DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER ARTIYOR MU? SODYUM GLUKOZ CO-TRANSPORTER-2 (SGLT-2) İNHİBİTÖRLERİ

DİYABET TEDAVİSİNDE YENİ SEÇENEKLER ARTIYOR MU? SODYUM GLUKOZ CO-TRANSPORTER-2 (SGLT-2) İNHİBİTÖRLERİ Prof. Dr. Şenay ARIKAN DURMAZ Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji Bilim Dalı

Sunum Akışı Diyabet tedavisinde yeni bir dönem: SGLT-2i nin diyabet tedavisindeki yeri Glukoz homeostasisinde böbreğin rolü SGLT-2 inhibitörlerinin etkinlikleri Avantajlar /Dezavantajlar

EBERS papirusu MÖ-1550 Eski Mısır da diyabetin bir böbrek hastalığı olduğu sanılıyordu. Glukozüri ve osmotik diüretik etkiler o günlerde de dikkat çeken bir mekanizma Yıllarca glukozüri kötü glisemik kontrolu gösteren bir belirteç olarak kullanıldı. terapötik glukozüri

Böbreğin Novel glukoz antidiabetic homoestasisine katkısı drugs ve diyabet patogenezindeki rolü yeni anlaşıldı: SGLT2i proksimal tübüllerde glukoz reabsorbsiyonunu azaltarak glukozüri yapan kan glukoz seviyelerini yarışmalı ve reversible olarak düşüren oral ilaçlardır. Jabbour SA Postgrad Med 2014

İlk SGLT2 inhibitörleri-1835 yılı Selektivite sorunları Elma ağacı kökü kabuğundan elde Phlorizin ilk keşfedilen ilaçtır. SGLT1 ve SGLT2 nin kompetitif inhibitörü Oral yoldan glukozidazlar ile Phloretin e metabolize olur. Biyoyararlanımı düşüktür. Osmotik diyare olabilir. Sergliflozine T-1095

O-glucoside&C-glucoside yapısal olarak benzer olsalar da selektiviteleri farklıdır: Empagliflozin>tofogliflozin>dapagliflozin>ipragliflozin>canagliflozin FDA onayı Uygun doz SGLT2 selektivitesi Endikasyonları USA Endikasyonları EU Canagliflozin Mart 2013 Dapagliflozin Ocak 2014 Empagliflozin Ağustos 2014 100 mg 300 mg 5 mg 10 mg 10 mg 25 mg >250 kat Glisemik kontrolu düzeltmek için diyet ve >1200 kat egzersize ek olarak >2500 kat İpragliflozin, luseogliflozin, tofogliflozin sotagliflozin (LX4211) (Japan s Pharmaceutical and Medical Devices Agency) Metforminin kontrendike olduğu yada tolere edilemediği durumlarda diyet ve egzersize ek

Hergün 180 gr glukoz serbest olarak glomeruler filtrata geçer ve proksimal tubuliden SGLT2 ler ile tümüyle reabsorbe edilir. Sodium-GLucose cotransporter 2 Int J Clin Pract.2015. 69: 1071-87

Mathew W.Postgraduate Medicine, 2016,128(3):290-298

SGLT2i Renal glukoz atılımını artırırlar! Hiperglisemi düzeyi Plazma glukozu azaldığında renal glukoz atılımı durur! Glomeruler filtrasyon hızı egfr azaldığında etkinlikleri azalır. Scheen A.J.Pharmacodynamics, efficacy and safety of SGLT2 inbitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus Drugs, 2015, 75:33-59

SGLT2i etki mekanizması farklıdır! Hedef: BÖBREK Beta hücresi kitlesi ve fonksiyonlarını etkilemez, Etki: İnsulinden ve insulin direncinden bağımsız -Diyabetin tüm spektrumlarında etkilidirler. Tip 1 DM kullanım onayı yoktur. EGP artırdıklarından hipoglisemi riski Diyabet progresyonu olsa bile etkinlik kaybı görülmez. Diğer OAD ve insulinle kombinasyon yapılabilir. Glukotoksisitenin azalması beta hücre fonksiyonlarını düzeltir. Int J Clin Pract.2015. 69: 1071-87

Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes-2016 Metforminden sonraki ilaç ne olmalı?

