TÜRKİYE CUMHURİYETİ A KARA Ü İVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

TÜRKİYE CUMHURİYETİ A KARA Ü İVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ PORTAL HİPERTA SİYO LU HASTALARDA TRA SJUGULER İ TRAHEPATİK PORTOSİSTEMİK ŞA TI BÖBREK FO KSİYO LARI BOZUKLUĞU VE RE AL RESİSİTİVİTE İ DEKSİ ÜZERİ E ETKİLERİ Dr. Güldane CE GİZ SEVAL İÇ HASTALIKLARI A ABİLİM DALI TIPTA UZMA LIK TEZİ DA IŞMA Prof. Dr. Ramazan İDİLMA A KARA 2010

TÜRKİYE CUMHURİYETİ A KARA Ü İVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ PORTAL HİPERTA SİYO LU HASTALARDA TRA SJUGULER İ TRAHEPATİK PORTOSİSTEMİK ŞA TI BÖBREK FO KSİYO LARI BOZUKLUĞU VE RE AL RESİSİTİVİTE İ DEKSİ ÜZERİ E ETKİLERİ Dr. Güldane CE GİZ SEVAL İÇ HASTALIKLARI A ABİLİM DALI TIPTA UZMA LIK TEZİ DA IŞMA Prof. Dr. Ramazan İDİLMA A KARA 2010

Ö SÖZ İhtisas eğitimim süresince, bana tüm zorlukları kolaylaştırmayı öğreten, her konuda destek olan, bilgi ve deneyimlerini aktaran, kendisine birçok şey borçlu olduğum çok değerli hocam ve tez danışmanım Prof. Dr. Ramazan İdilman a, eğitim hayatıma ve tezime olan katkılarından dolayı İç Hastalıkları Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. Selim Karayalçın a, tez çalışmamın her aşamasında büyük desteğini gördüğüm Prof. Dr. Kenan Keven e, tüm tez hastalarımın ultrasonografik değerlendirmelerini yapan Uzm. Dr. Evren Üstüner e, ihtisas eğitimim boyunca bilgilerini paylaştığım İç Hastalıkları Anabilim Dalı nın tüm öğretim üyelerine ve tezimin yürütülmesinde yardımı olan asistan arkadaşlarıma, bugüne kadar aralıksız devam eden özveri ve destekleri nedeniyle başta eşim, olmak üzere tüm aileme teşekkürlerimi sunarım. I

İÇİ DEKİLER Kabul ve onay... i Önsöz... ii İçindekiler... iii Simgeler ve Kısaltmalar Dizini... iv Şekiller Dizini... v Tablolar Dizini... vi 1. GİRİŞ... 1 2. GENEL BİLGİLER... 4 2.1. Portal Hipertansiyon... 4 2.1.1. Tanım... 4 2.1.2. Etiyoloji... 5 2.1.3. Tanı ve Takip Yöntemleri... 7 2.1.4. Klinik Komplikasyonları... 8 2.2. TIPS İşleminin Portal Hipertansiyon Kontrolünde Rolü... 10 2.3. Renal Resisitivite İndeksi... 13 3. HASTALAR VE YÖNTEM... 15 3.1. Hastalar... 15 3.2. Yöntem... 15 3.2.1. Kan Örnekleri... 15 3.2.2. Rutin Biyokimyasal Testler ve Panel Testler... 16 3.2.3. Kronik Karaciğer Hastalarının Takibinde Kullanılan Prognostik Modeller... 16 3.2.4. Doppler USG ile Renal Resisitivite İndeksi Ölçümü... 17 3.3. İstatistik Değerlendirmeler... 18 4. BULGULAR... 19 5. TARTIŞMA... 23 6. SONUÇLAR... 27 ÖZET... 28 SUMMARY... 29 KAYNAKLAR... 30 II

SİMGELER VE KISALTMALAR ALT aptt AST BT BU GFR GIS HBV HCV HRS IAC MELD MR PHT PHVBG PRA PT RRI TIPS U OS USG : Alanin Aminotransferaz : Aktive Parsiyel Tromboplastin Zamanı : Aspartat Aminotransferaz : Bilgisayarlı Tomografi : Kan Üre Nitrojeni : Glomerüler Filtrasayon Hızı : Gastrointestinal Sistem : Hepatit B Virüsü : Hepatit C Virüsü : Hepatorenal Sendrom : Uluslararası Assit Klübü : Son Dönem Karaciğer Hastalığı Skorlaması : Manyetik Rezonans : Portal Hipertansiyon : Portal-hepatik Venöz Basınç Gradienti : Plazma Renin Aktivitesi : Protrombin Zamanı : Renal Rezistivite İndeksi : Transjuguler İntrahepatik Portosistemik Şant : Ulusal Organ Paylaşım Ağı : Ultrasonografi III

ŞEKİLLER DİZİ İ Şekil 2.1: Karaciğerin ve mezenterik aksın normal venöz anatomisi Şekil 2.2: Portosistemik şant. Şekil 3.1: Renal Rezistivite İndeksi ölçümü. Şekil 4.1: Transjuguler İntrahepatik Portosistemik Şant (TIPS) öncesi ve sonrası portal ven basıncındaki değişim. Şekil 4.2: Çalışmaya katılan hastaların başlangıç, birinci, üçüncü ve altıncı aylardaki serum kreatinin, ortalama Renal Rezistivite İndeksi (RRI) ve plazma aldosteron değerlerinin seyri. IV

TABLOLAR DİZİ İ Tablo 2.1: Portal hipertansiyon tiplerinin sınıflandırılması. Tablo 2.2: Portal Hipertansiyon Komplikasyonları. Tablo 2.3: Transjuguler İntrahepatik Portosistemik Şant (TIPS) endikasyonları. Tablo 2.4: Transjuguler İntrahepatik Portosistemik Şant (TIPS) kontrendikasyonları. Tablo 2.5: Transjuguler İntrahepatik Portosistemik Şant (TIPS) komplikasyonları. Tablo 3.1: Sirotik hastalarda Child-Pugh skorlama sistemi. Tablo 4.1: Hastalarının karakteristik özellikleri. Tablo 4.2: Kontrol ve Transjuguler İntrahepatik Portosistemik Şant (TIPS) grubunun 6 aylık böbrek fonkisyonları, Renal Rezistivite İndeksi (RRI) ve vazoaktif ajan düzeyleri. V

1. GİRİŞ Portal ven; süperior mezenterik ven, splenik ven ve inferior mezenterik ven birleşimi ile oluşur. Portal venin normal basıncı 5-10 mmhg dır ve portal basıncın 10 mmhg nın üzerinde olması portal hipertansiyon (PHT) olarak isimlendirilir. PHT etyolojisi ne olursa olsun temelde iki nedenle ortaya çıkar: portohepatik dolaşımda direncin artması ve splanknik alandan kan akımının portal vene yansıması. Sirotik hastalarda da önce hepatik sinüzoidal rezistansın artması ve arkasından portal kan akımındaki artma sonucunda PHT gelişir. Artmış bu basınç klinikte portal-hepatik venöz basınç gradientinin (PHVBG) ölçülmesi ile gösterilebilir. Tıkayıcı hepatik ven basıncı ile serbest hepatik ven basıncı arasındaki farkın ölçülmesi ile bulunur. Assit, hepatik ensefalopati, splenomegali, hipersplenizm, varisiyal kollateral gelişimi ve varis kanamaları PHT nin klinik sonuçlarıdır. PHVBG>10 mmhg olunca kollateraller ve varis oluşumu başlar. 12-20 mmhg lık basınç artışları genelde kendini hafif ve daha kolay kontrol edilebilir kanamalar ile gösterirken 20 mmhg üzerindeki değerlerde ağır, kontrolü zor ve dolayısıyla morbidite ve mortalitesi yüksek kanamalar olur. PHT u olan sirotik hastalarda, assit patogenezinde renal fonksiyon bozukluklarının önemli rol oynadığı bilinmektedir. Olayı tetikleyen esas faktör splanknik dolaşımda ortaya çıkan arterioler vazodilatasyondur. Bu hemodinamik bozukluk, erken dönemde klinik olarak saptanamayan geçici sodyum ve su retansiyonu ile kompanze edilir. Bu durum plazma volumünde ve kardiyak debide artışa yol açar. Bu kompansatuar mekanizma dolaşımdaki sirkülasyon homeostazını sağlamaya yetmez ve zaman içinde kan basıncının normal değerlerde tutulabilmesi için endojen nörohumoral vazokonstriktör sistemler devreye girer. Bunun sonucu olarak sempatik deşarj ve renin-anjiotensin-aldosteron sistem aktivasyonu oluşur. Bununla birlikte antidiüretik hormon salınımında artış ile birlikte sodyum ve su retansiyonunu artar ve renal perfüzyon bozulur. Bunun sonucunda söz konusu sıvı fazlası assit şeklinde peritoneal boşlukta birikimi ortaya çıkar. Portal hipertansiyonlu hastalar klinik ve laboratuar olarak normal renal fonksiyon düzeyine sahip olsalar da normalden terminal evre renal yetmezliğe kadar değişen glomerüler filtrasyon bozukluğuna sahip olabilirler. PHT olan sirozu olan veya olmayan hastalarda; BUN, serum 1

