt yok, + düşük yanıt, ++ orta yanıt, +++ yanıt yok. 3- Fizyolojik Tremor Fizyolojik tremor asemptomatik, küçük amplitüdlü, 9-12 Hz frekanslı bir tremordur. Olivoserebellar sistem içindeki spontan aktivitenin sonucudur. Myokard kasılması (ballistokardiogram) ile oluşan vücut vibrasyonu, kas-iskelet sisteminin rezonans özelliği, motor nöron ateşlenmesi, kas beta reseptör aktivitesinin durumu ve gerilme refleksi gibi periferal faktörlerden etkilenir. Belli durumlarda kuvvetlenebilir (1, 24) Daha çok stress, anksiyete, yorgunluk, soğuk, açlık, hipoglisemi ve hiperglisemi, tirotoksikoz gibi metabolik bozukluklarda kuvvetlenir. Prevalansı bilinmiyor. Aksiyon tremoru şeklinde kendini gösterir. Hastanın rutin biyokimya ve hemogram incelemesi, tiroid fonksiyon testleri ve ilaç kullanımının araştırılması tanıya yardım eder. Fizyolojik tremoru artıran ilaçlar (2) (2) Beta adrenerjik agonistler Kafein Karbamazepin Epinefrin Fluoksetin Haloperidol Fizyolojik tremoru azaltan ilaçlar Alkol B enzodiazepinler Bet a adrenerjik antagonistler Primid on 14

Hipoglisemik ajanlar Lityum Metilfenidat Pseudoefedrin Terbutalin Teofilin Tiroid hormonları Trisiklik antidepresanlar Valproik asit 4- Primer Ortostatik Tremor Ayakta duruş esnasında alt ekstremite ve gövdede ortaya çıkar. Üst ekstremitelerde de ortaya çıkabilir. Yürüme, oturma veya uzanmayla ortadan kalkar. Frekansı 13 ile 18 Hz arasındadır (25). 5- Distonik Tremor Distoninin etkilediği vücut parçasında görülen postural bir tremordur (25). 6- Görev Spesifik Tremor Spesifik motor aktivite esnasında görülür. Bu tip tremorun en sık karşılaştığımız şekli primer yazıcı tremorudur (25). 7- Holmes Tremor (Rubral Yada Midbrain Tremor) Genellikle kırmızı nükleus etrafındaki lezyonun sebep olduğu nigrostriatal yoldaki kesilmeye bağlı istirahat, intansiyonel ve postural tremordur. Tek taraflı olabilir. Frekansı sıklıkla 4 ile 5 Hz den daha azdır. Genelde beyinsapı ve serebellar nörolojik muayene bulguları bulunur. En sık sebebi inme ve travmadır (25). 8- Wilson Hastalığı 15

Willson hastalığı vücutta aşırı miktarda bakır birikimine yol açan karaciğer ve beyni etkileyen bir hastalıktır. Genelde 20 yaşın altında başlar ve ilerleyicidir. Otozomal resesif geçer. Beraberinde rijidite, konuşma zorluğu, ve psikiyatrik disfonksiyon bulunur. Korneada Kayser Fleischer halkası ortaya çıkar. Tremor kol ve bacaklardadır, intansiyonel veya kanat çırpar tarzda olabilir. Karaciğer fonksiyon testleri, serum seruloplazmin ve idrar bakır düzeyi tanıya yardımcı olur (2). 9- Serebellar Tremor Unilateral veya bilateral düşük frekanslı bir tremordur. İnme, beyin sapı tümörleri veya multiple skleroz nedeniyle ortaya çıkar. Ipsilateral intansiyonel ve postural tremordur. Yürüyüş bozukluğu, konuşma bozukluğu, oküler hareketlerde anormallik, ardışık hareketlerin yapılmasında yetersizlik ve titübasyon gibi diğer patolojik nörolojik muayene bulguları da bulunabilir. BBT veya MRG yapılmalıdır. BOS incelemesi, alkol ve ilaç kullanımı olup olmadığının araştırılması ve gerekirse serum düzeyi bakılması gerekli olabilir (2, 25). 10- Psikojen Tremor İstirahat, postural veya intansiyonel tarzda olabilir. Tremor gözlemle artar, hastanın dikkatini başka bir tarafa kaydırınca azalır ve kontralateral ekstremitenin istemli hareketiyle değişir. Öyküde somatizasyon bozukluğuna rastlanır (2). 11- Periferik Nöropatilere Sekonder Gelişen Tremor Tutulan ekstremitede postural ve kinetik tremor şeklinde ortaya çıkar. Her zaman nöropatinin şiddetiyle orantılı değildir. Muayenede periferik nöropatinin diğer bulgularına rastlanır. Baş ve ses tremoruna rastlanmaz (25). 12- RİTMİK KORTİKAL MYOKLONUS 16

