Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2005; 9: 90-94 Hastane İnfeksiyonları Kök Hücre Nakli ve Nozokomiyal nfeksiyonlar Dr. Hamdi AKAN* * Ankara Üniversitesi T p Fakültesi, bn-i Sina Hastanesi, Hematoloji Bilim Dal, Ankara. Kök hücre nakli gerek infeksiyon riskini belirgin derecede artt ran bir ifllem olmas, gerekse görülen infeksiyonlar n farkl flekilde seyretmesi nedeniyle klinisyenler için zorlay c, deneyim ve kan tlar n önemli oldu u bir alan oluflturur. Bu konu ile ilgili yaz lara bak l rsa kök hücre naklinin do urdu u riskler ve kök hücre naklinde infeksiyonlar n nakil öncesi, nakil sonras erken dönem ve nakil sonras geç dönem olmak üzere üç dönemde incelendi i görülür (1). Bu konudaki bilgilerin art k klasikleflmifl oldu u göz önüne al n rsa, bu yaz da kök hücre naklinde infeksiyonlar n son y llarda gösterdi i de iflmeler ve yeni yaklafl mlar n önemine de- inilecektir. YEN NAK L YAKLAfiIMLARI Kök hücre naklinin uygulanma flekli (kemik ili i veya periferik kök hücre), uygulama kayna (otolog veya allojeneik) infeksiyon riski üzerine belirgin etki eder (2). Genellikle otolog kök hücre nakilleri infeksiyon riski aç s ndan standart tedavilerden farkl de ildir. Allojeneik nakiller ise infeksiyon riskinde ciddi art fla yol açar. Allogeneik kök hücre nakli temelde iki aflamada uygulan r. Birinci aflama kemoterapötiklerle uygulanan haz rlama rejimidir. Burada amaçlanan iki önemli hedef vard r. Birincisi kemik ili- indeki malign hücreleri öldürmek ve tümör yükünü azaltmak, ikinci hedef ise kemik ili inde yeni gelen verici hematopoetik hücrelerine yer ay rmakt r. kinci aflamada ise hastaya allogeneik yani baflka birisine ait ilik verilir. Bundan amaçlanan ise hastada yeni bir hematopoez sa lamakt r. Ancak bu verici kaynakl hematopoetik doku sadece yeni hematopoez sa lamakla kalmaz ayn zamanda içerdi i yabanc (verici kökenli) T-lenfositler NK hücreleri gibi hücrelerle al c da kalan malign hücrelerle savafl bafllat r. Buna graft versus tümör (GVT) etkisi denir ve nakil baflar s nda önemli rol oynar. Bu tepki e er fliddetli olursa bu sefer de yaflamsal organlara yönelir ve ciddi karaci er, ba rsak ve cilt hasar yaparak al c n n ölümüne kadar giden reaksiyonlara yol açar. Buna da graft versus host hastal (GVHH) denir. Son y llarda yap lan araflt rmalar haz rlama rejimlerinin kemik ili ini yok etmesine, yani al - c hücrelerine yer açmas na çok gerek olmad ve her koflulda verici hücrelerinin kemik ili ine yerleflebildi ini göstermektedir. Bu nedenle, yap lan nakillerde kemik ili ini yok eden (miyeloablatif) tedavilerin çok da gerekli olmad, as l hedefin GVT etkisi oluflturmak oldu u görülmektedir (3). Bu yaklafl mdan hareket ederek miyeloablatif olmayan haz rlama rejimleri uygulamak ve GVHH yi önlerken GVT yi gerçeklefltirecek 90
Kök Hücre Nakli ve Nozokomiyal nfeksiyonlar Akan H. flekilde immünsüpresif yaklafl mlar uygulamak amaçlanmaktad r. Bu tip nakillere nonmiyeloablatif nakil ad verilir (3,4). Bu tip nakillerde haz rlama rejimi olarak fludarabin gibi farkl etki mekanizmalar na sahip ilaçlar da kullan lmaktad r. Bu tedavilerle kemik ili i bask lanmas azal r ancak immün sistemin yenilenmesi gecikebilir. Haz rlama s ras nda T-lenfosit deplesyonu yapan Campath, antitimosit globulin vb. gibi ajanlar n kullan lmas, bu tip nakillerde daha a r ve yafll