kreatinin hatta kreatinin klirensi değerleri renal yetmezliği yansıtan güvenilir parametreler değildir. Renal arteriyal direnç artışına bağlı renal hipoperfüzyonun erken saptanması renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda prognoz ve tedavi planlanması açısından önemlidir. Renal arter doppler ultrasonografi renal fonksiyon bozukluğunu, laboratuar testlerin bozulmasından çok önce renal resisitivite indeks (RRI) değerleri üzerinden saptayabilmektedir. Renal resistivite indeksi, herhangi bir damardan renkli doppler ultrason ile hesaplanabilen bir parametredir. RRI ile renal histopatolojik hasar arasında pozitif korelasyon olduğu ve uzun dönem renal fonksiyonlar açısından prognostik bir faktör olduğu araştırmacılar tarafından bildirilmektedir. Renal resisitivite indexi; (Vmax-Vmin)/Vmax (Vmax:maksimal sistolik kan akımı, Vmin:end-diyastolik kan akımı) formülü ile hesaplanır. İleri ve hızlı progresif böbrek hastalıklarında genellikle normalin (>0.80) üzerindedir. Sirotik hastalarda periferal vazodilatasyon ve sistemik vasküler direncin azalması, böbrek efektif kan akımını azaltır ve böbreklerden renin salınımını arttırır. Plazma renin aktivitesi (PRA) ile plazma aldosteron ve norepinefrin düzeyleri karaciğer hasarının şiddetine bağlı olarak artar ve RRI ile anlamlı pozitif korelasyon gösterir. Transjuguler intrahepatik portosistemik şant (TIPS); hepatik ven ile portal venin (genellikle sağ dalı) intrahepatik kısmı arasında düşük dirençli kanal oluşturularak yapılır. İlk kez 1969 yılında Josep Rösch tarafından radyolojik portokaval şant olarak tanımlanmıştır. İlk kez 1982 yılında Colapinto tarafından klinikte uygulanan TIPS 20 yıldan fazla süredir portal hipertansiyon komplikasyonlarının tedavisinde kullanılmaktadır. Varis kanamasında sekonder koruma ve tedaviye dirençli sirotik assit vakalarının tedavisi TIPS in kontrollü çalışmalarla etkinliği kanıtlanmış iki endikasyonudur. Refrakter akut kanayan varisler, portal hipertansif gastropati, kanayan gastrik varisler, gastrik antral vasküler ektaziler, refrakter hepatik hidrotoraks, hepatorenal sendrom (tip 1 yada 2), Budd-Chiari sendromu, venooklüziv hastalık ve hepatopulmoner sendromlar ise TIPS ın etkinliği gösterilmiş diğer endikasyonlarıdır (Boyer ve ark., 2005). Hepatorenal sendromda (HRS), ileri evre sirozun sık rastlanan ve mortalitesi yüksek bir komplikasyonudur. Tanı böbrek yetmezliğinin diğer nedenlerinin ekarte edilmesi 2

ile konur. Karaciğer transplantasyonu en iyi tedavi seçeneği olmakla birlikte kısa sağkalım nedeniyle hastaların çoğu bekleme listesindeyken kaybedilir. Bu nedenle transplantasyon dışı tedaviler önem kazanmaktadır. TIPS in böbrek fonksiyonları üzerine etkisi ise hala net olarak bilinmemekle beraber TIPS sonrası 1-2 hafta içinde idrarla sodyum atılımı artar ve böbrek fonksiyonları düzelir. HRS li hastalarda temel problem karaciğer yetmezliğinden ziyade instabil hemodinami olduğu için seçilmiş vakalarda (serum bilirubin<1.5 mg/dl) TIPS işlemi yapılması önerilmektedir. Bu çalışmanın amacı; TIPS yapılan PHT lu ve HRS gelişmemiş hastalarda TIPS in renal fonksiyonlar, renal kan akımı ve vazoaktif ajanlar üzerine etkisini göstermektir. 3

2. GE EL BİLGİLER 2.1. Portal Hipertansiyon 2.1.1 Tanım Portal ven; splenik ve superior mezenterik venden oluşur ve splanik dolaşımı karaciğer aracılığı ile drene eder (Şekil 2.1). Karaciğere gelen kanın %60 (yaklaşık 1200 ml) ını sağlamaktadır, geri kalan kan akımı (400 ml) hepatik arterden sağlanmaktadır. Karaciğer, portal kan akımına esas direnç bölgesidir, düşük rezistansın genişleyebilen damar ağı olarak rol yapmaktadır. Portal venin normal basıncı düşük olup 5-10 mmhg arasında değişir, ortalama 7 mmhg dır. Bu basıncın 10 mmhg veya 125 mm-su düzeyini aşması portal hipertansiyon olarak isimlendirilir. Assit, hepatik ensefalopati, splenomegali, hipersplenizm, varisiyal kollateral gelişimi ve varis kanamaları PHT nin klinik sonuçlarıdır (Schiano ve ark., 2003). Şekil 2.1: Karaciğerin ve mezenterik aksın normal venöz anatomisi 4

2.1.2. Etiyoloji Portal hipertansiyon temelde iki nedenle ortaya çıkar: portohepatik dolaşımda direncin artması ve splanknik alandan kan akımının portal vene yansıması. Portal vendeki basınç değişiklikleri Ohm kanunu ile regüle edilmektedir, bu kanunda kan damarı boyunca basınç (P₁-P₂), kan akımı (Q) ile damar direnci (R) arasındaki etkileşim fonksiyonudur. Portal kan akımına karşı artmış rezistans; venöz sistem boyunca kan karaciğere ulaşmadan önce portal ven ve dallarında, karaciğer öncesinde (prehepatik portal hipertansiyon), karaciğer içindeki damar aralıklarında, karaciğer içi (intrahepatik) veya karaciğerden çıktıktan sonra portal kan akımını alan venler ve damar kompartmanları, karaciğer sonrası (posthepatik) gibi herhangi bir yerde meydana gelebilir (Schiano ve ark., 2003) (Tablo 2.1). En sık nedeni olan sirotik hastalarda da önce hepatik sinüzoidal rezistansın artması ve arkasından portal kan akımındaki artma sonucunda intrahepatik bir nedenle portal hipertansiyon gelişir. 2.1.3. Tanı ve Takip Yöntemleri Daha önceden bilinen karaciğer hastalığı olanlarda splenomegali, assit, ensefalopati ve/veya özefagus varislerinin gelişmesi portal hipertansiyon varlığına işarettir. Tanı yöntemlerini non-invazif ve invazif olmak üzere iki grupta toplayabiliriz. 2.1.3.1. on-invazif Tanı Yöntemleri 2.1.3.1.1. Ultrasonografi ve Renkli Doppler Ultrasonografi Ultrasonografi (USG), günümüzde yaygın olarak kullanılan bir tanı yöntemidir. Karaciğer ve dalağın boyutları, eko yapısı, kenarı ve yüzeyi hakkında bilgi verebilir. Renkli doppler USG ölçümlerinin sirotik portal hipertansiyon tanısında yüksek spesifitesi bulunmaktadır. Dilate portal ven (portal ven çapı >13 mm), splenik ve süperior mezenterik ven çaplarında solunumsal değişimlerin azalması veya kaybolması, portal vende ters akım, düşük portal ven velositesi (maksimum ve 5