Düzensiz yüksek frekanslı postural ve kinetik tremordur. Dev somatosensoryal kortikal uyarılmış potansiyeller ortaya çıkar (25). Çocuklarda en sık olarak esansiyel tremor, artmış fizyolojik tremor, primer yazıcı tremoru ve ciddi kafa travması arkasından gelişen tremora rastlanır. Wilson hastalığı ise gençlerde ortaya çıkan tremorun önemli bir sebebidir (2). TANI Esansiyel tremor tanısı hikaye ve nörolojik muayene ile konur. Hastalığın tanınmasına yardımcı olacak biyolojik gösterge veya görüntüleme yöntemi bulunmamaktadır. Serum elektrolitleri, tiroid fonksiyon testleri, BUN, kreatin, karaciğer fonksiyon testleri, B12 seviyesi ve serüloplazmin ayırıcı tanıda yardımcı olur. Esansiyel tremorlu hastalarda kranial BT ve MR normal sınırlardadır. Görüntüleme tetkikleri beynin yapısal, inflamatuar hastalıklarının düşünüldüğü durumlarda ayırıcı tanıda kullanılabilir. ESANSiYEL TREMORDA KiŞiLiK ÖZELLiKLERi Bu konu çok fazla araştırılmamıştır. Son zamanlarda yapılan kontrollü bir çalışmada hastalara TPQ (Tridimensional personality questionnaire) uygulanmıştır. Esansiyel tremorlu hastalarda TPQ skorları yüksek bulunmuştur. TPQ skorları yüksek olan kişiler korkak, utangaç, anksiyöz ve kolay yorulan bireylerdir (26). ESANSİYEL TREMOR İLE İLİŞKİLİ DİSABİLİTE Esansiyel tremorun aksiyon tremoru ciddi derecede disabiliteye neden olabilir. Bu hastalıkta yeme, içme, yüz bakımı gibi işler oldukça zorlaşır. Hasta toplum içinde yeme, içme, yazma gibi durumlardan kaçınmaya başlar. Ses tremoru olan bireyler 17

konuşma ve şarkı söyleme esnasında sorun yaşarlar. Eller kullanılarak yapılan işler zorlaşır ve hasta işi bırakmak durumunda kalabilir. Iş değişimi ve erken emeklilikte fonksiyonel disabilitenin ortaya çıkardığı istenmeyen durumlar arasındadır. Bazı hastalar bu durumları kompanse etmeye çalışırlar. Mesela dominant el etkilenmişse hasta non dominant elini kullanmayı öğrenir, ayakkabı bağcıklarını bağlayamayan hasta bağcıksız ayakkabıları tercih eder (1). Esansiyel tremor tanısını koyar koymaz fonksiyonel disabilite üzerine yoğunlaşmalı, derhal hastanın tedaviye ihtiyacı olup olmadığını değerlendirmeliyiz. Bazı hastalar için psikososyal disabilite fonksiyonel disabiliteden daha ön planda bulunur. Baş tremoru olan bir kişi sosyal ortamlarda bulunmaktan utanabilir ve bu durumun hastada yarattığı anksiyete tremoru daha da artırabilir. Baş ve ses tremoru farmakolojik tedaviye daha az yanıtlı olduğundan psikososyal disabiliteye daha fazla neden olurlar. Esansiyel tremorlu hastalarda depresyon da sık karşılaşılan durumlar arasında bulunur (1). Klinik disabilite siddetini değerlendirmek için kullanılan çeşitli ölçekler vardır. Bunlar arasında WHİGET nin geçerlilik ve güvenilirliği yapılmıştır (27). TEDAVİ Esansiyel tremorda tedavi hastanın işlevselliği etkilendiği zaman gereklidir. Esansiyel tremor için tedavi seçenekleri farmakolojik tedaviler, cerrahi tedaviler ve diğer modalitelerden oluşmaktadır (27, 28). Eğer tremor sadece sıkıntı ve anksiyete durumlarında disabilite oluşturuyorsa sadece bu dönemler de tedavi verilir. Bu durumda genellikle benzodiazepinler veya propranolol tercih edilir. Bu tedaviler tremoru yaklaşık %50 oranında azaltır. Eğer tremor hastanın günlük yaşamını sürekli olarak etkiliyorsa propranolol veya primidon başlanmalıdır. Bu ilaçlarla yeterli tremor kontrolü sağlanamazsa kombine tedavilere geçilir. Propranololla yan etki ortaya çıktığı durumlarda hasta diğer beta bloker ilaçlardan (atenolol, metoprolol gibi) fayda görebilir. Primidon ve propranolol kullanımından yarar görmeyen hastalar klonozepam gibi benzodiazepin grubu ilaçlardan yarar görebilir. Gabapentin ve topiramat gibi ilaçlar da kullanılabilir. 18

