85 sayfa

Transkript

1

2 85 sayfa

3 163 sayfa

4 264 sayfa

5

6 GFR Kalsiyum, Fosfor, PTH ve D Vitamini İlişkisi Levin A et al: Kidney Int 71: 31-38, 2007

7 Hemodiyaliz Hastalarında Mineral Metabolizması ve Mortalite Block et al.: J Am Soc Nephrol 15: , 2004

8 Kronik Diyaliz Hastalarında Aort Kalsifikasyonu ve Mortalite Noordzij et al: Nephrol Dial Transplant 26: , 2011

9 Hiperfosfatemi ve Kardiyovasküler Risk Tonelli M et al: N Engl J Med 362: , 2010

10 Fosfat Bağlayıcılar Ürün Özellikler Sakıncalar Kalsiyum Temelli Kalsiyum karbonat Kalsiyum asetat Etkili ve ucuz Hiperkalsemi Kalsifikasyon Gİ yan etkiler Alüminyum hidroksit Çok etkili ve ucuz Alüminyum toksisitesi Sevelamer HCl Sevelamer karbonat Kalsiyum ve alüminyum içermez LDL-kolesterol düzeyini düşürür Kalsiyum ve alüminyum içermez Metabolik asidoz riski daha az Pahalı Gİ yan etkiler Metabolik asidoz riski Pahalı Gİ yan etkiler Lanthanum Kalsiyum ve alüminyum içermez Pahalı Kemiklerde ve diğer dokularda birikim (?) Tonelli M et al: N Engl J Med 362: , 2010

11

12

13 KDIGO 2009 Takip Kalsiyum Fosfor PTH Evre ayda bir 6 12 ayda bir Bazal düzeye ve hastalığın ilerleme hızına göre karar verilir Evre ayda bir 3 6 ayda bir 6 12 ayda bir Evre ayda bir 1 3 ayda bir 3 6 ayda bir Evre 4 5D KBH olan hastalarda PTH yüksek ise yılda bir kez alkali fosfataz tayini yapılmalıdır KDIGO Guidelines: Kidney Int 76 (Suppl 113): S3-S8, 2009

14 KDIGO 2009 Evre 3 5 ve 5D KBH olan hastalarda hiperfosfateminin tedavisi için fosfat bağlayıcı ajanların kullanılması önerilir. Fosfat bağlayıcıları seçerken KBH nın evresinin, kemik mineral bozukluğunun diğer bulgularının, eşlik eden tedavilerin ve yan etki profilinin dikkate alınması akılcı bir yaklaşımdır (K 4.1.4). Hiperfosfatemisi ve/veya devam eden ya da tekrarlayıcı hiperkalsemisi bulunan KBH evre 3 5D hastalarda kalsiyum bazlı fosfat bağlayıcıların sınırlanması, kalsitriol veya D vitamini analoğunun dozunun azaltılması önerilir (K 4.1.5). Arteriyel kalsifikasyon varlığında ve/veya adinamik kemik hastalığında ve/veya serum PTH sının sürekli düşüklüğünde kalsiyum bazlı fosfat bağlayıcıların sınırlanması önerilir (K 4.1.5). Kidney Int 76 (Suppl 113), 2009

15 NICE 2013 Hiperfosfatemide, diyet tedavisine ek olarak, ilk tercih edilecek fosfat bağlayıcı kalsiyum asetat olmalıdır. Kalsiyum asetat tolere edilemezse veya hasta tadından rahatsız olursa kalsiyum karbonat verilmelidir. Evre 4 veya 5 KBH olup, diyaliz tedavisi görmeyen ve kalsiyum bazlı fosfat bağlayıcı alan hastalarda: Bu ilaçlar tolere edilemezse kalsiyum içermeyen bağlayıcılara geçilmelidir. Hiperkalsemi gelişirse kalsiyum içermeyen bağlayıcılara geçilmelidir veya bunlarla kombine edilmelidir. Diyaliz tedavisi gören hastalar, önerilen veya tolere edilen en yüksek dozda kalsiyum bağlı fosfat bağlayıcı almalarına rağmen hiperfosfatemik iseler, kalsiyum içermeyen fosfat bağlayıcılara geçilmelidir veya bunlarla kombine edilmelidir. Diyaliz tedavisi gören hastalarda, kalsiyum bağlı fosfat bağlayıcılarla serum fosfat düzeyi kontrol altında ise fakat kalsiyum düzeyi artarsa veya PTH düzeyi azalırsa, sevelavere veya lantanuma geçilmeli veya bunlarla kombine edilmelidir.