hastalar n seçilebilmesi ve bu tip rejimlerin temel hedefi GVT etkisi oluflturmak iken, bunun bir anlamda klinik karfl l olan GVHH de art fl immün sistemin düzelmesinde gecikmeye yol açabilir (5,6). Nonmiyeloablatif rejimlerin bir özelli i de GVHH nin ortaya ç kmas nda gecikmeye yol açmas d r (7). Bunlara ra men yap lan çeflitli çal flmalar nonmiyeloablatif nakiller sonras gerek T gerekse B-lenfosit yeniden yap lanmas nda çok belirgin farkl l klar göstermemifltir (8). Bu olaylar n infeksiyon aç s ndan karfl l iki cümle ile özetlenebilir: 1. Daha çok nötropeni ve mukozal hasar taraf ndan belirlenen ve haz rlama rejiminin toksisitesine ba l s kl kla bakteriyel olan erken infeksiyonlar n azalmas, 2. Nispeten erken dönemde görülen viral ve fungal infeksiyonlar n daha ileri dönemlerde de karfl m za ç kmas. Nonmiyeloablatif nakillerde kullan lan rejimlerin mukozit s kl ve derinli ini azaltmas sonucu erken dönemde görülen özellikle stafilokok ve streptokok infeksiyonlar n azaltmas beklenir. Bunu gösteren çal flmalar vard r (9). Baflka çal flmalarda ise nonmiyeloablatif rejimler ile miyeloablatif rejimler aras nda erken bakteriyel infeksiyonlar n s kl aras nda fark gösterilemezken, bu infeksiyonlara ba l sepsisin nonmiyeloablatif nakillerde daha az oldu u gösterilmifltir. Sonuç olarak nonmiyeloablatif nakillerin gerek bakteriyel infeksiyonlar n s kl n gerekse bunlar n ciddili ini azaltarak erken dönemde olumlu etki gösterdi i söylenebilir. KÖK HÜCRE NAKL NDE FUNGAL NFEKS YONLAR Kök hücre nakli al c lar nda fungal infeksiyonlar n seyrinde son y llarda de ifliklikler olmufltur (10). Candida infeksiyonlar n n s kl uygulanan flukonazol profilaksisine paralel olarak azalmakta iken (%5 in alt nda), Aspergillus giderek ön plana geçmifltir. Aspergillus infeksiyonlar n n bir önemi de mortalitesinin yüksek olmas d r (> %70) (10). Nonmiyeloablatif nakillerde yap lan çal flmalar erken dönemde Aspergillus infeksiyonlar n n azald izlenimini uyand rmaktad r. Ancak giderek bu tip hastalar daha uzun süre izleme olana n n ortaya ç kmas ve nonmiyeloablatif nakil veya donör lenfosit infüzyonu gibi stratejilerin bu tip infeksiyonlar n geliflmesinde bir risk faktörü olarak ortaya konan GVHH de azalmaya yol açmamas ve GVHH yi daha ileri bir döneme itmesi sonucu bir y ll k (uzun süreli) izlemde Aspergillus infeksiyonlar nda de iflme olmad - ancak Aspergillus a ba l mortalitede biraz azalma oldu u görülmektedir (11,12). GVHH geliflmesi, steroid kullan m, ileri yafl ve sitomegalovirüs (CMV) infeksiyonu risk faktörleri aras ndad r (11-13). Bir antitümör nekroz faktörü-alfa antikoru olan infliksimab n kök hücre nakli hastalar nda kullan m n n invaziv fungal infeksiyon s kl - n artt rmas da miyeloid olmayan immünitenin önemini göstermektedir (14). Candida infeksiyonlar n n az görülmesi, bu infeksiyondaki de iflmelerin karfl laflt r lmas n zorlaflt rmaktad r. Aspergillus infeksiyonlar n n nonmiyeloablatif nakillerle baflka bir ba lant s ise, standart nakillerde al c n n daha önce geçirdi i Aspergillus infeksiyonu risk olufltururken ve nakli engelleyebilirken, nonmiyeloablatif nakiller bu tip hastalarda daha rahatl kla uygulanabilmektedir. Di er febril nötropenik hastalarda oldu u gibi kök hücre nakillerinde de gerek yüksek rezolüsyonlu tomografi, gerekse galaktomannan ve belki beta-glukan testleri, erken