KRONİK BÖBREK HASTALIĞINDA MİNERAL VE KEMİK BOZUKLUKLARI 16.01.2014 İnt.Dr.Sibel KOÇAK
Tanım Kronik böbrek hastalığının (KBH) seyrinde mineral metabolizmasının bozuklukları sıktır ve eğer tanınıp tedavi edilmezse şiddetli ve yıkıcı komplikasyonlara neden olur. serum kalsiyum, fosfat magnezyumun anormal konsantrasyonlarını, paratiroid hormon (PTH) ve vitamin D metabolizmasının bozukluklarını içerir.
Bu anormallikler iskeleti etkilerler ve renal osteodistrofi olarak bilinen kemik döngüsü, mineralizasyonu ve hacmindeki değişikliklerle karekterize tabloya neden olur. Sistemik asidoz, Aliminyum retansiyonu ve ß2-mikroglobülinin kemik ve eklemlerde birikimi de diğer faktörlerdir.
Renal osteodistrofideki bu değişikliklerin oluşturduğu klinik tablolar: Osteitis fibrosis cystica (osteoblast ve osteoklast sayısının ve döngüsünün artışı ve kemik iliği fibrozisi), Adinamik kemik hastalığı (düşük kemik döngüsü, normal mineralizasyon), Osteomalasi (düşük kemik döngüsü, anormal mineralizasyon), Mixed üremik osteodistrofidir. (yüksek kemik döngüsü, anormal mineralizasyon). İskelet görünümleri ile birlikte diğer anormallikler (örneğin kronik asidoz, β 2 - mikroglobulin amiloidozis)
EPİDEMİYOLOJİ Hemodiyaliz hastalarında adinamik kemik hastalığı ve osteitis fibroza eşit sıklıkta görülür. Periton diyaliz hastalarında adinamik kemik hastalığı daha ön plandadır. Osteomalazi her iki gruptaki olguların yalnızca küçük bir kısmında özellikle Hint-Asyalılar olmak üzere belli etnik gruplarda daha sık rastlanır.
PATOGENEZ Renal kemik hastalığında PTH nın aşırı sekresyonu sonucu yüksek döngülü lezyondan, tam tersi PTH plazma seviyesinin normal ya da düşük olmasına kadar giden geniş bir spektrum görülebilmektedir.
YÜKSEK DÖNGÜLÜ RENAL KEMİK HASTALIĞI Paratiroid bezlerinin hiperplazisi ve kanda artmış parathormon (PTH) düzeyleri, KBH nın erken evrelerinde görülür. KBH seyri sırasında kandaki serbest kalsiyum düzeyleri (PTH sekresyonunun temel belirleyicisi) normalken birkaç metabolik bozukluk da PTH sekresyonunun düzenlenmesini değiştirir.
Kalsiyum metabolizma bozuklukları Fosfor metabolizma bozuklukları Vitamin D metabolizması anormallikleri Paratiroid bez fonksiyon anormallikleri Parathormona isklete cevabı
Kalsiyum Metabolizmasının Anormallikleri Hipokalsemi 1.25-dihidroksivitamin D yapımının bozulması, PTH nın kalsemik etkisine karşı iskelet sisteminde oluşan direnç, Paratiroid bezde Vitamin D reseptörlerinde ve Ca duyarlı reseptörlerin ekspresyonunda azalma ve Fosfor atılımındaki azalmaya bağlı hiperfosfatemi yüksek döngülü kemik hastalığının nedenidir.
Fosfor Metabolizmasının Anormallikleri Fosfat retansiyonu, hiperparatiroidizme neden olur. Kompensatuvar hiperparatiroidi ve dolaşan FGF-23 teki artışlar, fosfatürinin artmasına neden olurlar. Günümüzdeki kanıtlar, FGF-23 ün de paratiroid bezini direk etkilediğini ve PTH sekresyonu ve paratiroid büyümesi üzerine inhibe edici etkilere sahip olduğunu göstermektedir. Fosfat retansiyonu hem direk olarak hem de FGF-23 düzeylerini arttırarak, böbreklerde kalsitriol yapımının azalmasına neden olur. hiperfosfatemi kemikte PTH nın etkilerine direnci başlatır.