Hastada baş veya ses tremoru nedeniyle disabilite oluşuyorsa botulinum toksin enjeksiyonu önerilir. El tremoru için el kaslarına enjekte edilen botulinum toksini bu kaslarda zayıflık oluşturduğundan dolayı pek tercih edilmez. Esansiyel tremor tedavisinde denenen etkisi tartışmalı olan başka ilaçlarda bulunmaktadır. Bunlar arasında karbonik anhidraz inhibitörleri (metazolamid), fenobarbital, kalsiyum kanal antagonistleri (nimodipin), izoniazid, klonidin, klozapin ve mirtazapin sayılabilir (28). Bu tedavilere rağmen tremor kontrol edilemiyorsa cerrahi tedaviler gözönünde bulundurulmalıdır. Cerrahi olarak iki tedavi seçeneği bulunuyor; talamatomi ve talamusun derin beyin stimülasyonu. Bu tedaviler hastaların yaklaşık %90 ında yeterli tedaviyi sağlar. Cerrahi mortalite ve morbidite oranları düşüktür (28). İlk basamak tedaviler Beta reseptör antagonistleri Propranolol beta adrenerjik reseptör blokajı yapan bir ilaçtır. Winkler ilk olarak paroksismal atrial taşikardi için propranolol tedavisi alan hastalarda tremorun önemli derecede azaldığını fark etti (29). Çift kör bir çalışmada 60-240mg/gün propranolol alan hastaların %75 inde tremor azaldı. Bu çalışmada optimal doz 240-320 mg/gün olarak bulundu. 320 mg/gün üzerinde kullanım ek yarar sağlamadı. Propranololun ortalama tremor azaltımı %50-60 civarındadır. Bazı hastalarda tremoru önemli derecede azalttığı bazılarında da hiçbir yararının olmadığı tespit edildi. Propranololun uzun etkili olan formunun etkisi standart formuna benzerdir. Genel olarak beta1 antagonistler plesebodan daha etkili fakat beta2 antagonistler kadar etkili değildir (28, 29). İlacın başlangıç dozu 30 mg/gün olup 160-320 mg doz aralığında kullanılır. Hastaların çoğu 120 mg/gün ün altındaki dozlarda yarar görür. Yaşlı hastalarda 10mg/gün gibi daha düşük dozlarla başlanıp yavaş artışlar yapılmalıdır. Uzun etili formu 60mg/gün olarak başlanır ve yavaşça etkili ve tolere edilebilen doza ulaşılır. Oral olarak kullanılan diğer beta blokerler metoprolol, nadolol, atenolol, timolol ve pindololdur. Metoprololun bölünmüş dozlarda 100-200mg/gün kullanımı etkilidir. 19

