FORMÜL PROSPEKTÜS RĐVAXEL 4.5 mg KAPSÜL Bir kapsül 4.5 mg rivastigmin (hidrojen tartarat şeklinde) içerir. Yardımcı maddeler: Kırmızı ve sarı demir oksit, titanyum dioksit. FARMAKOLOJiK ÖZELLiKLERĐ Farmakodinamik Özellikler: Alzheimer hastalığında; bazal ön-beyinden serebral kortekse ve hipokampusa uzanan kolinerjik nöronal yollarda patolojik değişiklikler meydana gelir. Bunlar dikkat, öğrenme, bellek fonksiyonlarında ve diğer kognitif fonksiyonlarda rol oynadığı bilinen yollardır. Karbamat tipi bir beyin-selektif asetilkolinesteraz inhibitörü olan rivastigminin, fonksiyonel bakımdan sağlam kolinerjik nöronlardan serbest kalan asetilkolinin parçalanmasını yavaşlatarak, kolinerjik sinir iletimini kolaylaştırdığı düşünülmektedir. Hayvanlarda yapılan çalışmaların sonuçları rivastigminin, kortekste ve hipokampusta asetilkolin miktarını selektif olarak artırdığını göstermektedir. Böylece rivastigmin, Alzheimer hastalığına eşlik eden ve kolinerjik sistem aracılığıyla gelişen kognitif kusurlar üzerinde düzeltici etkiye sahip olabilir. Ayrıca kolinesteraz inhibisyonunun, amiloidojen β-amiloid-prekürsör protein (APP) fragmanlarının ve dolayısıyla da Alzheimer hastalığının başlıca patolojik özelliklerinden biri olan amiloid plakların oluşumunu yavaşlatabildiğini gösteren bazı kanıtlar vardır. Rivastigmin, enzimi geçici olarak inaktive eden, kovalan bağlı bir kompleks oluşturarak hedefenzimiyle etkileşime girer. Đnsanlarda 3.0 miligramlık bir oral doz, beyin-omurilik sıvısındaki asetilkolinesteraz aktivitesini, ilk 1.5 saat içerisinde % 40 kadar azaltır. Maksimal inhibisyon elde edildikten 9 saat sonra, enzimin aktivitesi başlangıçtaki düzeye döner. Alzheimer hastalığı olan hastaların beyin-omurilik sıvılarındaki asetilkolinesterazın rivastigmin tarafından inhibisyonu, test edilen en yüksek doz olan günde 2 defa 6 mg a kadar olan dozlarda, doza bağlı olarak değişkenlik göstermiştir. Farmakokinetik Özellikler: Emilim Rivastigmin hızla ve tamamen emilir. Maksimal plazma konsantrasyonlarına yaklaşık 1 saat içerisinde ulaşılır. Đlacın hedef-enzimle etkileşimi sonucu biyoyararlanım artışı, doz artışından beklenenin 1.5 katı kadardır. 3 miligramlık dozdan sonraki mutlak biyoyararlanım, % 36 dolayındadır. Rivastigminin besinlerle birlikte alınması emilimi (Tmaks) 90 dakika kadar geciktirir ve Cmaks değerini % 30 kadar düşürür. EAA değerinde ise yaklaşık % 30 artışa neden olur. Dağılım Rivastigmin, plazma proteinlerine düşük oranda (yaklaşık %40) bağlanır. Kan-beyin bariyerini kolayca geçer ve sanal dağılım hacmi 1.8 2.7 litre/kg arasında değişir. Metabolizma Rivastigmin, öncelikle kolinesteraz aracılığıyla gerçekleşen hidroliz ile hızla ve geniş kapsamlı bir şekilde metabolize olarak karbamil grubunu kaybetmiş metabolitine dönüşür (plazma yarılanma ömrü yaklaşık 1 saattir). Bu metabolit in vitro minimal (<%10) asetilkolinesteraz
inhibisyonu gösterir. Hayvanlardaki ve in vitro çalışmalardan gelen kanıtlara göre önemli sitokrom P450 izoenzimlerinin, rivastigmin metabolizmasında minimal yeri olduğu görülmüştür. Đnsanlarda sitokrom P450 ile ilgili hiçbir ilaç etkileşimine rastlanmaması, bu gözlemle bağdaşmaktadır (bkz. Đlaç Etkileşmeleri ve Diğer Etkileşmeler). Atılım Değişikliğe uğramamış rivastigmin, idrarda bulunmaz. Metabolitler başlıca böbrekler yoluyla atılır. Verilen dozun %1 den daha küçük bir bölümü gaita ile atılır. Alzheimer hastalarında rivastigmin veya dekarbamil metaboliti vücutta birikmez. Yaşlı hastalar Rivastigminin biyoyararlanımı yaşlılarda, gençlerden daha yüksek olmasına rağmen 50-92 yaş grubundaki Alzheimer hastaları üzerinde yapılan