16

17 KBH-MKB Patogenezi Azalmış Böbrek Kitlesi Serum P P atılımı FGF-23 salgılanması Serum Ca Ca emilimi 1,25(OH) 2 D 3 P emilimi P geri emilimi PTH sekresyonu Serum P Wetmore J and Quarles D. Nat Clin Pract Nephrol. 2009;5(1):24-33.

18 Diyaliz Hastasında Kalsiyum Metabolizması David A. Bushinsky.Clin J Am Soc Nephrol 5: S12 S22, 2010.

19 Diyaliz Hastasında Kalsiyum Metabolizması David A. Bushinsky.Clin J Am Soc Nephrol 5: S12 S22, 2010.

20 Diyaliz Hastalarında Hipokalsemi Albumin düşüklüğü Vitamin D eksikliği İleri derece hiperfosfatemi Cinacalcet kullanımı Hiperkalsemi Kalisyum içeren fosfor bağlayıcı kullanımı Aktif vitamin D kullanımı Adinamik kemik hastalığı (düşük PTH) Tersiyer hiperparatiroidizm (çok yüksek PTH)

21 Kalsiyum ve Mortalite N = 8963 Floege J, et al. Nephrol Dial Transplant Jun;26(6):

22 Kalsiyum ve Mortalite Palmer SC, et al. JAMA 2011; 305(11):

23 Kalsiyum ve Mortalite G.A. Block, P.S. Klassen, J.M. Lazarus, et al. J. Am. Soc. Nephrol. 15 [2004]

24 KDIGO: KBH-MKB Kılavuzu Kalsiyum CKD 3-5D Serum kalsiyum değerini normal sınırlarda tutmayı öneririz. (2D) KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease mineral and bone disorder (CKD MBD). Kidney International 2009; 76 (Suppl 113): S1 S130.

25 KDIGO: KBH-MKB Kılavuzu (4.1.5) Kalıcı ya da Tekrarlayan Hiperkalsemi CKD 3-5D ve Hiperfosfatemi Kalsiyum içeren fosfor bağlayıcıların ve/veya kalsitriyol veya vitamin D analogların dozunun kısıtlanmasını tavsiye ederiz (1B). KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease mineral and bone disorder (CKD MBD). Kidney International 2009; 76 (Suppl 113): S1 S130.

26 KDIGO: KBH-MKB Kılavuzu (4.2.4) Hiperkalsemi CKD 3-5D ve HiperPTH Kalsitriyol veya diğer vitamin D sterollerin dozunun azaltılmasını veya ilacın kesilmesini tavsiye ederiz (1B). KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease mineral and bone disorder (CKD MBD). Kidney International 2009; 76 (Suppl 113): S1 S130.

27

28 Renal osteodistrofi Vasküler kalsifikasyon PTH / ÖLÜM Mineral bozuklukları Kemik fraktürleri

29 Kemik Döngüsünün Yumuşak Doku Düşük Döngülü Kemik Hastalığı Kalsifikasyonuna Etkisi Yüksek Döngülü Kemik Hastalığı Kalsiyum Kalsiyum PTH Fosfor Fosfor PTH DOKUDA DEPOLANMA KALSİFİKASYON

30 D Vitamini ve Analogları Cozzolino M et al: Kidney Int Suppl 1, , 2011

31 Calcium + mimetic (taklitçi) Kalsimimetik CaR düzeyinde Ca'un etkisini taklit eden veya CaR ün görevini düzenleyen küçük organik moleküller