Vitamin D metabolizmasının Anormallikleri Kalsitriolün azalan düzeyleri hiperparatiroidi patogenezine katkı sağlar. Kalsitriolün paratiroid hücrelerinin negatif bir büyüme düzenleyicisi olduğu gösterilmiştir. Dolayısyla KBH daki kalsitriol eksikliği paratiroid hücre proliferasyonunu harekete geçirebilir. Kalsitriyol yapımının azalması ilerleyici olarak barsak kalsiyum emiliminin azalmasına neden olabilir ve hiperparatiroidizme yol açar. Kalsitriyolün düşük düzeyleri PTH nın kalsemik etkilerine iskelet direncini içerir ki bu da hiperparatiroidizmin gelişimine katkı sağlayabilir.
Paratiroid bez anormallikleri Paratiroid bezi hiperplazisi (nodüler ya da diffüz) Vitamin D reseptör ekspresyonunda azalma Kalsiyum reseptör ekspresyonunda azalma Kalsiyumla düzenlenen PTH sekresyonunun set pointinin artması
Paratiroid Hormona İskelet Direnci Kalsitriyol düzeyinde azalma PTH reseptörünün downregülasyonu Fosfat retansiyonu Dolaşan PTH fragmanları (N-terminalinden kesilen parçalar)
DÜŞÜK DÖNGÜLÜ KEMİK HASTALIĞI Tedavi edilmeyen progresif renal yetmezliği olan hastalarda sekonder hiperparatiroidi gelişmekteyken, düzenli diyalize giren hastaların küçük bir bölümünde yüksek plazma PTH düzeyi saptanmaktadır. Kemik biopsi sonuçlarına göre hastaların çoğunluğunda kemik oluşumunda ve döngüsünde azalmayla karakterize adinamik renal osteodistrofi mevcuttur. Son dönem böbrek hastalığı olgularının %40 ından fazlasında adinamik kemik hastalığı bulunabilir.
Başlangıçta fosfat yüklenmesi ve PTH ya artan iskelet direncine karşılık uyuma dönük bir yanıtın aşırı baskılanmasıyla adinamik kemik hastalığı gelişir. AKH, hem osteoklast ve hem de osteoblast aktivitelerini ortadan kaldırılmasına ya da baskılanmasına neden olan uygun olmayan PTH düzeyinin düşük olması sonucu meydana gelir ve bu kemik yapım hızında bir azalmaya ve kemik kitlesinde düşüşe neden olur.
Hemodiyaliz hastalarının %40 ı, periton diyaliz hastalarının %50 den fazlasının plazma PTH düzeyleri normale yakındır. Bu defektif kemik mineralizasyonu olmaksızın azalmış kemik oluşumu ve kemik döngüsünü göstermektedir.
Günümüzde diabet, kortikosteroid, ileri yaş adinamik kemik hastalığı için risk faktörleridir. Periton diyaliz tedavisi Adinamik kemik hastalığının uzun dönem sonuçları tam aydınlatılamamıştır.
Alüminyum osteoblast çoğalmasını inhibe etmekte, kollajen sentezini azaltmakta ve PTH salınımını baskılamaktadır. kemik mineralizasyonunu bozarak osteomalaziye neden olmaktadır.
Adinamik Kemik Hastalığının Tanısı Serum biyokimyası Kemik biyopsisi Kemik dansitesinin ölçümü ve radyoloji
Serum biyokimyasında: PTH düzeyi (<100 pgr/ml) ALP (kemik spesifik ALP) (normal ya da düşük olması) Ca ve P düzeyleri
Kemik biyopsisi, adinamik kemik hastalığının tanısında altın standart yöntemdir. Biyopsi, kemik döngüsü (T), mineralizasyon (M) ve kemik volümüne (V) [TMV] göre değerlendirilir. T M-N V
Kemik dansite ölçümünün tanısal değeri yoktur. Radyolojik olarak ise adinamik kemik hastalığına spesifik bulgular yoktur. Kardiyovasküler alanda belirgin kalsifikasyonların bulunması fikir verici olabilir.