Nadolol 120-240 mg/gün dozunda propronolola cevapsız hastalarda tremoru azaltmada etkili bulunmuştur. Atenolol ve pindolol çok az etkilidir. Pindolol parsiyel agonist etkisinden dolayı tremoru artırabilir. Kuroda ve arkadaşları periferik etkili olan arotinololün 30 mg/gün dozlarında tremorun önemli derecede azalttığını gösterdiler. (23, 30, 31, 32, 33) Propranolol için kontrendikasyon oluşturan durumlar arasında orta veya ciddi bronşial astım, yüksek derecede veya tam atrioventriküler blok, kardiojenik blok, eş zamanlı kalsiyum kanal blokeri kullanımı, ciddi sinus bradikardisi sayılabilir. İlacın kullanımıyla ortaya çıkan yan etkilerin çoğu ilaç kesildiğinde sonlanır. En önemli yan etkileri bulantı, kusma, diare parestezi, letarji, yorgunluk, başağrısı ve bradikardidir. Canlı rüyalar, yakın dönem hafıza kaybı, depresyon ve karın ağrısı ise daha az rastlanılan yan etkilerdir. İlaç bölünmüş dozlarda kullanıldığında yorgunluk, letarji ve canlı rüyalar doza bağımlı yan etkileri oluşturur. Agranülositoz, kuru göz, alopesi ve impotans gibi yan etkiler ise çok daha nadir olarak gözlenir (23, 28). Primidon O Brien epilepsy ve esansiyel tremoru olan hastalarda tremorun azaldığını gözledi. Daha sonra çeşitli çalışmalarda da primidonun tremor azaltıcı etkisi gösterilmiştir (34, 35). İlacın etki mekanizması bilinmemektedir. Primidonun aktif metabolitleri feniletilmalonamid (PEMA) ve fenobarbitaldir. Feniletilmalonamidin yarı ömrü yaklaşık 30 saat, fenobarbitalin ise 10 gündür. Bu metabolitlerin tremor azaltıcı etkisi serum seviyeleriyle ilişkili değildir. Tedavinin başlangıcında sıkça tolere edilemeyecek kadar şiddetli yan etkiler ile karşılaşıldığından dolayı tedaviye 25mg/gün gibi çok düşük dozlarla başlanmalıdır. Bir hafta sonra ise 50 mg/gün doza çıkılabilir. Tedrici olarak artırılarak 150-300mg/gün olan tipik doza ulaşılır ve yatmadan önce alınması tavsiye edilir. Bunun yanısıra gün içi bölünmüş dozlarda da kullanılabilir. Doz aralığı 62,5-1000mg/gün dür (7, 23). 20

Primidonla ilişkili olan en sık karşılaşılan yan etkiler ataksi ve vertigodur. Diğer yan etkilerin arasında somnolans, konfüzyon, bulantı, kusma, sersemlik, flu-like sendrom, çift görme, impotans ve poliüri gelir. İkinci basamak tedaviler Benzodiazepinler Klonazepam, diazepam, lorazepam ve alprazolam gibi GABA agonisti olan anksiyolitik ilaçlar esansiyel tremorun tedavisinde sıkça kullanılır. Bu ilaçlar özellikle beraberinde anksiyetesi bulunan hastalarda tercih edilir. Alprozolama 0, 75 mg/gün dozla başlanır. Doz aralığı 0,75-2,75 mg/gün dür (23). Alprozolamla 24 hastada yapılan çift kör plesebo kontrollü bir çalışmada ortalama 1,5 mg/gün dozda tremorun önemli derecede azaldığı kaydedildi. Hastaların %50 sinde plesebo grubuyla eşit olmak üzere sedasyon ve uyku basması gibi yan etkiler gözlendi (36). Esansiyel tremorlu 22 hasta üzerinde yapılan bir diğer çalışmada alprazolam, asetolazamid, primidon ve plesebo karşılaştırması yapılmıştır. Bu çalışmada alprozolamın etkisi plesebodan yüksek ve primidona eşit bulunurken asetolazamid ve plesebo arasında önemli fark gözlenmemiştir. Alprozolam ortalama 0,75 mg gibi düşük dozda etkili olmuştur. Primidon ve propranololu tolere edemeyen yaşlı hastaların tedavisinde iyi bir seçenek olarak akılda bulundurulması tavsiye edilmiştir (37). Klonozepamın kinetik tremoru ön planda olan hastalarda tremoru iyileştirdiği gösterilmiştir (38). Bu ilaç ortostotik tremorlu hastalarda da kullanılabilir. 21