çalışmalarda, biyoyararlanım yaşa bağlı olarak değişiklik göstermemiştir. Karaciğer bozukluğu olan hastalar Hafif orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda sağlıklı deneklere kıyasla rivastigminin Cmaks değeri yaklaşık %60 daha yüksek, EAA değeri iki katından daha fazladır. Böbrek bozukluğu olan hastalar Rivastigminin orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalardaki Cmaks ve EAA değerleri; sağlıklı deneklere ait değerlerin iki katından daha fazladır. Ancak rivastigmin Cmaks ve EAA değerleri şiddetli böbrek bozukluğunda değişmez. ENDĐKASYONLAR Alzheimer veya Parkinson hastalığına eşlik eden hafif-orta derecedeki demansın semptomatik tedavisinde endikedir. KONTRENDĐKASYONLAR RĐVAXEL, diğer karbamat türevlerine veya formülasyonun diğer bileşenlerine karşı bilinen aşırı duyarlığı olan hastalarda kontrendikedir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hasta popülasyonunda rivastigmin incelenmemiş olduğundan, bu hasta grubunda kontrendikedir. UYARILAR / ÖNLEMLER RĐVAXEL kullanımına advers kardiyovasküler etkiler eşlik etmez. Ancak hasta sinüs sendromu veya şiddetli kardiyak aritmi vakalarında diğer kolinomimetiklerde olduğu gibi, RĐVAXEL kullanırken de dikkatli olmak gerekir. Anestezi: Bir kolinesteraz inhibitörü olan rivastigminin anestezi sırasında suksinilkolin tipi kas gevşemesine neden olabilir. Doz titrasyonu: Dozun yükseltilmesinden kısa bir süre sonra hipertansiyon ve halüsinasyonlar gibi advers etkiler görülmüştür. Bunlar, dozun azaltılmasına cevap verebilir. Dozun azaltılmasına rağmen advers etkilerin azalmaması durumunda rivastigminle tedaviye devam edilmemiştir (Bkz. Yan Etkiler / Advers Etkiler). Bulantı, kusma ve anoreksi gibi gastrointestinal sorunlar, özellikle tedaviye başlandığında ve/veya doz yükseltildiğinde görülebilir. Bu advers etkilere kadın hastalarda ve titrasyon fazında daha çok rastlanmaktadır. Alzheimer hastaları kilo kaybedebilir. Rivastigmin dahil kolinesteraz inhibitörlerine bu hastalarda kilo kaybı eşlik etmiştir. Hastanın kilosu, tedavi sırasında takip edilmelidir. Kolinerjik uyarı, mide asidi salgısının artmasına neden olabilir. Klinik çalışmaların sonuçları
ülseratif durumları akla getiren semptomlarda herhangi bir artış göstermemesine rağmen bu gibi hastalıklara eğilimli hastalarda yine de dikkatli olmak gerekir. Ülser hastalığı olan ya da eş zamanlı olarak NSAĐ ilaçlar alan ülser geliştirme riskine sahip hastalar aktif ya da saklı gastrointestinal kanama belirtileri için yakından takip edilmelidir. Daha önce solunum yolu hastalığı geçirmiş olan veya tedavi sırasında solunum yolu hastalığı bulunan vakalar da dahil olmak üzere, RĐVAXEL ile tedavi edilen hastalarda solunum sistemiyle ilgili yeni belirtiler ve semptomlar gelişmemiş, ya da mevcut belirti ve semptomlar şiddetlenmemiştir. Ancak diğer kolinomimetikler gibi RĐVAXEL de bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Akut bronşiyal astım hastalarının RĐVAXEL ile tedavisi konusunda herhangi bir deneyim yoktur. Artan kolinerjik aktivite sonucu kolinomimetikler üriner obstrüksiyonu ve konvülsiyonları şiddetlendirebilir. Böyle bir durum RĐVAXEL kullanımı sırasında gözlenmemiş olmakla birlikte yine de dikkatli olunması önerilir. Rivastigminin şiddetli Alzheimer veya Parkinson hastalığına eşlik eden demansı olan hastalarda, diğer demans tiplerinde veya diğer bellek bozukluğu tiplerinde (örn: yaşa bağlı kognitif azalma) kullanılması araştırılmamıştır. Rivastigmin, diğer kolinomimetikler gibi, ekstrapiramidal semptomları başlatabilir veya mevcutsa şiddetlendirebilir; tremor sıklığını veya şiddetini artırabilir (Bkz. Yan Etkiler / Advers Etkiler). Gebelik ve emziren annelerde kullanımı: Gebelik kategorisi: B Gebelik: Hayvanlarda yapılan çalışmalarda rivastigmin herhangi bir teratojen etki göstermemiştir. Ancak RĐVAXEL in gebe kadınlardaki ilaç emniyeti saptanmış değildir ve gebe kadınlarda bu ilaç ancak, beklenen faydalar, fetusun görebileceği zararlardan fazla olduğu takdirde kullanılmalıdır. Emzirme: RĐVAXEL in insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu nedenle RĐVAXEL uygulanması sırasında emzirme tavsiye edilmez. Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileri: Alzheimer hastalığı araç kullanma performansını yavaş yavaş bozabilir veya makine kullanma yeteneğini olumsuz yönde etkileyebilir. Buna ilaveten rivastigmin daha çok tedaviye başlandığında veya doz yükseltildiğinde görülmek üzere göz kararmasına ve somnolansa neden olabilir. RĐVAXEL ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir hareket fonksiyonu bozukluğu görülmemiştir. Ancak Alzheimer hastalarının araç veya karmaşık makineleri kullanmaya devam etme konusundaki yetenekleri, kendilerini tedavi eden doktor tarafından rutin olarak değerlendirilmelidir. YAN ETKĐLER / ADVERS ETKĐLER Advers etkiler genellikle hafif-orta şiddettedir ve genellikle, herhangi bir terapötik girişime ihtiyaç bırakmaksızın ortadan kaybolur. Advers etkilerin sıklık ve şiddeti genellikle yüksek dozlarda artmaktadır. Genel bozukluklar:yorgunluk, güçsüzlük, grip benzeri belirtiler, kilo kaybı. Kardiyovasküler: Hipertansiyon, anjina pektoris, aritmi
Genitoürüner: Üriner kanal enfeksiyonları Solunum sistemi: Rinit Santral ve periferik sistem bozuklukları :Baş dönmesi, baş ağrısı, tremor, ekstrapiramidal semptomlar, konvülsiyonlar, uyku hali, sersemlik Gastrointestinal sistem bozuklukları: Bulantı, kusma, diyare, karın ağrısı, iştah kaybı, hazımsızlık, kabızlık, mide ve duodenum ülseri, gastrointestinal kanama, pankreatit Kadın hastaların bulantı, kusma, iştah kaybı ve kilo kaybı gibi advers etkilere daha duyarlı oldukları bulunmuştur. Psikiyatrik düzensizlikler: Uykusuzluk, halüsinasyon, konfüzyon, depresyon, parkinson hastalığının kötüleşmesi RĐVAXEL tedavisine karaciğer fonksiyon testleri ve EKG dahil hiçbir laboratuvar testinin sonuçlarında değişiklikler eşlik etmediğinden, tedavi sırasında bu parametrelerin özel olarak izlenmesine ihtiyaç yoktur. BEKLENMEYEN BĐR ETKĐ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. ĐLAÇ ETKĐLEŞĐMLERĐ VE DĐĞER ETKĐLEŞMELER Rivastigmin, başlıca esterazlar tarafından hidroliz yoluyla metabolize edilir. Sitokrom P450 izoenzimleri tarafından minimal bir metabolizma söz konusu olduğundan rivastigminin, bu enzimlerin metabolize ettiği diğer ilaçlarla herhangi bir farmakokinetik etkileşim göstermesi beklenmez. Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda rivastigmin ile digoksin, varfarin, diazepam veya fluoksetin arasında hiçbir farmakokinetik etkileşim görülmemiştir. Varfarinin protrombin zamanında meydana getirdiği uzama rivastigmin verilmesinden etkilenmez. Digoksin ve rivastigminin birlikte verilmesini takiben kardiyak kondüksiyon üzerinde istenmeyen herhangi bir etki gözlenmemiştir. Alzheimer hastalığı vakalarında rivastigminin antasitler, antiemetikler, antidiyabetikler, merkezi etkili antihipertansifler, kalsiyum kanal blokerleri, inotrop ilaçlar, antianjinal ilaçlar, nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlar, östrojenler, analjezikler, benzodiazepinler ve antihistaminikler gibi yaygın olarak reçete edilen ilaçlarla birlikte kullanılmasıyla, RĐVAXEL kinetiğinde herhangi bir değişiklik ya da klinikte önemi olan istenmeyen