32 Kalsimimetikler Sinakalset Paratiroid bezindeki CaR'ünün allosterik modülatörleri CaSR Reseptörün Ca'a duyarlığını daha düşük serum Ca'u bile (-) sinyal oluşturabilir

33 Kalsimimetikler Ca 2+ Hiperkalsemi Hipokalsemi Hipokalsemi + Kalsimimetik PTH Salgılanmaz PTH Salgılanır PTH Salgılanmaz Goodman WG et al: J Am Soc Nephrol 13: , 2002

34 Ölüm Riski Ölüm Riski

35 Randomize, çift-kör, plasebo kontrollü 3 ayrı çalışmaya alınan 1136 hemodiyaliz hastası

36 Moe SM et al: Kidney Int 67: , 2005

37

38 KDIGO 2009 Evre 5D KBH olan hastalarda PTH yüksekse veya giderek artıyorsa, kalsitriol veya D vitamini analogları veya kalsimimetiklerin kullanılması veya kalsimimetiklerle kalsitriolün ya da D vitamini analoglarının birlikte kullanılması önerilir (K 4.2.4). Hiperkalsemisi olan hastalarda kalsitriolun veya diğer D vitaminlerinin azaltılması ya da kesilmesi önerilir (K 4.2.4). Hiperfosfatemisi olan hastalarda kalsitriolun veya diğer D vitaminlerinin azaltılması ya da kesilmesi önerilir (K 4.2.4). Hipokalsemisi olan hastalarda, durumun ciddiyetine, birlikte kullanılan ilaçlara ve klinik bulgu ve semptomların varlığına göre kalsimimetiklerin azaltılması ya da kesilmesi önerilir. Kidney Int 76 (Suppl 113), 2009

39

40 Sinakalset ile Sekonder Hiperparatiroidi Laboratuvar Parametrelerinin Düşürülmesi Sonuçları Etkiler mi? Sinakalset? Sonuçlar PTH Kalsiyum Fosfor

41 This article was published on November 3, 2012, at NEJM.org.

42 EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Hipotez: Events) KBH olup idame hemodiyaliz tedavisi alan hastalarda, sekonder hiperparatiroidizm için sinakalset içeren bir tedavi, sinakalset içermeyen bir tedavi ile karşılaştırıldığında, mortalite ve kardiyovasküler morbidite riskini azaltır Chertow GM, et al. Nephrol Dial Transplant. 2012;27:

43 EVOLVE Çalışma Planı Tarama Dönemi 30 güne kadar Titrasyon Dönemi (Ziyaret Q2 Hft) Takip Dönemi (Ziyaret Q8 Hft) Standart bakım artı plasebo (n = 1,900) Olay kontrollü çalışma, yaklaşık 1882 birey primer birleşik sonlanıma ulaştığında sonuçlanır Çalışma Grubu Hemodiyaliz ipth 300 pg/ml Ca 8.4 mg/dl Ca x P 45 mg 2 /dl 2 Standart bakım artı sinakalset (n = 1,900) Gün 1 Hafta 20 Hafta 52 Bütün hastalar, hekim kararına bağlı olarak, ihtiyaç varlığında, vitamin D steroller ve fosfor bağlayıcılar alabilir Alınma = ~ 1.5 yıl Takip dönemi= ~ 2.5 yıl Chertow GM, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:

44 EVOLVE Sonlanım Noktaları Primer Sonlanım Birleşik olaya kadar zaman: Mortalite Miyokard infarktüsü Miyokardiyal iskemi Kalp yetmezliği Periferik vasküler olay Sekonder Sonlanımlar Kardiyovasküler mortalite İnme Klinik kemik kırığı Paratiroidektemi Birleşik olay bileşenleri Chertow GM, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:

