Prof. Dr. Tansu Ulukavak Çiftçi SANTRAL UYKU APNE SENDROMLARI Uluslararası Uyku Bozuklukları Sınıflaması (International Classification of Sleep Disorders) (ICSD-3) e göre uyku bozuklukları 7 ana başlıkta ele alınır: 1. İnsomniler 2. Uyku ilişkili solunum bozuklukları 3. Hipersomnolansa neden olan santral bozukluklar 4. Sirkadiyen ritim (uyku/uyanıklık) bozuklukları 5. Parasomniler 6. Uyku ilişkili hareket bozuklukları 7. Diğer uyku bozuklukları Bunlar arasında ikinci sırada olan Uykuda Solunum Bozuklukları dört başlığa ayrılır. Bunların dışında İzole semptomlar ve normal varyantlar adı altında diğer hastalıklar ele alınır: 2) Uyku ilişkili solunum bozuklukları 1. Obstrüktif uyku apne bozuklukları 2. Santral uyku apne sendromları 3. Uyku ilişkili hipoventilasyon bozuklukları 4. Uyku ilişkili hipoksemi bozuklukları İkinci sırada yer alan santral uyku apne sendromları ise kendi içinde 6 hastalıktan oluşmaktadır: Santral uyku apne sendromları (Central Sleep Apnea Syndrome) (CSAS) 1. Cheyne-Stokes solunumu ile birlikte santral uyku apne 2. Cheyne-Stokes solunumu olmaksızın medikal hastalıklara bağlı santral uyku apne 3. Yüksek irtifa periodik solunumuna bağlı santral uyku apne 4. İlaç ve madde kullanımına bağlı santral uyku apne 5. Primer santral uyku apne Çocukların primer santral uyku apnesi Prematürlerin primer santral uyku apnesi 6. Tedavi ile ortaya çıkan santral uyku apne 1. Cheyne-Stokes solunumu ile birlikte santral uyku apne Tanı kriterleri: (A veya B) + C + D A: Aşağıdakilerden en az biri: 1. Gündüz aşırı uyku hali (GAUH) 2. Uykuyu başlatmakta ya da sürdürmekte zorluk, sık uyanma ya da dinlendirici olmayan uyku 3. Nefes darlığı ile uyanma
4. Horlama B: Atriyal fibrilasyon/flutter, konjestif kalp yetmezliği (KKY) veya bir nörolojik hastalık varlığı C: Tanısal ya da pozitif hava yolu basıncı (PAP) titrasyonu sırasında polisomnografi (PSG) de aşağıdakilerin hepsi: 3. Solunum paterni AASM nin Cheyne-Stokes solunumu tanımına uygun D: Bu durumu açıklayacak başka bir uyku bozukluğu, ilaç veya madde kullanımı yok Genel özellikler Solunum paterni diğer santral apnelerden solunum siklusunun uzunluğu ile ayrılır (>40 sn, genellikle 45-60 sn). Büyük çoğuluğunda sistolik ya da diyastolik kalp yetmezliği vardır. Sistolik KY olanlarda diyastolik KY olanlara göre solunum fazı daha uzundur. Gündüz arteriyel PaCO2 normal ya da düşüktür. Çoğunda santral apneler baskın olmakla birlikte obstrüktif apneler de vardır. Eşlik eden bulgular Sık uyanma, insomni ve noktürnal dispne den yakınırlar. Cheyne-Stokes solunumu gündüz uyanıkken de izlenebilir. KY, major neden olmakla birlikte stroke ya da böbrek yetmezliği nedeniyle de ortaya çıktığı bilinmektedir. KKY de prevalans: %25-40. Ejeksiyon fraksiyonu (EF) <%40 olanlarda %45-50. Stroke sonrası %26-50 Kalp yetmezliği olanlar arasında Cheyne Stokes solunumu görülmesi için risk faktörleri; erkek cinsiyet, 60 yaş üstü, atriyal fibrilasyon ve hipokapni varlığıdır. 1. Hipokapni: Santral apnelerin en önemli nedenidir. Solunum derinliğinde ve hızında düşmeye neden olur, CO2 iyice düşüp eşiğinin altında kalınca apne oluşur (KY olanlarda sağlıklı bireylere göre apne eşiği hem uykuda hem uyanıklıkta daha düşüktür). Solunumun durması CO2 nin yükselmesine neden olur. CO2 apne eşiğinin üstüne çıkınca solunum kaldığı yerden devam eder. 2. CO2 e karşı verilen aşırı yanıt (artmış kemosensitivite) 3. Uzamış dolaşım zamanı: Akciğerler ve kemoreseptörler arasındaki iletişim gecikir. Pulmoner konjesyon vagal afferentleri stimüle eder, hiperventilasyona neden olur. Bu sürenin uzaması hipoksemiyi derinleştirir ve hiperventilasyona dolayısıyla hipokapniye yol açar PSG bulguları Genellikle NREM de izlenir, uyanıkken de görülebilir. En sık evre I de izlenir. Evre III e doğru gittikçe azalır, REM de çok nadirdir. OSAS a göre daha az arousal görülür. Desatürasyonlar daha ılımlıdır. Sistolik veya diyastolik kalp yetmezliği olanlara uykuda solunum bozukluğu şüphesi taşıyan bulguları (bölünmüş uyku, noktürnal dispne, horlama) varsa veya optimal medikal tedaviye rağmen KY semptomları devam ediyorsa PSG yapılmalıdır.