TEMD-2015 DİYABET KLAVUZU Oral, sabah tek yada iki doz, yemekle yada aç

Diyabette hipergisemiye maladaptif yanıt: 1.Renal glukoz reabsorbsiyon kapasitesi %20 artar! 2.Diyabetiklerde glukoz eşiği yükselir! Plazma glukoz konsatrasyonu 180 mg/dl ye çıkınca; T mg kapasitesini aşar, Sonuç: Glukozüri Diyabette glukoz eşik değeri: 200-240 mg/dl T mg ortalama 350 mg/dk/1.73m 2 Diabetiklerde 425 mg/dk/1.73m 2 Davitson JA et al. Postgraduate Medicine, 2014, 126(6 ): 33-48

Diyabette hem fitre olan hem de reabsorbe olan glukoz miktarı artar! Diyabetiklerde renal epitel hücrelerde SGLT-2 ve GLUT-2 ekspr. ve aktivitesi için renal glukoz reabsorb. 48 saat-hnf1alfa upreg Filtre olan glukoz maks. glukoz transport kapasitesini geçince glukozüri olur. DM:Hiperglisemiye rağmen glukoz uptake i devam eder. *Dr.Fronza et al.2011

Renal eşik canagliflozin ile 70-90 mg/dl ye kadar Eşik yine de hipoglisemi sınırlarının üzerindedir. SGLT2i: Glukoz reabsorbsiyonununu %30-50 azaltırlar. Doza bağlı glukozüri olur.

Monoterapi/ 24 hafta Monoterapi/ 26 hafta Monoterapi/ 24 hafta DAPAGLİFLOZİN %0.58 %0,77 %0.89 CANAGLİFLOZİN %0.77 %1.03 EMPAGLİFLOZİN %0.74 %0.86 HbA1c HbA1c Met: +Dapa/pb 5mg-> -%0.7 10 mg-> -%0.84 Plasebo ->-%0.3 Met:+dapa=glipizide 10 mg->-%0.52 Glipizide >-%0.52 Met: +Dapa/saxa/pb Saxa 5mg-> -%0.88 dapa10 mg-> -%1.42 Saxa+dapa ->-%1.47 Met: +Cana/sita/pb 100 mg-> -%0.73 300 mg->-%0.88 sitagliptin ->-%0.73 plasebo ->-%0.6 Met:+cana=>glimepride 100 mg-> -%0.82 300 mg->-%0.93 glimepride->-%0.81 Met+Su: +cana/sita 300mg->- %1.03 sita100 mg-> -%0.66 Int J Clin Pract, 2015, 69:1071-87 Ferrannini E,Diabetes Care. 2010,33:2217-2224 Met: +Empa/pb 10 mg-> -%0.7 25mg->-%0.77 Plasebo ->-%0.13 Met: +empa=sita/pb 10 mg-> -%0.56 25mg->-%0.55 sitagliptin ->-%0.45 Plasebo ->%0.14 Met+Pio: +Empa/pb 10mg-> -%0.59 25 mg-> %0.72 Plasebo ->%0.11

HbA1c %0,54-1,45 (12-52 hafta) -%0,63-1.45 -%0,96 -%0,73 Nauck M.Drug Design, Development and Therapy, 2014;8:1335-1380 Vasilakou D et al.ann Intern Med. 2013;159:262-274 Plaseboya göre: -%0.79 Diğer antidiyabetiklere göre -0.61 azaltırlar

Açlık plazma glukozunu ise 20-46 mg Nauck M.Drug Design, Development and Therapy, 2014;8:1335-1380