PREHEPATİK Presinüzoidal Presinüzoidal Miks Sinüzoidal Miks HEPATİK Sinüzoidal Postsinüzoidal Miks Postsinüzoidal POSTHEPATİK Portal ven trombozu Splenik arteriovenöz fistül İdiopatik tropikal splenomegali Splenik kapiller hemanjiomatozis Schistosomiazis Sarkoidozis Myeloproliferatif hastalıklar Metastatik malignensiler İntrahepatik arteriovenöz fistül İdioptaik portal hipertansiyon Primer biliyer siroz Konjenital hepatik fibrozis Schistosomiazis Kronik aktif hepatit Alkolik siroz Primer biliyer siroz Fulminant hepatit İdiopatik portal hipertansiyon Metotreksat İdiopatik portal hipertansiyon Alkolik hepatit A hipervitaminozu Budd-Chiari sendromu Veno-okluziv hastalık Parsiyel noduler transformasyon İndefior vena kava da web Konstruktif perikardit Triküspit yetmezliği Şiddetli kalp yetmezliği Konjenital hepatik fibrozis Vinil klorid toksitesi İdiopatik portal hipertansiyon Portekizdeki bağ spreylerini kullananlar Azothiopurin Tablo 2.1: Portal hipertansiyon tiplerinin sınıflandırılması. (Groszmann ve ark., 1996) 6

ortalama portal akım velositeleri <20 cm/s ve <10-12 cm/s), portal ven konjesyon indeksinde artma, porto-sistemik kollateral dolaşımının görülmesi ve değişmiş hepatik venöz doppler paterni görülmesi durumları portal hipertansiyonun doppler USG bulguları olarak tarif edilmiştir. Tourel ve arkadaşlarının (1998) yapmış oldukları bir çalışmada; portal kan akımı ve HVPG arasında güçlü bir ilişki ile artmış intraparankimal hepatik ve splenik arter empadansı, artmış intraparankimal renal arter empedansı ve azalmış mezenterik arter empadansı arasında zayıf bir ilişki gösterilmiştir. 2.1.3.1.2. Diğer Görüntüleme Teknikleri Bilgisayarlı tomografi (BT), özellikle intravenöz kontrast madde verilerek portal venöz sistemin görünür hale getirilmesini sağlamaktadır. Doppler USG ye göre daha güvenilir bir yöntem olan ve son yıllarda geliştirilen MR-anjiografi ile vasküler yapılar çok daha detaylı olarak gösterilebilmektedir. 2.1.3.1.3. Endoskopi Portal hipertansiyonun önemli ve mortal komplikasyonlarından birisi özofago-gastrik varis kanamasıdır. Bu varislerin ortaya konulmasında üst GIS endoskopisi önemli bir yöntemdir. Üst GIS endoskopisi portal hipertansiyon kuşkusu veya tanısı olan her hastada yapılmalıdır. 2.1.3.2. İnvaziv Tanı Yöntemleri 2.1.3.2.1. Portal Manometri Portal ven basıncının ölçülmesi çeşitli yöntemlerle yapılabilmektedir. En basit ve güvenilir yöntem hepatik ven kateterizasyonudur. Tıkalı hepatik ven basıncı intrahepatik sinüzoidal basıncı yansıtır. Katater hepatik ven içinde serbest iken ölçülen basınç ise, hepatik ven serbest basıncıdır. Klinikte portal basınç gradienti yani karaciğer perfüzyon basıncı; tıkayıcı hepatik ven basıncı ile serbest hepatik ven basıncı arasındaki farkın ölçülmesi ile bulunur. Bu fark normalde 3-6 mmhg kadardır. Yapılan çalışmalar HVPG nin portal hipertansiyon komplikasyonlarını 7

oluşturabilmek için belirli bir eşik değere ulaşabilmesi gerekmektedir; assit ve varis için 10 mmhg ve varis kanaması için 12 mmhg (Garcia-Tsao ve ark., 1985). 2.1.4. Klinik Komplikasyonları Siroz hastalarında görülen en sık PHT komplikasyonu assittir. Kompanse siroz tanısı ile takip edilen hastaların yaklaşık %60 ında 10 yıl içinde assit gelişmektedir (Gines ve ark., 1987). Ancak assit gelişebilmesi için portal hipertansiyon varlığı mutlak şarttır. Siroz hastalarında assitin oluşması prognozun kötü olduğunun işaretidir; assit gelişiminden sonraki 5 yıllık sağkalım oranı %30-40 arasında değişmektedir (Gines ve ark., 1999). Assiti sınıflayabilmek için en faydalı parametre serum-assit albümin gradienti olup serum albümin değerinden asit albümin değerini çıkartarak hesaplanır. Yaklaşık olarak %97 doğruluk payı ile fark 1.1 gr/dl den fazla ise asit portal hipertansiyona sekonder olarak meydana gelmiştir. Gradientin <1.1 gr/dl den düşük olduğu durumlar pankreatit, safra peritoniti, malignite veya tüberkülozdur (Runyon ve ark., 1992). Hiponatremi, düşük arterial kan basıncı, serum kreatinin >1.2 mg/dl, ve idrar sodyum atılımının <10 meq/gün olması assiti olan sirotik hastalarda kötü prognozu belirlemede en güvenilir faktörlerdir (Heuman ve ark., 2004). Yaklaşık olarak 1500 ml lik sıvı varlığında karın yan taraflarında şişlik fark edilebilir. USG 100 ml lik sıvıyı bile saptayabilmektedir. Uluslararası Assit Klübü (IAC), assiti olan sirotik hastaları 3 gruba ayırmaktadır. Grade 1; sadece USG ile saptanabilen, grade 2; karında orta derecede distansiyon oluşturan ve grade 3 karında gerginlik oluşturan asit olarak sınıflandırılmaktadır (Moore ve ark., 2003). Ayrıca IAC; medikal tedavi ile kontrol altına alınamayan veya erken rekürrens görülen assitleri de dirençli assit olarak adlandırmaktadır. Klinik kullanımda iki durumda; i) agresif bir sodyum kısıtlama diyetine ve yüksek doz diüretik tedavisine (400 mg/gün spironolakton ve 160 mg/gün furosemid) yanıt alınamayan diüretik dirençli asit, ii) komplikasyon (ensefalopati, böbrek yetmezliği, hiponatremi veya hiperkalemi, vb) gelişmesinden dolayı effektif dozda diüretik tedavisine devam 8

edilemeyen durumlarda ise diüretik intraktable asit, farklı tanımlamaları yapılmaktadır (Moore ve ark., 2003). Hospitalize edilen asitli siroz hastalarında %10 dan daha az bir oranda dirençli assit görülebilmektedir. Dirençli assit; yüksek spontan bakteriyal peritonit ve hepatorenal sendrom riski nedeniyle önemlidir. Dirençli asiti olan vakalarda 1 yıllık sağkalım %40 ın altındadır (Gines ve ark., 2004). Portal hipertansiyonu olan sirotik hastalarda, asit patogenezinde renal fonksiyon bozukluklarının önemli rol oynadığı bilinmektedir (Gentilini ve ark., 1992). Olayı tetikleyen esas faktör splanknik dolaşımda ortaya çıkan arterioler vazodilatasyondur (Iwao ve ark., 1997). Bu hemodinamik bozukluk, erken dönemde klinik olarak saptanamayan geçici sodyum ve su retansiyonu ile kompanze edilir. Bu durum plazma volümünde ve kardiyak debide artışa yol açar. Bu kompansatuar mekanizma dolaşımdaki sirkülasyon homeostazını sağlamaya yetmez ve zaman içinde kan basıncının normal değerlerde tutulabilmesi için endojen nörohumoral vazokonstriktör sistemler devreye girer. Bunun sonucu olarak sempatik deşarj ve renin-anjiotensinaldosteron sistem aktivasyonu oluşur. Bununla birlikte antidiüretik hormon salınımında artış ile birlikte sodyum ve su retansiyonunu artar ve renal perfüzyon bozulur. Bunun sonucunda söz konusu sıvı fazlası asit şeklinde peritoneal boşlukta birikimi ortaya çıkar. Sirozda böbrek fonksiyonu asit gelişmeye başlamadan önce bozulur, asit oluşumunu yöneten mekanizmalar portal hipertansiyon ve parankim yetmezliğinin ilerlemesidir (Arroya ve ark., 1991). PHT un diğer klinik komplikasyonları tablo 2.2 de gösterilmektedir. Portal Hipertansiyon Klinik Komplikasyonları Assit Varis kanamaları Hepatik ensefalopati Hepatorenal sendrom Hepatopulmoner sendrom Portopulmoner hipertansiyon Tablo 2.2: Portal Hipertansiyon Komplikasyonları. 9