Tedavi 1. Medikal tedavi 2. Oksijen tedavisi 3. Karbondioksit inhalasyonu 4. Pozitif hava yolu basıncı (PAP) tedavisi 5. Cardiac pacing 6. Kalp transplantasyon Medikal tedavi: Öncelikle kalp yetmezliğinin optimal medikal tedavisinin verilmesi gerekir. Beta blokörlerin santral AHI yi düşürdüğü biliniyor. Acetazolamide: Bir karbonik anhidraz inhibitörüdür ve hafif düzeyde metabolik asidoza neden olarak solunum merkezini stimüle eder. Uyumadan önce alınan 250 mg lık tek dozun etkin olduğu biliniyor. Teofilin: Bir fosfodiesteraz inhibitörüdür. Solunumu stimüle eder. EF u normal olan kişilerde santral apneleri azalttığı gösterilmiştir. Oksijen tedavisi: Korboksihemoglobin yerine oksihemoglobin oluşumunu destekleyerek PaCO2 düzeyini artırır. Oksijen verilerek santral apnelerin yarattığı hipoksi engellenir ve miyokard korunur. Apne sonunda oluşan sempatik aktivite yüzünden artan miyokardiyal oksijen talebi karşılanmış olur. Apneler sırasında oluşan hipoksi-normoksi fenomeninin neden olduğu oksidatif strese bağlı miyokardiyal reperfüzyon hasarı önlenir. Hiperventilasyonu ve KY e bağlı uzamış dolaşım zamanını kısaltır. CO2 inhalasyonu: PaCO2 yi apne eşiğinin üzerinde tutarak etkili olur, ancak pratikte sürekliliğini sağlamak mümkün değil. Pozitif hava yolu basıncı (PAP) tedavisi: CPAP, obstrüktif ve miks apneler eşlik ediyorsa bunlar üzerine etkilidir. Sadece santral apneler söz konusu ise de etkili olabilir: Santral apneler sırasında oluşan farengeal daralmayı engelleyerek, akciğer volümlerini artırıp oksijenlenmeyi artırarak, preload ve afterload u azaltıp kalp fonksiyonlarını düzelterek, PaCO2 yi artırarak. BPAP; ST modu noninvaziv ventilatör olarak kullanılır. Hiperkapnik CSAS da etkin olduğu biliniyor. Nonhiperkapnik CSAS ile ilgili yeterli veri yok. Tidal volümü artırarak hipokapniye yol açıp CSAS unu kötüleştirebiliyor. Adaptive servo ventilation (ASV) (Automatic minute-ventilation targeted device); ASV nin tek bir gece kullanımı ile birlikte santral apneleri ortadan kaldıran en etkin PAP cihazı olduğu gösterilmiştir. Özetle; KKY+CSAS olgularında ilk seçenek AHİ yi normale indirmeyi hedefleyen CPAP tedavisidir. KKY+CSAS olgularında noktürnal oksijen tedavisi endikedir. KKY+CSAS olgularında AHİ yi normale indirmeyi hedefleyen ASV tedavisi endikedir. CPAP, ASV ve oksijen tedavilerine yanıt vermeyen KKY+CSAS olgularında AHİ yi normale indirmeyi hedefleyen BPAP-ST tedavisi önerilir. KKY+CSAS olgularında optimal medikal tedaviye ek olarak PAP ı tolere edemeyen olgulara acetazolamide ve theophlline verilebilir.