tan da ve art k fungal infeksiyonlarda da konuflulmaya bafllanan pre-emptif tedavide önemli rol oynayacak gibi gözükmektedir. Yüksek rezolüsyonlu tomografi özellikle buzlu cam manzaras ve hava-hilal görünümü gibi nispeten özgül bulgular n varl nda de erli olmakta, ancak anjiyoinvaziv aspergilloz tan s nda bazen sorun yaratabilmektedir (15). Galaktomannan ise erken çal flmalarda yüksek duyarl l k ve yüksek özgüllük sonuçlar ile yüz güldürücü olmuflsa da, daha sonra yap lan çal flmalar bu testin kullan m s ras nda cut-off de- erinin ne olarak seçildi inin önemli oldu unu ve ard arda al nan örneklerde pozitifli in daha anlaml oldu unu göstermektedir (16). Beta-glukan testi ise henüz erken aflamada olup, panfungal tan için yararl olabilecektir (17). Moleküler yöntemlerin tan daki de eri halen tart flmal d r. Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2005; 9: 2 91
Akan H. Kök Hücre Nakli ve Nozokomiyal nfeksiyonlar KÖK HÜCRE NAKL NDE CMV SORUNU CMV infeksiyonlar kök hücre nakli uygulamalar n n bafllang c ndan itibaren, hastalarda ciddi morbidite ve mortaliteye yol açan ve nakil baflar s n düflüren bir faktör olarak ön plana ç kmaktad r. Kök hücre naklinin geliflimine paralel olarak CMV infeksiyonunda da belirgin de ifliklikler olmufltur. Eski y llarda CMV infeksiyonu genellikle kök hücre naklinin ilk 100 gününde görülen ve allojeneik kök hücre nakli yap lan seropozitif hastalarda %25 e varan ölüm oranlar na yol açan bir infeksiyon olarak tan mlan rd. Son y llarda ise bu tan mlama de iflmifltir. Art k kök hücre naklinde CMV infeksiyonu erken ve geç (100 gün sonras ) olmak üzere iki ayr dönemde de görülebilen ve mortalitesi %10 dan az olan bir infeksiyondur (18). Bu de iflikliklere yol açan çeflitli nedenler vard r. Bunlar n bafl nda erken tan, risk faktörlerinin belirlenebilmesi ve gansiklovirin etkin kullan m gelmektedir. Bu olumlu faktörlere ra men CMV infeksiyonlar n n halen s k görülmesine yol açan etmenler aras nda nonmiyeloablatif kök hücre nakli ya da minitransplantlar n yayg nlaflmas ile daha yafll hastalara kök hücre nakli yap lmas, tam HLA uyumlulu unun aranmayabilmesi, haz rlama rejimlerinde ve nakil sonras dönemlerde immünsüpresif ilaçlar n yo un kullan m gelmektedir (19). CMV infeksiyon ve hastal n n görülme zaman n n 100. günden sonraya kaymas nda erken gansiklovir kullan m ve kronik GVHH önemli rol oynamaktad r. Erken Tan ve Müdahale CMV infeksiyonunun tan s serolojik veya moleküler yöntemlerle yap lmaktad r. CMV infeksiyonu ve CMV hastal n n ayr antiteler olarak ayr m n n yap labilmesi CMV ye karfl preemptif tedavinin yerleflmesini sa lam flt r. Preemptif tedaviden anlafl lmas gereken CMV hastal ortaya ç kmadan CMV virüsü tafl yan ve hastal k riski alt nda olanlar n saptanmas ve tedavisidir. Bu da polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ya da kantitatif pp65 antijenemisi ile yap lmaktad r (20). Allojeneik nakil hastalar nda özellikle verici CMV pozitif ya da al c CMV pozitif olanlar CMV aç s ndan yüksek risk alt ndad r ve bunlar n izlenmesinde klinik bulgu olmadan genellikle iki kez ard arda CMV pozitifli i (PCR veya pp65 antijen) ya da viral yükün h zla artmas tedavi bafllatmak için yeterli olmaktad r. Bu aflamada kullan lan ajan gansiklovirdir. Di er seçenek olan foscarnet ise ülkemizde bulunmad için çok seyrek kullan