2.2. TIPS İşleminin Portal Hipertansiyon Kontrolünde Rolü TIPS; hepatik ven ile portal venin (genellikle sağ dalı) intrahepatik kısmı arasında düşük dirençli kanal oluşturularak yapılır (Şekil 2.2). İlk kez 1969 yılında Josep Rösch tarafından radyolojik portokaval şant olarak tanımlanmıştır. İlk kez 1982 yılında Colapinto tarafından klinikte uygulanan TIPS 20 yıldan fazla süredir portal hipertansiyon komplikasyonlarının tedavisinde kullanılmaktadır. Kontrollü çalışmalarla etkinliği kanıtlanmış iki endikasyonu; varis kanamasında sekonder koruma ve tedaviye dirençli sirotik asit tedavisidir (Boyer ve ark., 2005) (Tablo 2.3). 2001 yılında Girişimsel Radyoloji Derneği nin yayınlamış olduğu konsensus raporunda; TIPS işleminde teknik başarı (şunt yaratma ve portal basıncı <12 mmhg azaltma) oranının %95 e ve klinik başarı (portal hipertansiyon komplikasyonlarının kaybolması) oranının ise %90 a ulaştığı bildirilmiştir. Şekil 2.2: Portosistemik şant. 10

Kontrollü çalışmalarla etkinliği kanıtlanmış endikasyonlar Varis kanamasında sekonder koruma Refrakter sirotik assit Kontrolsüz serilerde etkinliği gösterilmiş endikasyonlar Refrakter akut varis kanaması Portal hipertansif gastropati Gastrik varis kanaması Gastrik antral vasküler ektazi Refrakter hepatik hidrotoraks Hepatorenal sendrom (Tip1, 2) Budd-Chiari sendromu Veno-okluziv hastalık Hepatopulmoner sendrom Tablo 2.3: TIPS endikasyonları (Boyer ve ark., 2005). TIPS, portal hipertansiyon komplikasyonlarında uygun bir tedavi seçeneğidir. Ancak işleme, hastada görülen komplikasyonların ciddiyeti ile prosedürün riskleri tartılarak karar verilmelidir. TIPS işleminin mutlak kontrendikasyonları içinde konjestif kalp yetmezliği, ciddi triküspid regürjitasyon ve ciddi pulmoner hipertansiyon (ortalama pulmoner basınç >45 mmhg, bu hastalar karaciğer nakli için de aday olamazlar) bulunmaktadır (Boyer ve ark., 2005) (Tablo 2.4). Mutlak Kontrendikasyonlar Rölatif Kontrendikasyonlar Varis kanamasında primer koruma Konjestif kalp yetmezliği Multiple hepatik kistler Kontrolsüz sistemik enfeksiyon veya sepsis Düzelmeyen biliyer obstriksiyon Ciddi pulmoner hipertansiyon (ortalama pulmoner basınç > 45mmHg) Tablo 2.4: TIPS kontrendikasyonları (Boyer ve ark., 2005). Hepatoma (özelikle santral) Bütün hepatik venlerin obstriksiyonu Portal ven trombozu Ciddi koagulopati (INR>5) Trombositopeni (<20000/cm 3 ) Orta pulmoner hipertansiyon TIPS işlemi sonrası 1 yıllık mortalite bir dereceye kadar prosedürün yapılma endikasyonuna bağlıdır. Eğer TIPS, varis kanaması ve refrakter assit için yerleştirilmişse 1 yıllık sağkalım oranları %48-%90 ile %48-%76 arasında değişmektedir. TIPS işleminden sonra görülebilecek en sık komplikasyonlar Tablo 2.5 de gösterilmiştir (Boyer ve ark., 2005). 11

Komplikasyonlar Sıklık (%) TIPS disfonksiyonu Trombozis Oklüzyon/stenoz 10-15 18-78 Transkapsüler yırtılma 33 İntraperitoneal kanama 1-2 Hepatik infarkt ~1 Fistül Nadir Hemobilia <5 Sepsis 2-10 TIPS enfeksiyonu Nadir Hemoliz 10-15 Ensefalopati Yeni/kötüleşme Kronik 10-44 5-20 Stend migrasyonu veya inferior vena kava içine veya portal ven içinde 10-20 çok uzağa yerleştirilmesi Tablo 2.5: TIPS komplikasyonları (Boyer ve ark., 2005). TIPS; assit oluşumunu, portal basıncı düşürmek suretiyle vazokonstriktör sistemi baskılar ve renal perfüzyonu ile glomerüler filtrasyon hızını düzelterek engeller. Ayrıca TIPS, splanik ve hepatik mikrosirkülasyonu baskılayarak lenf oluşumunu azaltır. Birçok pilot ve kontrolsüz çalışmalarda TIPS in refrakter assit ve hidrotoraks tedavisinde effektif olduğu gösterilmiştir. Refrakter assit tedavisinde TIPS ve parasentezin karşılaştırıldığı çalışmalarda TIPS işlemi; parasentez sırasında albumin infüzyonu yapılsa bile, assit rekürrensini önlemede daha etkili bulunmuştur. Ancak TIPS ile tedavi edilen hastalarda; ensefalopati riski artarken sağkalım süresinin değişmediği gözlenmiştir (Gines ve ark., 2002; Lebrec ve ark., 1996; Rossle ve ark., 2000; salerno ve ark., 2004; Sanyal ve ark., 2003). F Salerno ve arkadaşlarının 2007 yılında yayınlamış olduğu 4 randomize çalışmanın dahil edildiği meta-analizde; TIPS kolunda parasentez grubuna göre daha iyi transplantsız sağkalım oranları bulunmuştur: 1 yıllık %63 ve %52 ve 2 yıllık %49 ve %35 (Salerno ve ark., 2007). TIPS in böbrek fonksiyonları üzerine etkisi ise hala net olarak bilinmemekle beraber TIPS sonrası 1-2 hafta içinde idrarla sodyum atılımı artar ve böbrek fonksiyonları düzelir. Testino ve arkadaşları (2003) Child-Pugh skoru 10-12 olan tip 2 HRS li 18 hastada TIPS yapmışlar. İşlem, hastaların hepsinde başarı ile uygulanmış; 8 hastada 12

asit tamamen kaybolmuş ve böbrek fonksiyonları tamamen düzelmiş, 10 hastada ise asit ultrasonla görülebilecek seviyeye kadar azalmış ve böbrek fonksiyonları anlamlı olarak düzelmiş. Guevera ve arkadaşlarının (1998) yapmış olduğu tip 1 HRS li 7 hastayı içeren prospektif bir çalışmada; 6 hastada böbrek fonksiyonları düzelmiş, portal basınç, serum kreatinin düzeyi, plazma renin aktivitesi ve aldosteron düzeyi anlamlı olarak düşmüştür. TIPS sonrası ortalama sağ kalım 4.7±2 ay (0.3-17 ay) olarak bildirmiştir. HRS li hastalarda temel problem karaciğer yetmezliğinden ziyade instabil hemodinami olduğu için seçilmiş vakalarda (serum bilirubin<1.5 mg/dl) karaciğer transplantasyonuna kadar köprü işlevi görmesi için TIPS yapılması önerilmektedir ancak vazokonstriktörle karşılaştırmalı çalışmaların yapılması gerekmektedir. 2.3. Renal Rezistivite İndeksi Portal hipertansiyonlu hastalar klinik ve laboratuar olarak normal renal fonksiyon düzeyine sahip olsalar da normalden terminal evre renal yetmezliğe kadar değişen glomerüler filtrasyon bozukluğuna sahip olabilirler. Bu nedenle PHT olan sirozu olan veya olmayan hastalarda; BUN, serum kreatinin hatta kreatinin klirensi değerleri renal yetmezliği yansıtan güvenilir parametreler değildir. Renal arteriyal direnç artışına bağlı renal hipoperfüzyonun erken saptanması renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda prognoz ve tedavi planlanması açısından önemlidir. Renal arter doppler ultrasonografi renal fonksiyon bozukluğunu, laboratuar testlerin bozulmasından çok önce renal resisitivite indeks değerleri üzerinden saptayabilmektedir. RRI, herhangi bir damardan renkli doppler ultrason ile hesaplanabilen basit bir parametredir. RRI ile renal histopatolojik hasar arasında pozitif korelasyon olduğu ve uzun dönem renal fonksiyonlar açısından prognostik bir faktör olduğu araştırmacılar tarafından bildirilmektedir. Renal resisitivite indexi; (Vmax-Vmin)/Vmax (Vmax: maksimal sistolik kan akımı, Vmin: end-diyastolik kan akımı) formülü ile hesaplanır ve ileri ve hızlı progresif böbrek hastalıklarında genellikle normalin (>0.80) üzerindedir (Radermacher ve ark., 2006). Sirotik hastalarda periferal vazodilatasyon ve sistemik vasküler direncin azalması, böbrek efektif kan akımını azaltır ve böbreklerden renin salınımını arttırır. Plazma 13

renin aktivitesi ile plazma aldosteron ve norepinefrin düzeyleri karaciğer hasarının şiddetine bağlı olarak artar ve RRI ile anlamlı pozitif korelasyon gösterir. Colli ve ark (1993) ile Celebi ve ark (1997) yapmış oldukları çalışmalarda, assiti olan sirotik hastalarda renal arteriyel direncin arttığı gösterilmiştir. Zironi ve ark (1994) ile Maroto ve ark (1994) ise assiti olmayan sirotik hastalarda da, sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırıldığında RRI ni yüksek olduğunu bulmuşlar ve bu yükseklik sirozun ciddiyeti ile ilişkilendirilmiştir. Bütün bu sonuçlar; PHT u olan hastalarda hemodinamik değişikliği erken saptamada non-invaziv bir test olan doppler USG ile RRI takibini uygun olabileceğini düşündürmektedir. 14