SGLT2i nin intrinsik hipoglisemi riski düşüktür SGLT2i : Hipoglisemi riski düşüktür! Minor % 0.3-8.2 Major % 0.2-0.6 Glukoz seviyelerindeki azalmanın insulinden bağımsız olması, hipoglisemide insulin salınımını azaltır. Endojen glukoz üretimini azaltmazlar. Hatta paradoksik artış olur. Glukagon yükselir. Plazma glukozu < 70 mg/dl Glukozüri durur. Glukoz reabsorbsiyonunu tam olarak inhibe etmezler SGLT1 devre dışı bırakılmadığından Farhad M. Hasan Diabetes reaearch and clinical practice, 2014 :297-322 Chao EC, Discov Med, 2011

X5-10 kat Monoterapide kullanıldıklarında hipoglisemi riskini artırmazlar. Sulfonilüre yada insulin kombinasyonunda hipoglisemi riski yüzünden doz azaltmak gerekir %3.4 6 vs %25 39.7 Scheen A.J.Pharmacodynamics, efficacy and safety of SGLT2 inbitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus Drugs, 2015, 75:33-59 Schwartz S et al. Current Medical Research and Opinion, 2016, 289:doi.org/10.1185/03007995.2016.115177

SKB/DKB:SGLT2i vs Plasebo -3.77 /1.75 mmhg vs Diğer OAD -4.45/2 mmhg Dapagliflozin : 10 RCT -3.57 mmhg (95% CI -4.38,-2.27) p<0.00001) Canagliflozin 6 faz III (n=4158) 100 mg -3.3 mmhg 300 mg -4.5 mmhg Empagliflozin 4 faz III (n=2477) 24 hafta 10 mg -3.4 mmhg 25 mg -3.8 mmhg Int J Clin Pract 2015, 69:1071-87. Katz PM, Can J Diabetes 2015. 39:s167-175 KALP HIZINDA ARTIŞ OLMAZ!

SGLT2i kan basıncını azaltır Osmotik diüretik etki Kilo kaybı Kilo kaybı henüz sağlanmadan kan basıncı düzelmektedir. Hafif natriürez İyi glisemik kontrol nedeniyle azalan oksidatif stress NO Arteriel stifnessde azalma Majewski C and Bakris GL.Blood pressure reduction:an added benefit of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in patients with type 2 diabetes, Diabetes Care 2015, 38:429-430

Kilo kaybı: 1-5 kg/52 hafta 2/3 ü yağ kitlesi - 1/3 ü sıvı kaybı Başlangıçta kilo kaybı diüreze bağlı ancak Glukozüri ile günde 200-300 kalori de kaybedilir DEXA, CT, MR: 24 haftalık tedavi ile viseral adipoz doku subkutan yağ dokusundan daha fazla azalır. FDA: Yağ yüzdesi azalır! Canagliflozin 100 mg: -%1.6-2.4 Canagliflozin 300 mg: -%1.8-3.8 Diürez Glukozüri 70-90 gr Kilo kaybı Bolinder et al. 2012

Vücut ağırlığında Plasebo 1.74 kg diğer OAD göre 1.8 kg Met+ Dapagliflozin 10 mg -4.5 kg plasebo -2.1 kg 102 hafta idame etki Met+Dapa&glimepride 4 yıl Dapa -3.65 kg Glimepride +0.73 kg Met+Cana/glimeprid 52hf 100 mg -3.7 kg 300 mg -4 kg glimepride +0.7 kg Met+Empa10-25mg 24 hf 10 mg:-2.1 kg 25 mg: -2.5 kg plasebo: 0.5 kg Empagliflozin & sitagliptin/24 hf 10 mg:-1.9 kg 25 mg: -2.1 kg sitagliptin: 0.5 kg Schwartz S et al. Current Medical Research and Opinion, 2016, 289:doi.org/10.1185/03007995.2016.115177 Katz PM, Can J Diabetes 2015. 39:s167-175