45 EVOLVE: İstatistik Analiz Primer Analiz: Tedavi yönelimli analiz prensibine (ITT) göre, ayarlanmamış analiz Önceden Belirlenen Sekonder Analiz: Başlangıç özellikleri (ITT) için çok değişkenli ayarlama Önceden Belirlenen Duyarlılık Analizi: Gecikmiş veri sansürleme analizi: gönüllü çalışma ilacını bıraktıktan 6 ay sonra sansürlenen veriler Chertow GM, et al. N Engl J Med. Epub 2012 Nov 3; DOI: /NEJMoa

46 Gecikmiş Veri Sansürlü Analiz Hastalar çalışma ilacını bıraktıktan sonra verilerin sansürlenmesi yoluyla sinakalsetin etkisini değerlendirir 6 aylık gecikmiş veri sansürlü analiz, bu noktadan sonra başka hiçbir tedavi etkisi öngörülmediğinden, önceden belirlenmiştir. 0,3,9,12,18 aylık gecikme süreleri ile de analizler gerçekleştirilmiştir Randomization Çalışma için to randomizasyon study Bu olay gecikmiş sansürleme analizine dahil edilecektir. Bu olay gecikmiş sansürleme analizine dahil edilecektir. Bu olay gecikmiş sansürleme analizine dahil edilmeyecektir. 0. Zaman İlaç bırakıldı 6 ay Hasta ilacı almayı bıraktıktan sonra Chertow GM, et al. N Engl J Med. Epub 2012 Nov 3; DOI: /NEJMoa

47 EVOLVE: Başlangıç Hasta Özellikleri Cinsiyet: (%) Özellik Plasebo (n = 1,935) Sinakalset (n = 1,948) Kadın Erkek Irk: (%) Beyaz Siyah Diğer Yaş (yıl) Medyan Yüzdelik (10, 90) 35.0, , 74.0 Chertow GM, et al. N Engl J Med. Epub 2012 Nov 3; DOI: /NEJMoa

48 Olaysızılık oranı EVOLVE: Primer Birleşik Sonlanım (ITT) Ölüm veya KV Olaylarda % 7 Azalma (İstatistiksel anlamlı olmayan) EVOLVE 'da primer birleşik sonlanım noktasına (ölüm, miyokard infarktüsü, stabil olmayan anjina nedeniyle hastaneye yatış, kalp yetmezliği veya periferik vasküler olay) kadar geçen süreye ilişkin Kaplan-Meir grafiği Plasebo Sinakalset Tehlike oranı, 0.93 (95% CI, 0.85, 1.02) Log-rank, P = Risk altındaki hastalar Zaman (ay) Chertow GM, et al. N Engl J Med. Epub 2012 Nov 3; DOI: /NEJMoa

49 EVOLVE: Başlangıç Özelliklerine Göre Düzeltilmiş (ITT)* Ölüm ve KV Olay Riskinde % 12 Azalma (Nominal Olarak Anlamlı) HR (%95 GA) P değeri** Tedavi grubu (Sinakalsete karşı Plasebo) 0.88 (0.79, 0.97) * en çok 40 özellik için önceden belirlenmiş ayarlama; randomizasyonda yaş (yıl) BMI (kg/m 2 ) KV hastalık geçmişi dahildir # araştırma, ayarlanmamış tedavi yönelimli analizdeki primer sonlanım noktasını karşılamamıştır. ** resmi istatistiksel anlam bildirilemez. Belirtilen P değerleri nominal kabul edilmelidir Adapted from Chertow GM, et al. N Engl J Med. Epub 2012 Nov 3; DOI: /NEJMoa

50 Olaysızlık Oranı Başlangıçta Kararlaştırılmış Gecikmiş Veri Sansürlü Analiz Ölüm ve KV Olay Riskinde % 15 Azalma (Nominal Olarak Anlamlı) EVOLVE 'da primer birleşik sonlanım noktasına (ölüm, miyokard infarktüsü, stabil olmayan anjina nedeniyle hastaneye yatış, kalp yetmezliği veya periferik vasküler olay) kadar geçen süreye ilişkin Kaplan-Meir grafiği Plasebo Sinakalset Tehlike oranı, 0.85 (95% CI, 0.76, 0.95) Log-rank, P = Zaman (ay) Risk altındaki hastalar Chertow GM, et al. N Engl J Med. Epub 2012 Nov 3; DOI: /NEJMoa