3. HASTALAR VE YÖ TEM Çalışmaya, Nisan 2009 Şubat 2010 tarihleri arasında Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Karaciğer Hastalıkları İzlem Polikliniğine başvuran, portal hipertansiyon varlığı kanıtlanmış 26 hasta dahil edildi. Çalışma için Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulundan 20 Nisan 2009 tarih ve 150-4678 karar no lu izin alınmış (Ek 1) ve Helsinki Kriterlerine uygun olarak yürütülmüştür. Tüm hastalardan çalışma öncesi imzalanmış aydınlatılmış onam formu alınmıştır. 3.1. Hastalar Çalışmaya PHT olan ve TIPS yapılması planlanan 12 hasta ile PHT olan ancak TIPS yapılamayan 14 hasta da kontrol grubu olarak dahil edildi. Çalışmaya dahil edilme kriterleri: 1. 18-65 yaş arası hastalar 2. PHT olan hastalar 3. Böbrek fonksiyon bozukluğu olmayan hastalar 4. Olur formunu kabul eden ve imzalayan hastalar Çalışmaya dahil edilmeme kriterleri: 1. 18 yaş altı ve 65 yaş üstü hastalar 2. Hepatorenal sendrom tanısı konulan hastalar 3. Bilinen septik durumu olan hastalar 4. Karaciğer transplantasyonu yapılmış olgular 3.2. Yöntem 3.2.1. Kan Örnekleri TIPS işlemi yapılması planlanan hastalardan işlem öncesi, işlemden sonra birinci, üçüncü ve altıncı aylarda ve kontrol grubu olan portal hipertansiyonlu hastalardan ise başlangıçta, birinci, üçüncü ve altıncı aylarda 15ml venöz kan örneği alındı. 15

3.2.2. Rutin Biyokimyasal Testler ve Panel Testler Her hastadan alınan kan örneğinden aynı gün tam kan, karaciğer hasar ve fonksiyon testleri (albumin, total/direkt bilirubin, AST, ALT, PT, aptt), renal fonksiyon testleri (BUN, kreatin, kreatin klirensi, 24 saatlik idrarda protein ve sodyum) ve vazoaktif ajanlar (plazma norepinefrin, ayakta plazma aldosteron ve ayakta PRA) Ankara Üniversitesi Merkez Laboratuarında çalışıldı. 3.2.3. Kronik Karaciğer Hastalarının Takibinde Kullanılan Prognostik Modeller 3.2.3.1. Child-Pugh Skoru Karaciğer hastalığının ciddiyetini gösteren skorlama sistemleri içinde en iyi bilinen ve en yaygın kullanılanı Child-Pugh skorudur. Orijinal Child-Turcotte skorlama sisteminin içinde serum albumin, serum bilirubin, nutrisyonel status, assit ve ensefalopati bulunmaktaydı. Ancak 1972 yılında, Pugh tarafından nutrisyonel status çıkarılarak protrombin zamanı eklenmiştir. Böylece bugünde kullanmakta olduğumuz Child-Pugh skorlama sistemi geliştirilmiştir. Asit, hepatik ensefalopati gibi klinik özellikler ile protrombin zamanı, serum bilirubin ve albumin düzeyi gibi laboratuar bulguları ile belirlenir ve Child A, B, C olarak ifade edilir (Tablo 3.1). Puan 1 2 3 Assit Yok Hafif Orta Ensefalopati Yok Grade 1-2 Grade 3-4 Bilirubin 1-2 mg/dl 2-3 mg/dl >3 mg/dl Albumin > 3.5 gr/dl 2.8-3.5 gr/dl < 2.8 gr/dl PT (uzama süresi/i R) 1-4 saniye / < 1.7 4-6 saniye / 1.7-2.3 > 6 saniye / > 2.3 Tablo 3.1: Sirotik hastalarda Child-Pugh skorlama sistemi (Child A: 5-6, Child B: 7-9, Child C: 10-15) 16

3.2.3.2. MELD Skoru MELD skoru 2002 yılından beri kullanılan, matematiksel bir modeldir. Serum bilirubin, serum kreatinin ve INR gibi laboratuar bulguları kullanılarak karaciğer hastalığının prognozu ile ilgili bilgi sahibi olmamıza yardımcı olmaktadır. Aşağıda belirtilen formül ile hesaplanmaktadır: MELD Skoru = 3.8 [Log serum bilirubin(mg/dl)]+11.2 [log INR]+9.6 [Log serum kreatinin(mg/dl)]+6.4 3.2.4. Doppler USG ile Renal Resisitivite İndeksi Ölçümü Bütün değerlendirmeler, aynı radyolog tarafından doppler USG; Toshiba SSA-270 A (Toshiba-Corporation, Tokyo, Japonya) cihazı ile ve 3.75 MHz konveks ve sektör problar kullanılarak gerçekleştirildi (şekil 3.1). Hem spektral pencerede hem de renk modunda değerlendirilme yapıldı. Bütün hastaların ölçümleri kan örneklerinin alındığı gün içerisinde yapıldı. Hastalar kontralateral dekübit pozisyonunda (sol böbrek için sağ dekübit) ya da supin pozisyonda incelendi. Tüm kayıtlar hastalar nefes tutarken elde edildi ve böylece respirasyon artefaktları minimalize edilerek intrarenal arteriyal vaskülarizasyon ortaya kondu. Örnekleme interlobar arter düzeyinden yapılarak kan akım hızları ölçüldü. RI değeri sistemde mevcut bir yazılım sayesinde (RI=S-D/S; S: pik sistolik hız, D: end-sistolik hız) ve her böbrek için 3-5 ölçümün ortalaması olarak elde edildi. Örnekleme hacmi aksiyel düzlemde 0.7-1.6 mm, lateral düzlemde ise 3.3 mm seçildi ve artefakta yol açmayacak en düşük puls akım filtre ayarı, 5-40 Hz lik skalada kullanıldı. 17

Şekil 3.1: Renal Rezistivite İndeksi ölçümü. 3.3. İstatistik Değerlendirmeler Verilerin analizi Statistical Package for Social Science (SPSS) 16 paket programında yapıldı. Sonuçlar ortalama±standart sapma olarak verildi. Sayısal değişkenler arasındaki ilişkinin değerlendirilmesinde t-test, sayısal olmayan değişkenler arasındaki ilişkinin değerlendirilmesinde ise Ki-kare testi kullanıldı. Gruplar arası ve grup içi sayısal değişkenlerin başlangıç, birinci, üçüncü ve altıncı ay verileri iki yönlü karma model varyans analizi (Two-way mix ANOVA) ile değerlendirildi. P<0.05 değeri istatiksel olarak anlamlı kabul edildi. 18