lmaktad r. Gansiklovirin nötropeni yapmak gibi bir dezavantaj varken, foscarnet ise renal ifllevleri ve elektrolit dengesini bozabilmektedir. Ancak her iki ilac n etkili i benzer olup, 100 gün öncesi mortaliteyi %10 un alt na düflürebilmifllerdir. Gansiklovirin CMV profilaksisi amac ile kök hücre nakli öncesi kullan lmas CMV infeksiyonunu azaltmakta baflar l olmufltur, ancak bu yaklafl m mortaliteyi etkilememekte ve geç CMV infeksiyonlar n n artmas na yol açmaktad r. Bunun nedeni de gansiklovirin CMV spesifik T-lenfositleri bask lamas d r (20). CMV için Risk Faktörlerinin Belirlenmesi Al c n n CMV infeksiyonu geçirebilmesi için önceden belirlenmifl baz risk faktörleri vard r. Bunlar n bafl nda al c ve vericinin CMV serolojisi gelmektedir. En yüksek risk verici ve al c pozitif olanlarda iken, bunu verici pozitif/al c negatif olanlar izlemektedir (21). Al c n n CMV negatif oldu u durumda CMV negatif ve lökositten fakir kan ürünlerini kullanmak ak lc bir yaklafl md r. Bu faktörün d fl nda yap lan nakilin tipi de CMV geliflmesine etki etmektedir. Akraba olmayan nakiller, haploidentik nakil gibi yaklafl mlar CMV riskini artt rmaktad r. Lenfopeni ve kronik GVHH de CMV riskine olumsuz tesir eden faktörlerdendir (21,22). Nakil Tipleri ve CMV nfeksiyonu Kök hücre naklinde graft n manipülasyonu, kullan lan haz rlama rejimi ve nakil sonras immünsüpresyon CMV infeksiyonunu etkilemektedir. Kök hücre nakli kayna olarak periferik kök hücre kullanman n CMV üzerine etkisi tart flmal iken, T-lenfosit deplesyonu veya CD34 seçimi gibi yaklafl mlar CMV görülme s kl n ve mortaliteyi olumsuz etkilemektedir (18). Haz rlama rejiminin seçimi de CMV üzerine etkilidir. Özellikle nonmiyeloablatif yaklafl mlar hastalarda ciddi miyelosüpresyon yapmadan immün sistemi bask lay p GVT etkisini ön plana ç kartmay hedeflemektedir, bu da GVHH nin artmas na yol açmakta, ayr ca haz rlama rejiminde kullan lan fludarabin gibi ajanlar yapt klar T-lenfosit/bask lanmas ile de CMV infeksiyonunu etkilemektedir (21-23). Nonmiyeloablatif nakil yapanlar ile normal nakiller karfl laflt r l rsa erken dönem CMV infeksiyonunda bir azalma gözlenirken, bir y ll k incelemede toplam CMV infeksiyonunda bir de iflme olmad, ancak CMV infeksiyonlar n n 100. günden sonraya kayd izlenmektedir (19). Bu gecikmenin al c daki T-lenfositlerin koruyucu et- 92 Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2005; 9: 2
Kök Hücre Nakli ve Nozokomiyal nfeksiyonlar Akan H. kisine mi yoksa GVHH nin ileriye at lmas na m ba l oldu u tart flmal d r. Ayr ca, nonmiyeloablatif nakil yap lan ancak akraba olmayan al - c kullan lanlarda CMV infeksiyonu erken dönemde ve s k ortaya ç kmaktad r. Bu da GVHH nin etkisine iflaret etmektedir. Alemtuzumab gibi monoklonal antikorlar kullan lan rejimlerde de CMV infeksiyonunda belirgin art fl izlenmektedir (24). Nakil sonras dönemde ise uygulanan immünsüpresif tedaviler CMV riskini etkileyebilmektedir. Özellikle yüksek doz kortikosteroid, mycofenolat mofetil, ATG gibi ajanlar n yaratt immünsüpresyon viral yükü ve viral yükün artma h z n olumsuz etkilemektedir (18). Antiviral Ajanlara Direnç CMV tedavisinde kullan lan gansiklovir, foscarnet ve cidofovir gibi ajanlara karfl direnç önemli bir sorun gibi gözükmemekle birlikte özellikle gansiklovir direnci bildirilmektedir. Bunun nedeni viral DNA