etkilerin gelişme riskinde herhangi bir artış gözlemlenmemiştir. Farmakodinamik etkileri göz önünde tutularak RĐVAXEL, diğer kolinomimetik ilaçlarla birlikte verilmemelidir ve antikolinerjik ilaçların etkisini bozabilir. Bir kolinesteraz inhibitörü olarak Rivaxel, anestezi sırasında süksinil-kolin tipi kas gevşeticilerin etkilerini şiddetlendirebilir. KULLANIM ŞEKLĐ VE DOZU RĐVAXEL, doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde; sabah ve akşamları yemek ile birlikte olmak üzere günde 2 defa alınmalıdır. Başlangıç dozu: Günde 2 defa 1.5 mg. Doz titrasyonu: Önerilen başlangıç dozu, günde 2 defa 1.5 mg dır. Bu doz, en az 2 hafta devam eden bir tedaviden sonra, iyi tolere edilirse doz günde 2 defa 3 miligrama yükseltilebilir. Dozun daha sonra günde 2 defa 4.5 ve 6 miligrama yükseltilmesi, her bir dozla minimum 2 haftalık tedavi sonrasında ve hastanın o dozu iyi tolere etmesinden sonra düşünülmelidir. Tedavi sırasında bulantı, kusma, karın ağrısı veya iştah azalması gibi advers etkiler gelişir ya da
kilo kaybı görülürse, bir veya birkaç dozun alınmaması, bunları ortadan kaldırabilir. Advers etkiler devam ederse günlük doz, iyi tolere edilmiş bir önceki, doza indirilmelidir. Đdame dozu: Günde 2 defa 1.5-6 mg; maksimal terapötik yarar sağlanabilmesi için hastaların, tolere ettikleri en yüksek dozu idame dozu olarak kullanmaları gerekir. Önerilen maksimal günlük doz: Günde 2 defa 6 mg. Böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanım: Rivastigmin maruz kalımının böbrek bozukluğunda, ayrıca hafif-orta şiddetteki karaciğer bozukluğunda artmış olması nedeniyle; bireysel tolerabiliteye göre gerçekleştirilecek dozaj titrasyonu önerilerine yakından uyulmalıdır. Çocuklarda kullanım: RĐVAXEL ile tedavi çocuklarda tavsiye edilmemektedir. DOZ AŞIMI Semptomlar: Kazaen oluşan hemen hemen bütün doz aşımı vakalarına hiçbir klinik belirti ya da semptom eşlik etmemiş ve hastalar, RĐVAXEL kullanmaya devam etmiştir. Görülen belirtiler bulantı, kusma ve diyare olmuş, ancak bunların büyük bölümünde herhangi bir tedavi girişimine ihtiyaç duyulmamıştır. 46 mg rivastigmin alan bir hasta, konservatif tedaviyle 24 saat içerisinde tamamen iyileşmiştir. Tedavi: Rivastigminin plazmadaki yarı-ömrü 1 saat, asetilkolinesteraz inhibisyonunun süresi ise 9 saat kadar olduğundan, aşırı doz alan ve hiçbir semptom vermeyen hastaların sonraki 24 saat içerisinde hiç RĐVAXEL almaması önerilir. Şiddetli bulantı ve kusmaların eşlik ettiği doz aşımında, antiemetik kullanımı düşünülmelidir. Diğer advers olaylar karşısında da gerekli semptomatik tedavi uygulanmalıdır. Çok yüksek doz aşımı durumunda atropin kullanılabilir. Bunun için başlangıçta önerilen atropin sülfat dozu, intravenöz olarak 0.03 mg/kgdır; daha sonraki dozlar, klinik cevaba göre düzenlenir. Antidot olarak skopolamin kullanılması önerilmez. SAKLAMA KOŞULLARI 25 o C nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. TĐCARĐ TAKDĐM ŞEKLĐ ve AMBALAJ MUHTEVASI RĐVAXEL 4.5 mg Kapsül, 28 kapsül içeren blister ambalajlarda. PĐYASADA MEVCUT DĐĞER FARMASÖTĐK DOZAJ ŞEKĐLLERĐ RĐVAXEL 1.5 mg Kapsül, 28 kapsül içeren blister ambalajlarda. RĐVAXEL 3.0 mg Kapsül, 28 kapsül içeren blister ambalajlarda. RĐVAXEL 6.0 mg Kapsül, 28 kapsül içeren blister ambalajlarda. RUHSAT NUMARASI 17.06.2009 219/57 RUHSAT SAHĐBĐNĐN ADI VE ADRESĐ DR.F.FRĐK ĐLAÇ SANAYĐ ve TĐCARET A.Ş. Aydınevler Mah. Sanayi Cad. No:42 34854 Küçükyalı-ĐSTANBUL Tel : (0216) 388 32 75
Faks : (0216) 417 10 06 E-posta : frik@frik.com.tr ÜRETĐCĐ YENĐ ĐLAÇ VE HAMMADDELERĐ SAN. VE TĐC. A.Ş. Doğan Araslı Cad. No:219 34510 Esenyurt / ĐSTANBUL Reçete ile satılır.