4. BULGULAR Çalışmaya portal hipertansiyonu kanıtlanmış 5 kadın (%19.2), 21 erkek (%80.8) toplam 26 hasta dahil edildi. 26 hastanın 12 sine portal hipertansiyona bağlı komplikasyonlar (8 tekrarlayan varis kanaması, 4 refrakter asit) nedeniyle TIPS işlemi uygulandı, bu olgulardan 8 i sirotik ve 4 ü de non-sirotikti. TIPS endikasyonu oluşmayan 14 hastaya TIPS işlemi yapılmadı ancak bu hastaların hepsinde siroz mevcuttu. TIPS grubundaki 8 sirotik hastanın 3 ü (%37.5) Child A, 2 si (%25) Child B ve 3 ü (%37.5) Child C sınıfına dahil olduğu; kontrol grubundaki 14 sirotik hastanın 1 i (%7.1) Child A, 10 u (%71.4) Child B ve 3 ü (%21.4) Child C sınıfındaydı. Çalışmaya dahil edilen 26 hastanın ortalama yaşı 46.1±15.0 yıldı. Çalışmaya katılan hastaların karakteristik özellikleri tablo 4.1 de gösterilmektedir. Tüm Hastalar n=26 TIPS Grubu n=12 Kontrol Grubu n=14 Yaş (yıl±sd) 46±15 37±16 53±9 0.003 Vücut ağırlığı (kg) 70.6±13.0 70.8±13.3 70.4±13.3 0.405 Hastalık süresi (yıl) 7.9±5.0 9.9±6.7 6.3±2.0 0.680 Cinsiyet (erkek/kadın) 21/5 10/2 11/3 0.759 Primer Hastalık Tanıları HBV HCV Kriptojenik Siroz Budd-Chiari Sendromu Konjenital Hepatik Fibrozis Otoimmün Hepatit Primer Siklerozan Kolanjit Portal Ven Trombozu İdiopatik Portal Hipertansiyon 9 3 4 3 2 2 1 1 1 Child-Pugh skoru 8.3±2.1 8.0±2.9 8.5±1.6 0.604 MELD skoru 12.3±4.5 12.3±5.3 12.3±3.8 0.979 Serum albumin (gr/dl) 3.1±0.5 3.5±0.5 2.8±0.3 <0.001 AST (U/l) 51±41 55±56 48±23 0.694 ALT (U/l) 41±41 48±55 35±25 0.434 Total bilirubin (mg/dl) 1.7±1.1 1.6±1.1 1.8±1.1 0.608 Trombosit (10 3 /ul) 103±82 99±79 107±87 0.813 Protrombin zamanı (sn) 18.5±6.0 19.9±7.8 17.3±3.9 0.287 Tablo 4.1: Hastalarının karakteristik özellikleri. (*-TIPS grubu ile kontrol grubu arasındaki istasistiksel fark) 5-1 2 2 - - 1 1 4 3 3 1-2 1 - - P* 19

Hastalarda TIPS işlemi sırasında ve sonrasında komplikasyon görülmedi. Takip süresince hastalarda karaciğer yetmezliğine bağlı ölüm olmadı. TIPS yapılan grupta işlem öncesi ve sonrası portal ven basınçları şekil 4.1 de gösterilmiştir. Portal ven basınçlarında işlemden sonra 37.7±9.5 den 16.7±6.8 e düşmüştür (p<0.001). Şekil 4.1: TIPS öncesi ve sonrası portal ven basıncındaki değişim. 6 aylık izlem sonunda TIPS ve kontrol grubunun MELD skorlarında istatistiksel olarak anlamlı değişim görülmemiştir (TIPS grubunda 12.3±5.3 den 14.4±4.0 a; kontrol grubunda 12.3±3.8 den 12.2±5.5 e: P>0.05). Sirotik hastaların Child-Pugh skorları 6 aylık izlem sonunda TIPS grubunda istatistiksel olarak anlamlı değişim göstermezken, kontrol grubunda anlamlı olarak artmıştır (TIPS grubunda 8.0±2.9 dan 6.6±1.4 e: p>0.05; kontrol grubunda 8.5±1.6 dan 9.8±1.9 a: p<0.001). TIPS ve kontrol gruplarının 0, 1, 3 ve 6. aydaki böbrek fonkisyonları, RRI değerleri ve vazoaktif ajan düzeyleri tablo 4.2 de sırasıyla gösterilmektedir. TIPS ve kontrol grubu arasında; başlangıç böbrek fonksiyonları (BUN, serum kreatinin, serum sodyumu, idrar sodyumu, kreatinin klirensi), böbrek kan akımı (ortalama RRI) ve vazoaktif sistem ajan düzeyleri (plazma norepinefrin, plazma aldosteron, PRA) açısından anlamlı fark bulunmamaktadır. Ancak 1.aydaki verileri birbiriyle karşılaştırıldığında serum sodyum (138.0±2.3 ile 135.7±1.8), ortalama RRI (0.62±0.07 ile 0.70±0.08) ve plazma aldosteron (14.5±6.6 ile 39.6±7.7) değerleri 20

TIPS grubu Kontrol grubu Başlangıç 1. ay 3. ay 6. ay Başlangıç 1. ay 3. ay 6. ay BU (mg/dl) 29.6±27.5 15.8±1.0 15.3±5.4 15.8±5.9 18.0±7.5 19.4±7.8 17.7±4.4 17.9±4.6 Serum kreatinin (mg/dl) 1.0±0.4 0.8±0.1 0.8±0.2 0.8±0.1 0.8±0.3 0.9±0.1 1.0±0.2 1.0±0.2 Serum a (meq/l) 134.7±6.2 138.0±2.3 138.3±2.0 138.7±3.7 133.9±3.8 135.7±1.8 136.0±5.4 136.1±5.2 İdrar a (meq/gün) 112.8±113.6 81.4±39.5 155.4±75.4 116.4±60.0 132.6±90.6 162.7±138.7 184.1±142.2 190.0±132.3 Kreatin klirensi (ml/dk) 88.4±78.2 103.9±50.1 112.0±25.5 123.4±55.5 119.9±42.2 107.7±48.4 98.9±44.2 86.3±35.0 Ortalama RRI 0.66±0.06 0.62±0.07 0.57±0.24 0.64±0.05 0.70±0.07 0.70±0.08 0.73±0.08 0.77±0.05 Plazma norepinefrin (ng/l) 758.0±181.0 362.5±180.3 565.0±148.5 230.0±155.6 472.3±231.5 469.7±71.6 506.3±108.9 572.7±145.8 Plazma aldosteron (ng/dl) 22.9±16.6 14.5±6.6 12.4±5.9 9.2±2.9 23.9±13.6 39.6±7.7* 25.2±17.7* 30.3±14.9 PRA(ng/ml/st) 10.3±3.0 5.3±4.2 4.6±4.0 2.3±0.5 9.2±5.8 7.4±4.0 5.8±3.9 10.1±3.4 Tablo 4.2: Kontrol ve TIPS grubunun 6 aylık böbrek fonkisyonları, RRI değerleri ve vazoaktif ajan düzeyleri. (*-grup içi değişimlere göre olan istatistiksel fark p<0.05; - TIPS ve Kontrol gruplarındaki değerler arası istatistiksel fark p<0.05) 21

arasında; 3.aydaki verileri birbiriyle karşılaştırıldığında serum kreatinin (0.8±0.2 ile 1.0±0.2) değerleri arasında; 6.aydaki verileri birbiriyle karşılaştırıldığında; serum kreatinin (0.8±0.1 ile 1.0±0.2) ortalama RRI (0.64±0.05 ile 0.77±0.05) ve plazma aldosteron (9.2±2.9 ile 30.3±14.9) değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p<0.05). Grup içi değişimler göz önüne alındığında kontrol grubu plazma aldosteron düzeyinde 1. ay ile 3. ay değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark görülmüştür (39.6±7.7 ile 25.2±17.7; p<0.05). Şekil 4.2 de çalışmaya katılan hastaların başlangıç, birinci, üçüncü ve altıncı aylardaki serum kreatinin, ortalama Renal Rezistivite İndeksi (RRI) ve plazma aldosteron değerleri grafik olarak gösterilmiştir. Serum kreatinin, ortalama Renal Rezistivite İndeksi (RRI) ve plazma aldosteron düzeylerinde gruplar arasında altıncı ay değerlerinde istatistiksel fark görülmüştür. 22