polimeraz gen mutasyonu olup, bafllang çta bu tip mutant virüsleri tafl yan ve uzun süre antiviral tedavi alanlar ya da uzun süre immünsüpresif ilaç kullananlarda direnç geliflimi daha kolayd r. Di er Virüsler Respiratuar sinsityal virüs, influenza virüsü, human parainfluenza virüsü ve adenovirüsler kök hücre naklinde giderek artan s kl kta bildirilmekle birlikte bu konuda standart nakiller ile nonmiyeloablatif nakiller aras nda fark oldu una dair henüz veri yoktur (25,26). SONUÇ Kök hücre naklinde infeksiyonlar n izlenmesi, de iflen haz rlama rejimleri ve tedavi yaklafl mlar ; özellikle immün sistemi ba fl klay c ilaçlar n kullan m n n artmas, kemik ili ini bask lamaktan çok ba fl kl k sistemine etki eden nonmiyeloablatif nakil ve lenfosit infüzyonu gibi yeni yaklafl mlar nedeniyle h zla de iflen bir süreç halini alm flt r. Özellikle kök hücre naklinde belirleyici olan Graft-Host iliflkisinde de iflmeler infeksiyonlar n seyrini, zamanlamas n ve s kl - n da etkilemektedir. Bu hastalara yaklafl m yaparken klasik bilgilerin d fl na ç k p bu alandaki geliflmeleri yak ndan izlemek ve bu konuya yo- unlaflmak bu alandaki baflar ya olumlu katk da bulunacakt r. KAYNAKLAR 1. Boeckh M, Marr K. Infections in hematopoietic stem cell transplantation. In: Rubin R, Young LS (eds). Clinical Approach to Infection in the Compromised Host. 4 th ed. New York: Plenum Medical Book Company, 2002:527-72. 2. Celebi H, Akan H, Akcaglayan E, et al. Febrile neutropenia in allogeneic and autologous peripheral blood stem cell transplantation and conventional chemotherapy for malignancies. Bone Marrow Transplant 2000;26:211-4. 3. Slavin S, Aker M, Shapira MY, et al. Reduced-intensity conditioning for the treatment of malignant and life-threatening non-malignant disorders. Clin Transpl 2003;17:275-82. 4. Storb R. Non-myeloablative allogeneic transplantation state-of-the-art. Pediatr Transplant 2004;8 (Suppl 5):12-8. 5. Baron F, Storb R, Little MT. Hematopoietic cell transplantation: Five decades of progress. Arch Med Res 2003;34:528-44. 6. Massenkeil G, Nagy M, Le Coutre P, et al. Nonmyeloablative stem cell transplantation in patients with ALL and AML results in low nonrelapse mortality despite high rate of infections and GVHD. Hematol J 2004;5:395-402. 7. Mielcarek M, Martin PJ, Leisenring W, et al. Graftversus-host disease after nonmyeloablative versus conventional hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2003;102:756-62. 8. Maris M, Boeckh M, Storer B, et al. Immunologic recovery after hematopoietic cell transplantation with nonmyeloablative conditioning. Exp Hematol 2003;31:941-52. 9. Junghanss C, Marr KA, Carter RA, et al. Incidence of bacterial and fungal infections after nonmyeloablative compared to myeloablative allogeneic stem cell transplantation (HSCT). Blood 2001;98 (Suppl 1):479a. 10. Singh N, Paterson DL. Aspergillus infections in transplant recipients. Clin Microbiol Rev 2005;18: 44-69. 11. Brown JM. Fungal infections in bone marrow transplant patients. Curr Opin Infect Dis 2004;17: 347-52. 12. Fukuda T, Boeckh M, Carter RA, et al. Risks and outcomes of invasive fungal infections in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplants after nonmyeloablative conditioning. Blood 2003;102:827-33. 13. Hagen EA, Stern H, Porter D, et al. High rate of invasive fungal infections following nonmyeloablative allogeneic transplantation. Clin Infect Dis 2003;36:9-15. 14. Marty FM, Lee SJ, Fahey MM, et al. Infliximab use in patients with severe graft-versus-host disease and other emerging risk factors of non-candida invasive fungal infections in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients: A cohort study. Blood 2003;102:2768-76. Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2005; 9: 2 93