Adinamik Kemik Hastalığının Tedavisi Tedavinin iki temel hedefi: PTH nın aşırı baskılanmasından kaçınmak Uygun PTH düzeylerinin sağlanması
Vitamin D dozunun uygun şekilde azaltılması ya da kesilmesi Diyalizat kalsiyum düzeyinin düşürülmesi (1.25 mmol/l) Kalsiyum içerikli fosfat bağlayıcılarının optimum kullanımı Herhangi bir şekilde alüminyum alımı varsa kesilmesi Ayrıca Diyabetin optimum kontrolü Periton diyalizinden hemodiyalize geçiş Rekombinan PTH verilmesi Kalsilitik tedavi
KLİNİK 1)kemik ağrısı: başlangıç sinsidir, ağır kaldırmak ve postür değiştirmekle artmaktadır. Sırt, kalça ve bacak ağrısı sıktır. Ağrı özellikle aliminyum toksisitesinde daha sıktır. 2)kas güçsüzlüğü:proksimal miyopati izlenmektedir. Fizyolojik mekanizması tam açıklanamamıştır. Ampirik olarak kalsitriol önerilmektedir.
3)iskelet sistemi deformiteleri: Aluminyum ilişkili kemik hastalığı olan hastalarda lumbar skolyoz, kifoz ve toraks kafesinde distorsiyonlara daha sık rastlanmaktadır. Ağır osteitis fibroza lezyonları olan hastalarda Kosta deformiteleri ve yalancı çomak parmak görülebilmektedir.
4)Kaşıntı, gözlerde kanlanma, cilt ve yumuşak doku kalsifikasyonları: özellikle uzun dönem hemodiyaliz uygulanan hastalarda daha sıktır. Kalsifikasyonlar periartiküler, visseral ve vasküler olabilmektedir. Visseral kalsifikasyonlar genellikle akciğerler, kalp, iskelet kası ve böbreklerde görülmektedir.
TANI 1)Direkt Kemik Grafileri Kırıkları, deformiteleri değerlendirmek amacıyla yapılır. 2) Kemik Mineral Yoğunluk Ölçümü Kemik kırık riskini göstermede normal popülasyondaki kadar yeterli olamaması ve renal osteodistrofi tipini gösterememesi nedeniyle rutin yapılması önerilmez. Laboratuvar bulgularının (fosfor yüksekliği, PTH yüksekliği gibi) olduğu hastalarda yapılması önerilmektedir.
3) Kemik Biyopsisi Renal osteodistrofi tipini, özellikle de Adinamik Kemik Hastalığını tanımada altın standarttır. Kemik döngüsü, mineralizasyonu ve volümü değerlendirilebilir. Tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde yol gösterici olabilmektedir.
BİYOKİMYASAL BULGULAR Tedavi almayan hastalarda kalsiyum düşüktür. Düzenli diyalize giren hastalarda sekonder hiperparatiroidizme bağlı hiperkalsemi gelişir. Adinamik kemik hastalığında kemiklerin kalsiyum alımı sınırlıdır ve bu kan kalsiyumunun yükselmesine neden olur.
GFR %15 in altına düştüğünde hiperfosfatemi, İlerlemiş renal yetmezlikte renal Mg ekskresyonunda azalma nedeniyle hipermagnezemi görülebilir. Serum alkalen fosfataz düzeyi osteoblastlarca salgılanarak artar.
TEDAVİ Tedavinin anahtar noktaları Tanımlanmış riskleri kısıtlanması, Serum kalsiyum ve fosfor düzeylerinin normal sınırlarda tutulması ve Vit D, kalsimimetik ajanlar ve fosfat bağlayıcı ajanların uygun kullanılmasıdır.