5. TARTIŞMA Bu çalışmada portal hipertansiyonlu hastalarda yapılan TIPS işleminin böbrek fonksiyonları, böbrek kan akımı ve vazoaktif sistem üzerine etkisini araştırdık. Çalışmamız; tek merkezli olması, tüm laboratuar testlerinin aynı laboratuarda, eş zamanlı kan örneğinde ve doppler USG ile aynı gün çalışılması, bütün ultrasonografik değerlendirmelerin aynı radyolog tarafından yapılması, bütün TIPS işlemlerinin aynı gastroenterologlar tarafından yapılması ve HRS komplikasyonu gelişmemiş hastalara yapılan TIPS işleminin vazoaktif sistem ve böbrek fonksiyonları üzerine etkisini gösteren ilk çalışma olması açısından önemlidir. TIPS portal hipertansiyon komplikasyonlarını tedavi etmede kullanılan non-surgical portal dekompresyon metodudur. İlk kez 1988 yılında Freiburg dan Rossle tarafından TIPS klinik serisi yayınlanmıştır (Rossle ve ark., 1989). Aynı ekip tarafından 2001 yılında yayınlanan 225 hastalık klinik seride; PHVBG de %0, %25- %50 ve %50 den fazla azalma sağlanabilmesi durumunda 1 yıllık yeniden varis kanaması görülme oranları sırasıyla %18, %7 ve %1 olarak değiştiği görülmüştür (Rossle ve ark., 2001). 2002 yılında Gines ve arkadaşlarının yapmış olduğu refrakter assitli 70 hastanın dahil edildiği çalışmada; hastaların 35 tanesine TIPS işlemi yapılırken geri kalan 35 hasta parasentez ve beraberinde parenteral albumin infüzyonu ile takip edilmiş. TIPS grubunda PHVBG 19.1±0.8 mmhg dan 8.7±0.4 mmhg ya düşerken (p<0.001) TIPS ve kontrol grupları arasında rekürren assit görülme oranları da sırasıyla %49 ve %89 olarak saptanmıştır (p<0.01) (Gines ve ark., 2002). Bizim çalışmamızda TIPS ile ortalama portal ven basınç oranlarında %45 lik bir düşüş elde edilmiştir (37.7 ± 9.5 mmhg dan 16.7 ±6.8 mmhg ya gerilemiştir (p<0.001)). Ayrıca TIPS yapılan refrakter assiti olan hastaların asitlerinde azalma gözlenirken parasentez ihtiyaçları kalmamıştır. Ek olarak tekrarlayan varis kanaması nedeniyle TIPS yapılan hastalarda da tekrar varis kanaması görülmemiştir. Takip süresince hiçbir hastamızın karaciğer transplantasyon ihtiyacı olmamış ve ölüm görülmemiştir. Sirotik hastaların Child-Pugh skorları değerlendirildiğinde TIPS yapılan grupta anlamlı olmasa da bir düşüş izlenirken kontrol grubunda anlamlı bir yükselme görülmektedir. Bu da TIPS işlemi sonrasında portal hipertansiyon komplikasyonlarının tedavisinde klinik başarı sağlandığını göstermektedir 23

Kronik karaciğer hastalıklarının takibinde kullanılan skorlama sistemlerinden biri olan MELD skoru 2002 yılından itibaren kullanılmaya başlanmıştır. Bu skor; başlangıçta TIPS yapılan olgularda prognozu değerlendirmede kullanılmıştır. MELD skoru 14 ün altında olan hastalarda TIPS işleminden sonra en iyi sağkalım süreleri elde edilmiştir. MELD skoru 24 ün üzerinde olan hastalarda TIPS işleminden kaçınılması ve karaciğer transplantasyonu planlanması önerilmektedir (Ferral ve ark., 2004). Bizim çalışmamızda da TIPS grubunu oluşturan 12 hastanın ortalama MELD skoru 12.3±5.3 olarak bulundu. Bu olguların işlem sonrası takiplerinde iyi prognostik seyir göstermeleri işlem öncesi düşük MELD skorları ile ilişkilendirilebilinir. İlk kez 1998 yılında Guevera ve arkadaşları yayınladıkları çalışmada; TIPS işlemi sonrası tip 1 HRS li hastalarda böbrek fonksiyonlarında düzelme olduğunu göstermişlerdir (Guevera ve ark., 1998). HRS tanısı olan hastalara yapılan TIPS işlemi sonrası en uzun süreli klinik takip sonuçlarını 2007 yılında Brensing ve arkadaşları yayınlamıştır. TIPS işlemi yapılan 31 hastanın 1 aylık değerlendirmesinde; serum kreatinin düzeyi 2.3 mg/dl dan 1.5 mg/dl ye azalırken idrarla sodyum atılımı 12 mmol/gün den 91 mmol/gün e ve kreatin klirensi 18 ml/dk dan 44 ml/dk ya artmıştır (p<0.01) (Brensing ve ark., 2007). Bizim çalışmamızda başlangıçta normal olan serum kreatinin düzeylerinde 6 aylık takip sonunda her iki grupta da istatistiksel olarak anlamlı artma izlenmemiştir. 6 aylık takip sonunda TIPS işleminin GFR üzerine hafif düzeyde olumlu etkinliği gösterilmiştir (88.4±78.2 ml/dk dan 123.4±55.5 e; p>0.05). GFR değişimleri arasında istatistiksel fark bulunamaması hasta sayısının azlığı ile ilişkilendirildi. 1993 yılında Colli ve arkadaşları ile 1997 yılında Çelebi ve arkadaşlarının yapmış oldukları çalışmalarda; assiti olan sirotik hastalarda RRI değerlerinin belirgin olarak arttığı gösterilmiştir (Colli ve ark., 1993; Celebi ve ark., 1997). 1994 yılında Zironi ve arkadaşları ile Maroto ve arkadaşlarının yaptığı çalışmalarda ise assiti olmayan sirotik hastalarda kontrol grubu ile karşılaştırıldığında yüksek RRI düzeyleri saptanmıştır (Zironi ve ark., 1994; Maroto ve ark., 1994). 2000 yılında Koda ve arkadaşları tarafından yapılmış olan bir çalışmada RRI değerleri; renal bozukluğu ve assiti olmayan sirotik hastalarda 0.69±0.07 ve kontrol grubunda ise 0.62±0.05 bulunmuştur (p<0.01). Ayrıca assiti olan ancak renal bozukluğu olmayan sirotik 24

hastalar ile assiti ve renal bozukluğu olmayan sirotik hastaların RRI değerleri karşılaştırıldığında da sırasıyla 0.75±0.04 ve 0.67±0.06 olarak bulunmuştur (p<0.001) (Koda ve ark., 2000). Bizim çalışmamıza dahil edilen bütün portal hipertansiyonlu hastaların böbrek fonksiyon testleri normaldi. Bu hastalardan sirotik olanlarda başlangıç ortalama RRI değerleri non-sirotik olanlara göre daha yüksek bulundu (0.69±0.06 vs 0.65±0.41, p>0.05). Daha önce yapılmış olan çalışmalara benzer olarak assiti olan sirotik hastalarda, assiti olmayan sirotik hastalara göre daha yüksek oranda RRI değerleri bulundu (0.70±0.06 vs 0.68±0.05, p>0.05). Çalışmaya dahil edilen hasta sayısının az olması nedeniyle istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar elde edilemediği düşünüldü. Bizim çalışmamız ile normal böbrek fonksiyonuna sahip portal hipertansiyonlu hastalarda TIPS sonrası RRI değişimi ilk kez gösterilmektedir. Başlangıç ortalama RRI değeri TIPS grubunda (0.66±0.06) ve kontrol grubunda (0.70±0.07) istatistiksel olarak benzer bulundu (p>0.05). Kontrol grubunda başlangıçta daha yüksek RRI değerinin bulunması bu gruptaki bütün hastaların sirotik olmasına bağlandı. Altı aylık takip sonunda TIPS ve kontrol grubu ortalama RRI değerleri arasında istatistiksel olarak fark olduğu görüldü. Başlangıçta benzer olan RRI değerlerinin altı ay sonunda istatistiksel olarak farklılık göstermesi TIPS işleminin RRI ni azalttığının göstergesi olarak kabul edilebilir. Portal hipertansiyonun en sık komplikasyonu olan assit patogenezinde endojen nörohumoral vazokonstriktör sistemlerin devreye girmesi sonucu olarak sempatik deşarj ve renin-anjiotensin-aldosteron sistem aktivasyonu olmaktadır. Ayrıca bir diğer önemli komplikasyon olan HRS sırasında da endojen vazoaktif sistemin aşırı aktivitesi görülmektedir. Portal hipertansiyon tedavisinde önemli bir seçenek olan TIPS işlemi ile sağlanan portal basınçtaki düşmenin; böbrek fonksiyonları üzerine olduğu kadar nörohumoral faktörler üzerine de yararlı etkisi, yapılmış olan birçok çalışmada gösterilmiştir. TIPS işlemi sonrasında, su ve sodyum atılımında artış ile vasokonstriktör aktivitesinde ve antinatriüretik sistemde azalma görülmesi beklenir (Quiroga ve ark., 1995). Guevara ve ark. (1998) yapmış olduğu 7 tip 1 HRS hastanın TIPS sonrası takiplerini içeren çalışmada; PRA (18±5 ng/ml/s ten 3±1 ng/ml/s e), plazma aldosteron (279±58 ng/dl den 99±56 ng/dl ye) ve plazma norepinefrin (1257±187 pg/ml den 612±197 pg/ml ye) düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı 25

azalma gözlenmiştir. Bizim çalışmamızda; TIPS sonrası 6 aylık takip sonunda hastaların PRA, aldosteron ve norepinefrin düzeylerinde azalma saptandı. Ancak istatistiksel olarak anlamlı azalmaların gösterilememesi hasta sayısının az olması ile ilişkilendirildi. Başlangıçta TIPS ve kontrol grubunun vazoaktif ajan düzeyleri karşılaştırıldığında benzer olan plazma aldosteron düzeyleri, altı aylık takip sonunda TIPS grubundaki değerin düşmesi ve kontrol grubundaki değerin artmasına bağlı olarak istatistiksel olarak anlamlı farklılık gösterdi (p<0.05). Bu çalışma ile TIPS işleminin böbrek fonksiyonları, böbrek kan akımı ve vazoaktif sistem üzerine olumlu etkileri olduğu gösterilmiştir. Ancak daha fazla hasta sayısı içeren randomize, kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. 26