Çalışma Üriner sistem enfeksiyonu x1.34 plb/x1.42 OAD Genital enfeksiyon Vulvovaginit/Balanit X3.5 plb/x5.06 OAD Dapagliflozin 5 mg (n:4545, 12 RCT) %5.7 K:%5.3 Dapagliflozin 10 mg %4.3 K:%8.3 Plasebo (n:1393) %3.7 K:%5.2 Canagliflozin (n:2313, 4 faziii 26 hafta) E:%0.7 E:%1.1 E:%0.4 %5.7 K%8.5 E:%3 %4.8 K%10.8 E:%4.2 %0.9 K%3.4 E:%0.8 %5.9-%4.3 %7.5 K:%10.4-11.4 E:%3.7-4.2 plasebo %4 %1.9 K:%3.2 E:%0.6 Empagliflozin (n:2477, 4 faziii) %8 %4 plasebo %9 %1 Johnsson et al. Vulvovaginitis and balanitis in patients with diabetes treated with dapagliflozin. J Diabetes Complications 2013;27:479-84 Vasilakou D et al.ann Intern Med. 2013;159:262-274

FDA mayıs 2015de 19 FDA şiddetli uyarıyor! ürosepsis ve pyelonefrit vakası nedeniyle uyarıyor! Mayıs 2015 19 şiddetli ürosepsis ve piyelonefrit vakası oldu Enfeksiyonların şiddeti hafif yada orta düzeydedir, hastane yatışını yada tedaviyi kesmeyi gerektirmez. Uygun tedavilere cevap verir. Genital enfeksiyon öyküsü olan obez kadınlarda daha sıktır. Halimi S et al. Advers effects and safety of SGLT2i, Daibetes and metabolism 40(2014): s28-s34

Dapagliflozin orta düzeyde renal yetmezliği olan diyabetiklerde kırık riskini artırır! n:188,13kırık %4.8-9.4 & plb %0 Normal/hafif KBY li diyabetiklerde kırık riskini artırmaz. KMY değişmez Dapa+met/ 102 hafta: Kemik turnover markerlarında ve KMY anlamlı bir değişiklik Empagliflozin kırık artışı gözlenmedi (%1.1-1.6, plasebo %1.6) FDA uyarıyor Canagliflozinın artmış fraktur riski vardır! Kırık insidansı plaseboya göre Faz 3 (n:10 000) 100 mg: %2.5 300 mg : %2.3 Kontrol % 1.7 100/300 mg-104 hafta/55-80yaş total kalçada KMY -%0.9-1.2 *İlk 12 haftada düşük travmalı üst ekstremite kırıklarında artma görülmüştür. kemik rezorbsiyonunu ve kemik frajilitesini! Hipovolemi, düşme eğilimi ve kilo kaybı yol açıyor olabilir. Taylor SI,et al. Possible adverse effects of SGLT2 inhibitors on bone. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Jan;3(1):8-10. Nauck et al.drug disagn development and therapy, 2014, 8:1335-51

Kemik metabolizmasına etkileri: Uzun süreli çalışmalar bekleniyor! Artmış fosfat reabsorbsiyonu sekonder hiperparatiroidi yapabilir. Taylor SI,et al. Possible adverse effects of SGLT2 inhibitors on bone. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Jan;3(1):8-10.

LDL ve HDL kolesterol artar! Hemokonsantrasyona bağlı değişiklikler olabilir Dapagliflozin 10 mg LDL HDL kolesterol ort. %4 Dapagliflozin: HDL % 2.1-9.3 LDL: % -0.5 ve 9.5 TG: % -0.9 ve -10.6 HDL/LDL oranı değişmez. Trigliserid (AD) Canagliflozin/plasebo: 4RCT 26h LDL kolesterol 100 mg % 4.5 300 mg % 8 Empagliflozin: LDL %4.6-12.2 HDL %0.8-8.5 artar Scheen A.J.Pharmacodynamics, efficacy and safety of SGLT2 inbitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus Drugs, 2015, 75:33-59

Osmotik diürez ile volum kaybı Ekstra 100-470 ml / gün idrar volümünde pollaküri-poliüri Hipotansiyon Yaşlı ( 75 yaş) Orta düzeyde KBY Loop diüretiği Kardiak otonom nöropati Senkop Postural başdönmesi Dehidratasyon hipovolemi GFR azalması ve glukoz düşürücü etkinin azalması Dapagliflozin : 5 mg %0.6, 10 mg %0.8, plasebo %0.4 volum kaybı Canagliflozin (100-300 mg) ile 8 RCT :postural hipotansiyon, başdönmesi, dehidratasyon 2-3 kat plasebodan fazladır Hipotansiyon : %1.2-1.3 & plasebo %1.1 Volum kaybı: %2.3, %3.4 & plasebo %1.5 Mathew J. Indian j Endocrinol Met, 2016,2081):22-23 Scheen A.J.Drugs, 2015, 75:33-59