İskelet dışı kalsifikasyonun önlenmesi Aliminyum ve demir gibi toksik maddelerden kaçınılması,
1)Diyet: sağlıklı insanlarda alınması gereken fosfor 1,0-1,3g/gündür. Diyaliz hastalarında ise 400-800mg/gün olmalıdır. Ancak hastaların buna uyumu düşük olduğundan GFR<%15 ise fosfor bağlayıcı ajanlar da eklenmelidir. Diyet ile uyumlu olan hastaların kalsiyum alımları da azalmış olmaktadır. Günlük alınması gereken kalsiyum 1200mg olacak şekilde kalsiyum içeren ajanlar eklenmelidir.
2) Fosfor bağlayıcılar: kalsiyum karbonat ve kalsiyum asetat Sevelamer hidroklorid, polilalilamin hidroklorid bağlı hidrojel Lanthanum karbonat Magnezyum karbonat
Kalsiyum karbonat ve kalsiyum asetat: İntestinal lümende fosfor emilimini azaltarak etki gösterirler. Geçmişte aliminyum preperatları kullanılmakta iken günümüzde toksisite nedeniyle tercih edilmemektedir. Bu ajanlar etkinliklerinin artması için yemekle birlikte alınmalıdır.
Sevelamer hidroklorid, polilalilamin hidroklorid bağlı hidrojel: spesifik olarak fosfor bağlayıcı ajan olarak üretilmiştir. 5-6g/gün kullanıldığında serum fosforu 5,8-6,0mg/dl civarında tutabildiği ve LDL düzeyini %30 azalttığı,hdl yi artırdığı saptanmıştır.
Lanthanum karbonat: Klinikte kullanılan kalsiyum içermeyen diğer bir fosfor bağlayıcıdır. Uzun dönem diyaliz hastalarında çok etkili olduğu gösterilmiştir. Gİ lümende emilimi olmadığı düşünülse de 2 yıllık kullanımında kemikte düşük düzeyde biriktiği gösterilmiştir. Ancak kemik minerilizasyonu ve hücre aktivitesi üzerine etkisi gösterilmemiştir.
Magnezyum karbonat da magnezyumsuz diyalizat kullanıldığında etkin fosfor bağlayıcı olarak kullanılmaktadır ancak diyare sık karşılaşılan yan etkisidir.
3)D Vit sterolleri: Tüm önlemlere rağmen diyalize giren hastalarda sekonder hiperparatiroidi gelişmektedir. Kalsitriol, Parikalsitol ve Dokserkalsiferol
Kalsitriol: 0,25mikrogram/gün şeklinde başlanır ve doz ayarlaması yapılarak devam edilir. Tedavinin yan etkisi hiperkalsemidir. Düzenli hemodiyalize giren hastalarda çıkış seanslarında IV kalsitriol tedavisi oral kalsitriol ihtiyacını azaltmaktadır. Periton diyalizi uygulayan hastalarda ise oral preperatlar tercih edilmektedir.
4)Kalsimimetik ajanlar: Cinecalcet hidroklorid: Paratiroid hücrelerinde hücre dışı kalsiyuma duyarlı reseptörlerin duyarlılık eşiğini düşürerek PTH salgısını azaltırlar. Oral verildiğinde serum PTH yı 1-2 saatte düşürdüğü gözlenmektedir. Klinikte hemodiyaliz ve periton diyalizi gören hastalarda cinecalcet hidrokloridin serum kalsiyum ve fosforu artırmadan plazma PTH yı azalttığı gösterilmiştir
5) Paratiroidektomi endikasyonları: 1)yüksek plazma PTH ile birlikte persistan hiperkalsemi, 2)tedavilere cevap vermeyen dirençli kaşıntı 3)iskelet dışı kalsifikasyonlarda kötüleşme 4)diyet ve fosfor bağlayıcı ajan kullanımına rağmen hiperfosfatemi 5)ağır kemik ağrıları ve kırıkları 6)yüksek PTH düzeyinin biyokimyasal belirtileri Ancak sarkoidoz, malignite, yüksek doz kalsiyum veya D Vit alımı gibi diğer hiperkalsemi nedenleri dışlanmış olmalıdır.
Kaynaklar Nefroloji ve hipertansiyon tanı tedavi (lerma berns nissenson) Comprehensive Clinical Nephrology (Chapter 81 sayfa 969-983)
Teşekkürler