6. SO UÇLAR Bu çalışmada portal hipertansiyonlu HRS gelişmemiş hastalarda TIPS işleminin böbrek fonksiyonları, RRI ve vazoaktif sistem üzerine etkisi değerlendirildi. Hastalar, TIPS işleminin gerekliliğine göre iki grup şeklinde sınıflandırıldı. Buna göre; TIPS işlemi ile hastaların portal ven basınçlarında %45 düşme sağlandı. TIPS sonrası refrakter assiti olan hastaların asitlerinde azalma gözlenirken parasentez ihtiyaçları kalmamıştır. Ayrıca tekrarlayan varis kanaması nedeniyle TIPS yapılan hastalarda da tekrar varis kanaması görülmemiştir. Child-Pugh skorları değerlendirildiğinde TIPS yapılan grupta anlamlı olmasa da bir düşüş izlenirken kontrol grubunda anlamlı bir yükselme görülmektedir (TIPS grubunda 8.0±2.9 dan 6.6±1.4 e: p>0.05; kontrol grubunda 8.5±1.6 dan 9.8±1.9 a: p<0.001). GFR; TIPS grubunda 88.4±78.2 ml/dk dan 123.4±55.5 ml/dk a artarken kontrol grubunda 119.9±42.2 ml/dk dan 86.3±35.0 ml/dk a düştüğü görülmüştür (p>0.05). GFR değişimleri arasında istatistiksel fark bulunamaması hasta sayısının azlığı ile ilişkilendirildi. TIPS grubunda başlangıç ortalama RRI değeri 0.66±0.06 ve kontrol grubunda 0.70±0.07 olarak bulundu (p>0.05). 6 aylık takip sonunda RRI değerleri TIPS grubunda 0.64±0.05 e gerilerken kontrol grubunda 0.77±0.05 e yükseldiği gözlendi (p<0.05). Vazoaktif sistem ajanlarından plazma aldosteron düzeyi de 6 aylık takip sonunda; TIPS grubunda 22.9±16.6 ng/dl den 9.2±2.9 ng/dl e gerilerken kontrol grubunda 23,9±13.6 ng/dl den 30.3±14.9 ng/dl e yükseldiği gözlendi (p<0.05). Sonuç olarak; bu çalışma ile TIPS işleminin böbrek fonksiyonları, böbrek kan akımı ve vazoaktif sistem üzerine olumlu etkileri olduğu gösterilmiştir. Ancak daha fazla hasta sayısı içeren randomize, kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. 27

ÖZET PORTAL HİPERTA SİYO LU HASTALARDA TRA SJUGULER İ TRAHEPATİK PORTOSİSTEMİK ŞA TI BÖBREK FO KSİYO LARI BOZUKLUĞU VE RE AL RESİSİTİVİTE İ DEKSİ ÜZERİ E ETKİLERİ Renal resistivite indeksi (RRI) ile renal histopatolojik hasar arasında pozitif korelasyon olduğu ve uzun dönem renal fonksiyonlar açısından prognostik bir faktör olduğu araştırmacılar tarafından bildirilmektedir. Hepatorenal sendromlu hastalarda transjuguler intrahepatik portosistemik şantın (TIPS) renal fonksiyonlar üzerine olan etkisi net olarak ortaya konamamıştır. Bu çalışmanın amacı portal hipertansiyonlu (PHT) hastalarda TIPS in RRI, renal fonksiyonlar üzerine etkilerini araştırmaktır. Çalışmamız prospektif bir çalışmadır. PHT olan toplam 26 hasta (E/K: 21/5; ortalama yaş: 46.1±15.0) çalışmaya alındı. Çalışmaya alınan hastaların 18 inde birlikte Child B ve C siroz mevcuttu. Toplam 12 PHT lu hastaya TIPS yapıldı, geri kalan 14 hasta kontrol grubu olarak kabul edildi. TIPS endikasyonu olarak; 8 hastada tekrarlayan varis kanaması, 4 hastada refrakter assit idi. Çalışmaya alınan hiçbir hastada HRS Tip 1 teşhis edilmedi. RRI, böbrek fonksiyon testleri ve plazma vazoaktif hormon düzeyleri başlangıçta ve TIPS işleminden sonra 1, 3 ve 6. aylarda değerlendirildi. TIPS işlemi sonrası hastaların portal basınçları başlangıç değere göre anlamlı derecede azaldı (ortalama 37.7 ± 9.5 mmhg dan 16.7 ±6.8 mmhg ya, p<0.001). TIPS ve kontrol grubunun 6.aydaki verileri birbiriyle karşılaştırıldığında; serum kreatinin (0.8±0.1 ile 1.0±0.2) ortalama RRI (0.64±0.05 ile 0.77±0.05) ve plazma aldosteron (9.2±2.9 ile 30.3±14.9) değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p<0.05). TIPS yapılan refrakter assiti olan hastaların assitleri azaldı, tekrarlayan varis kanaması gözlenmedi. TIPS işlemi sırasında ve sonrasında önemli bir komplikasyon görülmedi. Portal hipertansiyonlu hastalarda TIPS in böbrek fonksiyonları ve vazoaktif sistem üzerine olumlu etkileri bulunmaktadır. Anahtar sözcükler: Portal hipertansiyon, siroz, TIPS, RRI, glomerüler filtrasyon hızı 28

SUMMARY THE EFFECTS OF TRA SJUGULAR I TRAHEPATIC PORTOSYSTEMIC SHU T O RE AL FU CTIO S A D RE AL RESISTIVE I DEX I PATIE TS WİTH PORTAL HYPERTE SIO Seval, GC., Ankara University Faculty of Medicine, Thesis in Internal Medicine, Ankara, 2010. Several studies demonstrated a correlation between renal resisitive indeks (RRI) and renal function in individuals with renal disorders and reported to be useful as one of the prognostic markers for renal outcome. The effects of transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) on the renal function in hepatorenal syndrome (HRS) are still unclear. The aim of the study was to investigate the effects of the TIPS on RRI and renal functions in individuals with portal hypertension (PHT). This was a prospective study. A total of 26 individuals (M/F, 21/5; mean age, 46.1±15.0 years) with PHT were enrolled into study. 18 individuals were also cirrhosis. TIPS was placed in 12 patients (8 cirrhosis, 4 non-cirrhotics). 14 cirrhotics were used as a control. The indication for TIPS was recurrent variceal bleeding in eight patients and intractable ascites in four patients. None of the patients had diagnosed with HRS type-1. Renal function tests, plasma vasoactive substances levels and RRI were determined in baseline and at 1 st, 3 rd and 6 th months after TIPS placement. When compared to baseline, after TIPS implantation, the portal pressure significantly decreased in all patients from a mean of 37.7 ± 9.5 mmhg to 16.7 ±6.8 mmhg (p=0.001). We found statistical significant difference in serum creatinine (0.8±0.1 vs 1.0±0.2), RRI (0.64±0.05 vs 0.77±0.05), and plasma aldosterone (9.2±2.9 vs 30.3±14.9) levels at 6 th month between TIPS and control groups (p<0.05). After TIPS implantation, no recurrent variceal hemorrhage was observed. Ascites was improved in all patients with intractable ascites. No major TIPS-related complication was observed during and after TIPS procedures. We showed protective effects of TIPS procedure to renal functions, plasma vasoactive substances levels and RRI for PTH indivudials. Key words: portal hypertension, cirrhosis, TIPS, RRI, glomerular filtration rate 29