FDA: Advers Event Reporting System (FAERS) Mart 2013 - Mayıs 2015 (n=73) EMA:Eudra Vigilance Reporting System 19.Mayıs.2015 de (n=101) Atipik : euglisemik ketoasidoz Relatif insulin eksikliği olan dehidratasyon, malnütrisyon, postoperatif, insülin dozunun azalması, alkol alımı, karbohidrat kısıtlaması gibi metabolik olarak stres koşullarında genelde 2 hafta içinde gelişir. Plazma glukozu: 103-150 mg/dl,ph<7.3, HCO3<18 mmol/l AG ve laktik asit hafifçe yüksektir. Bulantı, halsizlik, kendini iyi hissetmeme ile tanı konulur. Kusma eklenebilir. Kusmaull olabilir. Üriner keton klirensinin azalması yüzünden tanı çoğu kez gecikmektedir.

Nat Med. 2015 May;21(5):512-7.

SGLT2i renal yetmezliği olanlarda renal fonksiyonları kötüleştirebilir. İlk haftada egfr 3-8 ml/dk/1.73m 2 azalır.! 3. haftanın sonunda bazal seviyelerine döner. 52-104. haftada sabit kalır. GFR azalması ilaç kesilince reversible Mathew W.Postgraduate Medicine, 2016,128(3):290-298

TGF değişiklikleri ile afferent arteriolde VK yaptığından tek nefron glomeruler filtrasyon hızını düşürür. Hiperglisemi Proksimal tubulide filtre olan glukoz SGLT2 upregulasyonu Na/Glukoz reabsorbsiyonu Makula densada Na Tubuloglomeruler feedback aktivasyonu Adenozin Afferent arterol : VD Glomeruler hidrostatik basınç Thomas MC. et al. Diabetes &Metabolism,2014, 40:S17-22 SONUÇ: Glomeruler hiperfitrasyon önlenir! SGLT2i diyabetik erken nefropatide koruyucudur.

egfr ye göre SGLT2i seçimi (ml/dk/1.73 m 2 ) <45 Kontrendike *hipotansiyon hiperkalemi 45-60 Canagliflozin 100 mg/gün Empagliflozin 10 mg/gün >60 Dapagliflozin Canagliflozin 300mg/g Empagliflozin C: HbA1c %0.33-0.44 E:HbA1c %0.42 HbA1c C:%0.63-0.80 E:%0.52-0.68 SGLT2i nin renal yetmezlikde etkinliği azalmaktadır! egfr <45 ml/dk/1.73 m2 ise etkinlik çok azalır sıfıra yakındır egfr>60 ml/dk/1.73 m2 ise etkinlik sağlıklı kişiler ile benzerdir.

Albumin atılımı azalır: Diabetes & Vascular Disease Research 2014, Vol. 11(5) 306 323 CANVAS-R (Study Of The Effects Of Canagliflozin On Renal Endpoints in Adult Subjects with T2DM;CT 01989754) CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation; NCT02065791)

Kardiovasküler Güvenlik Metaanalizlerde KVR artışı gösterilmedi Dapagliflozin (*süre 12-52h) 21 çalışma (FDA) n:9339-178 MACE HR 0,81 (95%CI,0.59-0.9) KVR faktörleri kilo kaybı, kan basıncı hiperglisemi ürik asit lipidler üzerine nötr etkiler CANVAS (n:4400-4 yıl) DECLARE-TIMI 58 (n:17000-6 yıl) Inzucci S.Diabetes & Vascular Disease Research 2015,12(2):90-110