Akan H. Kök Hücre Nakli ve Nozokomiyal nfeksiyonlar 15. Maschmeyer G. Pneumonia in febrile neutropenic patients: Radiologic diagnosis. Curr Opin Oncol 2001;13:229-35. 16. Maertens J, Theunissen K, Verbeken E, et al. Prospective clinical evaluation of lower cut-offs for galactomannan detection in adult neutropenic cancer patients and haematological stem cell transplant recipients. Br J Haematol 2004;126:852-60. 17. Odabasi Z, Mattiuzzi G, Estey E, et al. Beta-D-glucan as a diagnostic adjunct for invasive fungal infections: Validation, cutoff development, and performance in patients with acute myelogenous leukemia and myelodysplastic syndrome. Clin Infect Dis 2004;39:199-205. 18. Boeckh M, Nichols WG, Papanicolaou G, et al. Cytomegalovirus in hematopoietic stem cell transplant recipients: Current status, known challenges, and future strategies. Biol Blood Marrow Transplant 2003;9:543-58. 19. Junghanss C, Marr KA. Infectious risks and outcomes after stem cell transplantation: Are nonmyeloablative transplants changing the picture? Curr Opin Infect Dis 2002;15:347-53. 20. Boeckh M. Current antiviral strategies for controlling cytomegalovirus in hematopoietic stem cell transplant recipients: Prevention and therapy. Transpl Infect Dis 1999;1:165-78. 21. Kim DH, Kim JG, Lee NY, et al. Risk factors for late cytomegalovirus infection after allogeneic stem cell transplantation using HLA-matched sibling donor: Donor lymphocyte infusion and previous history of early CMV infection. Bone Marrow Transplant 2004;34:21-7. 22. Einsele H, Ehninger G, Steidle M, et al. Lymphocytopenia as an unfavorable prognostic factor in patients with cytomegalovirus infection after bone marrow transplantation. Blood 1993; 82:1672-8. 23. Mohty M, Jacot W, Faucher C, et al. Infectious complications following allogeneic HLA-identical sibling transplantation with antithymocyte globulin-based reduced intensity preparative regimen. Leukemia 2003;17:2168-77. 24. Perez-Simon JA, Kottaridis PD, Martino R, et al. Spanish and United Kingdom Collaborative Groups for Nonmyeloablative Transplantation. Nonmyeloablative transplantation with or without alemtuzumab: Comparison between 2 prospective studies in patients with lymphoproliferative disorders. Blood 2002;100:3121-7. 25. Champlin RE, Whimbey E. Community respiratory virus infections in bone marrow transplant recipients: The M.D. Anderson Cancer Center experience. Biol Blood Marrow Transplant 2001;7(Suppl):8-10. 26. La Rosa AM, Champlin RE, Mirza N, et al. Adenovirus infections in adult recipients of blood and marrow transplants. Clin Infect Dis 2001;32:871-6. YAZIfiMA ADRES Prof. Dr. Hamdi AKAN Ankara Üniversitesi T p Fakültesi bn-i Sina Hastanesi Hematoloji Bilim Dal 06100 S hhiye-ankara e-mail: akanh@pleksus.net.tr Makalenin Gelifl Tarihi: 13.05.2005 Kabul Tarihi: 20.05.2005 94 Hastane nfeksiyonlar Dergisi 2005; 9: 2