Benzodiazepinlerin etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Benzodiazepinler GABA A reseptörlerine bağlanarak GABA nın etkisini azaltırlar. Uzun dönem kullanıldıklarında bağımlılık oluştururlar. Iİaç bırakıldığında ciddi derecede geri çekilme semptomları ortaya çıkar. Yaygın yan etkileri arasında ise somnolans, sersemlik, depresyon, sedasyon ve bitkinlik bulunmaktadır. Gabapentin GABA ya benzer bir antikonvülzan ilaçtır. Gabapentinin yalnız başına veya ek ilaç olarak kullanıldığı çeşitli çalışmalarda etkisi gösterilmiştir (39, 40). İlacın etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. GABA nın yapısal olarak analoğudur. GABA reseptörlerine affinitesi bulunmamaktadır; fakat sinir sisteminin çeşitli kısımlarında etkisi bulunmaktadır. Esansiyel tremorda gaberjik sistemin bozulduğunu gösteren bazı kanıtlar vardır (41). İlacın başlangıç dozu 300 mg/gün dür. 1200-3600 mg/gün doz aralığında kullanılabilir. Yan etkileri arasında sersemlik, bulantı, kusma, peltek konuşma sayılabilir (24, 25). Topiramat Topiramat yapısal olarak diğer antiepileptiklerden farklı olan bir ilaçtır. Topiramat sodyum kanallarını bloke eder ve GABA aktivitesini güçlendirir (43). Asetolozamide benzer bir yolla karbonik anhidrazı inhibe eder. Glutamat reseptör alt tiplerinden olan AMPA ve KAINAT reseptör antagonistidir. NMDA reseptörleri üzerinde etkisi bulunmamaktadır (44). Esansiyel tremorlu 3 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada 50mg/gün düşük dozla ortalama 7 aylık takiple hastalarda tremorun önemli derecede iyileştiği gözlendi. Önemli bir yan etkiye rastlanmadı (45). Ilacın yan etkileri arasında sersemlik, yorgunluk, ataksi, konfüzyon, somnolans, nefrolityazis, parestezi ve kilo kaybı sayılabilir. 22

Botulinum toksin Botulinum toksin tip A ile yapılan kemodenervasyon esansiyel tremor dahil çeşitli hareket bozukluklarının tedavisinde kullanılmıştır (7). Çift kör plesebo kontrollü 25 hastada yapılan bir çalışmada fleksor karpi ulnaris kasına 15Ü Botox A enjekte edilmiştir. Iki grup arasında UTRA (unified tremor rating assessment scale) değerleri bakımından fark gözlenmedi. Yemek yeme, yazı yazma, düz çizgi çizme gibi görevler botox kullanılan grupta düzelmişti. Postural tremorun pik amplitüdü 4-8 haftada botox yapılan grupta daha fazla iyileşme gösterdi (46). Bu ilaç esansiyel tremorun oluşturduğu fonksiyonel dizabilitenin tedavisi için kullanılmıştır. Klasik farmakolojik tedavilere cevap vermeyen 20 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada etkili ve güvenli bulunmuştur. Bu çalışmada yan etki olarak hastaların %15 inde 3. parmakta ekstensiyon zayıflığı ortaya çıkmıştır (47). Diğer ilaçlar Karbonik anhidraz inhibitörleri Asetolazamid, metazalomid gibi karbonik anhidraz inhibitörlerinin esansiyel tremor üzerindeki etkisi çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Fakat bu ilaçların yan etkileri bazı hastalarda problem teşkil etmektedir (49, 50). Yan etkileri arasında başağrısı, parestezi, anoreksi, konfüzyon, irritabilite, abdominal kramplar, dispne, depresyon, bulantı, diare, ağızda tat değişimi, sersemlik, tinnitus, çarpıntı, nasal konjesyon ve impotans gelir. Klozapin Klozapin ise istirahat tremoru, postural Parkinson hastalığı tremoru ve tardiv tremoru iyileştirici etkisi bulunan bir ilaçtır (50). 23