Preliminar sonuçlara (4330 tip2 diyabet) göre: Canagliflozin kardiovaskuler hastalığı olan yada yüksek riski olan hastada kardiovaskuler olay riskinde artış ile ilişkili bulunmamıştır HR 0.91 (95% CI, 0.68-1.21) Ancak tedavinin ilk 30 günü içinde inme riski artmaktadır HR 1.46 (95% CI, 0.83-2.59) Whalen K et al. The Role of Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors in the Treatment of Type 2 Diabetes, 2015, 37(6): 1150-1166

Empa-REG çalışması ilk kez bir diyabet ilacının kardiovaskuler hastalık riskini ve kardiovaskuler mortaliteyi azalttığını göstermesi nedeniyle önemli bir çalışmadır. (ADA/EASD)

%10.5 vs % 12.1 RR %14 %3.7 vs % 5.9 RR %38 %5.7 vs % 8.3 RR %32 Non fatal MI ve non fatal stroke riskinde artış görülmemiştir %2.7 vs % 4.1 RR %35

FDA dapagliflozini mesane ve meme kanserindeki oransızlık nedeniyle başlangıçta reddetmiştir. Meme Ca 2693K-12 vaka-insidans (%0,45) 1439 plasebo 3 K insidans (%0,21) Beklenen insidans %0,25 10 vaka randomizasyondan 1 yıl sonra tanı Dapagliflozin Meme ve mesane kanseri olan kişilerde kullanılmamalıdır! Pioglitazon ile kombinasyon önerilmemektedir. Mesane Ca 5501 kişi ----9 E (%0.16) 3184 pb-----1 E (%0.03) IRR 5.38 (95% CI, 0,84-1,22) AD 30 aydan sonra: 6045 kişi 10 (% 0,17) 3512 pb yeni vaka yok (%0.03) 6/10 başlangıçtada hematüri 3/10 ilk 6 ayda hematüri ilk 2 yıl maruziyette oluşmuş, 2-4 yılda ek vaka olmamıştır Sonuç: Dapagliflozin mesanede tümöre sebep olmamaktadır. EMA 2012 / FDA 2014 de onay verdi.

İnsülinden bağımsız etki Düşük hipoglisemi riski Oral tek doz kullanım Kilo kaybı Kan basıncı azalması Kardiyovasküler olumlu etkiler Hipovolemi-dehidratasyon, ağız kuruluğu Sık ürogenital enfeksiyon Euglisemik ketoasidoz Kırık riskinde artma Stroke riskinde artma Kanser?

Özet : SGLT2i leri diyabetin bireyselleştirilmiş tedavisinde böbrek hedefli yeni bir yol açar HbA1c yi %0.5-1 azaltır Etkileri insulin salınımından ve insulin direncinden bağımsızdır. Hipoglisemi yapmadan kilo kaybı sağlar, kan basıncını düşürür İlaçlar yeni olduğundan çalışma süreleri kısıtlıdır En sık görülen yan etki genitoüriner enfeksiyonlardır. Plazma glukozu beklenenden düşükken bile euglisemik diabetik ketoasidoz gelişebilir. Empagliflozin kardiovaskuler riski artırmaz ve kardiyovaskuler ölüm riskini azaltır.

İlginize Teşekkürler Prof. Dr. Senay ARIKAN DURMAZ sarikan822@gmail.com

Familial Renal Glukozüri yi taklit eden ilaçlardır SGLT2 yi kodlayan SLC5A2 geninde inaktive edici mutasyon olduğunda glukozüri olur ancak hipoglisemi görülmez. Renal tubuler disfonksiyon yoktur. Homozigot mutasyonda UGE >100 gr/1.73m 2 /gün Heterozigot mutasyonda UGE<10 gr/1.73m 2 /gün Asemptomatik Hipovolemi-genitoüriner enfeksiyon genellikle olmaz

Proksimal Tubulinin Glukozu Reabsorbe Etme Yeteneği Plazma glukoz konsantrasyonuna Filtre olan glukoz yükündeki artışa Glomeruler filtrasyon hızına Maksimum glukoz transport kapasitesine bağlıdır.