51 Olaysızlık Oranı Sekonder Sonlanımlar (ITT): Kırıklarda % 11 azalma (anlamlı olmayan) 1.0 İlk kırığa kadar geçen süre Plasebo Sinakalset Tehlike oranı, 0.89 (95% CI, 0.75, 1.07) Log-rank, P = Zaman (ay) Çok değişkenli ayarlanmış ITT analizinde, kırıklarda anlamlı olmayan %15'lik bir düşüş olmuştur (HR 0.85 %95 GA 0.71, 1.01, p=0.073) Chertow GM, et al. N Engl J Med. Epub 2012 Nov 3; DOI: /NEJMoa

52 Olaysızlık Oranı Olaysızlık Oranı Sekonder Sonlanımlar(ITT): Paratiroidektemi (%56) ve Şiddetli Sürekli HPT (%57) Riskinde Azalma (Nominal olarak anlamlı) İlk Paratiroidektomiye Kadar Geçen Süre Hazard ratio, 0.44 (95% CI, 0.36, 0.54) Log-rank, P < Hazard ratio, 0.43 (95% CI, 0.37, 0.50) Log-rank, P < Plasebo Sinakalset İlk Şiddetli Sürekli HPT Atağına Kadar Geçen Süre Zaman (ay) * Primer sonlanım noktası anlamlı olmadığından, belirtilen P değerleri nominal kabul edilmelidir Şiddetli sürekli HPT: 1)İki ardışık durumda plazma PTH >1000 pg/ml ile serum kalsiyum >10.5 mg/dl; veya 1)2 ay içerisinde ticari sinakalset reçetelenen tek durumda plazma PTH >1000 pg/ml ve serum kalsiyum >10.5 mg/dl veya 1)cerrahi paratiroidektomi Chertow GM, et al. N Engl J Med. Epub 2012 Nov 3; DOI: /NEJMoa

53 ipth (pg/ml) P (mg/dl) Biyokimyasal Parametreler(ITT): PTH ve Kalsiyumda Önemli Miktarda Azalma Ca (mg/dl) Ca x P (mg 2 x dl 2 ) Medyan ipth Plasebo Sinakalset Zaman (ay) 8.0 Medyan Serum Fosfor Zaman (ay) ipth = intact parathyroid hormone; P = phosphorus; Ca = calcium; Ca x P = calcium phosphorus product. Adapted from Chertow GM, et al. N Engl J Med. Epub 2012 Nov 3; DOI: /NEJMoa Medyan Serum Kalsiyum Zaman (ay) 74 Medyan Ca x P Ürünü Zaman (ay)

54 Sinakalsetle En Sık Ortaya Çıkan Yan Etkiler Tercih Edilen Terim Sinakalset (n = 1,938) Plasebo (n = 1.923) EAR (/100 hasta yılı) EAR (/100 hasta yılı) Tüm AO lar* Bulantı* Kusma* Diyare* Ciddi AO'lar Tedaviyle ilgili AO'lar* Tedaviyle ilgili ciddi AO'lar * Önemli tanımlanmış riskler Konvulsiyonlar Hipokalsemi* Aşırı duyarlılık Neoplastik olaylar Ölümcül Kalsiflaksi Hiperkalsemi Hiperfosfatemi Maruz Kalmaya Göre Düzeltilmiş Oranlar, çalışma ilacına maruz kalma medyan süresi sinakalset grubunda plasebo grubundan daha uzun (21.2 aya karşın 17.5 ay) olacak şekilde hesaplanmıştır. *P < 0.001; P < 0.05; P < 0.01 EAR: Maruz Kalmaya Göre Düzeltilmiş Oranlar Adapted from Chertow GM, et al. N Engl J Med. Epub 2012 Nov 3; DOI: /NEJMoa

55 Sonuç olarak... Joel Topf,

56 Halbuki... Post written by Dr. Joel Topf, eajkd Advisory Board Member, and edited by Dr. Vinay Nair, eakd Advisory Board member.

57 En büyük diyaliz çalışması En uzun diyaliz çalışması En uluslararası diyaliz çalışması Tek, çift-kör diyaliz çalışması Nefrolojide yeterince yüksek kalitede çalışma olmamasından şikayetçi iseniz EVOLVE çalışmasına dikkat etmelisiniz Post written by Dr. Joel Topf, eajkd Advisory Board Member, and edited by Dr. Vinay Nair, eakd Advisory Board member.

58 Sonuç olarak... Birkaç hafta sonra, benim kendilerine en iyi diyaliz bakımını verdiğime inanan düzinelerce hastamın Kasım ayı lab sonuçlarına bakacağım. Bunların bazılarının PTH değerleri 600 ve serum kalsiyum değerleri 8.4 ün üzerinde olacak. Ne yapacağım ben? Eğer randomize kontrollü çalışma verilerine dayanıyorsam, muhtemelen bir köşeye oturup sessizce ağlayacağım. Joel Topf,

59 Sonuç olarak... Şüpheci nefrologun diyalize gidip hastalarına bu çalışmayı şöyle anlatacağına bahse girerim: Diyaliz hastalarının 3 yıllık sağkalımı %50 dir. Onaylı (yani deneysel değil) bir ilaç var ve yakın zamanda yapılan bir çalışmada % 89 doğrulukla mortalitenin % 17 azaldığı gösterildi. Bu bilgiyle her hastanın bu ilacı isteyeceğine de bahse girerim.

60

61 Sinakalset Kullanım Kriterleri PTH >1000 pg/ml veya PTH pg/ml ve Ca >10.5 mg/dl

62 Evre 5D KBH Ciddi HPT varlığında ve medikal/farmakolojik tedavilere yanıt alınmadığında paratiroidektemi önerilir (K 4.2.5) (Paratiroidektemi nadiren gerekmektedir; primer HPT varlığını düşün). PTH düzeyi yüksek veya giderek yükseliyorsa (K 4.2.4) Tedavi et: Kalsitriol Vit D analogları, veya Kalsimimetikler, veya Kalsimimetik ve kalsitriol veya Vit D analogu kombinasyonu (K 4.2.4) İlk ilaç seçiminde serum Ca ve P düzeyleri ile KBH-MKB nun diğer yönlerini dikkate al (K 4.2.4) Kalsiyum içeren veya içermeyen fosfat bağlayıcılarının dozlarında ayarlama yapılmalıdır (K 4.2.4) PTH yı normalin 2 ile 9 katı aralığında tutun (K 4.2.3). Eğer PTH herhangi bir yönde saparsa; PTH yı tekrar bu aralığa getirmek için tedaviye başlayın ya da tedaviyi değiştirin. Normalin Üst Limiti Normalin Alt Limiti Eğer intakt PTH düzeyi analiz yönteminin üst sınırının iki katının altına düşerse (K 4.2.4) Azalt veya kes: Kalsitriyol Vit D anlogları ve/veya Kalsimimetikler (K 4.2.4)

63 Tedavi Komplikasyonları HİPERFOSFATEMİ HİPERKALSEMİ HİPOKALSEMİ Azalt veya kes: Kalsitriyol, veya Vitamin D sterol (K 4.2.4) Ciddi HPT var ve medikal/farmakolojik tedaviye hiç cevap yoksaparatiroidektemi (K 4.2.5) Azalt veya kes: Kalsitriyol, veya Vitamin D sterol (K 4.2.4) Kalsimimetikleri şu durumlara göre azalt veya kes Şiddeti Diğer ilaçlar Klinik belirti ve bulgular (K 4.2.4) Kidney Int 76 (Suppl 113): S1-S130, 2009

64