2. Cheyne-Stokes solunumu olmaksızın medikal hastalıklara bağlı santral uyku apne Tanı: A, B ve C A: Aşağıdakilerden en az biri: 2. Uykuyu başlatmakta ya da sürdürmekte zorluk, sık uyanma veya dinlendirici olmayan uyku 3. Nefes darlığı ile uyanma 4. Horlama B: PSG de aşağıdakilerin hepsi 3. Cheyne-Stokes solunumu bulunmaması C: Bu durumu açıklayacak başka bir uyku bozukluğu, ilaç veya madde kullanımı yok Gelişimsel, vasküler, neoplastik, dejeneratif, veya travmatik orijinli beyin lezyonlarının varlığı söz konusudur. Semptomlar, sıklıkla; uyku bölünmeleri, gündüz aşırı uyku hali, insomni, nörolojik semptomlardır. Nadiren; horlama, tanıklı apnedir. 20-40 yaş arasında sık (Chiari malformasyonu söz konusu ise çocukluk çağı, stroke söz konusu ise daha ileri yaş) görülür. Santral apneler, santral solunum kontrolünün yetersizliği sonucu oluşur. Uyku; uyanıklık stimulusu ile maskelenen solunum kontrolündeki bozukluğun ortaya çıkmasına neden olur. Altta yatan medikal ya da nörolojik hastalığa bağlı olarak uyku ilişkili ve/veya gündüz hipoventilasyon da görülebilir ama Cheyne-Stokes solunumu yoktur. 3. Yüksek irtifa periodik solunumuna bağlı santral uyku apne Tanı: A, B, C ve D A: Yakın zamanda yüksek irtifaya çıkmış olmak B: Aşağıdakilerden en az biri: 2. Uykuyu başlatmakta veya sürdürmekte zorluk, sık uyanma veya dinlendirmeyen uyku 3. Nefes darlığı ile uyanmak ya da sabah baş ağrıları 4. Tanıklı apne C: Yüksek irtifaya bağlı semptomlarla birlikte periodik solunum ya da PSG de tekrarlayan ve çoğunlukla NREM de görülen uyku saati başına en az 5 adet santral tipte apne veya hipopne D: Bu durumu açıklayacak başka bir uyku bozukluğu, ilaç veya madde kullanımı yok
Genel özellikler Solunum paterni 40 sn den az genellikle 12-20 sn süren sikluslar halindedir. Ne kadar yükseğe ve ne kadar hızlı çıkılırsa periyodik solunum görülen kişi yüzdesi o kadar artar. Aşağı indikçe semptomlar düzelir. Solunum paterni ve semptomlar yükseğe çıkılan ilk gece başlar. Makul yükseklikte zaman geçtikçe solunum düzelir ama çok yüksekte sebat eder. Diğer özellikler; tekrarlayan apne ve hiperpne sikluslarının hemen tamamı NREM de görülür. Apneler genellikle 8-10 sn yani kısadır. Yükseğe çıktıkça N1 ve N2 artar, N3 azalır, arousal lar artar, total uyku süresi ve REM değişmez ya da azalır. Diğer yüksek irtifa semptomları izlenmez: pulmoner ödem, akut dağ hastalığı, serebral ödem gibi Hipoksiye verilen abartılı solunum yanıtı sorumlu tutulmaktadır. 2500 m de atmosfer basıncı 570mmHg ve PaO2 55 mmhg civarındadır. Uykuda bu değer daha da düşer. Hipoksik solunum yanıtı nedeniyle oluşan hiperventilasyon, PaO2 55 in altına düştüğünde ortaya çıkar. 4. İlaç ve madde kullanımına bağlı santral uyku apne Tanı: A, B, C, D, E A: Opioid veya başka bir solunum depresanı kullanmak B: Aşağıdakilerden en az biri: 2. Uykuyu başlatmakta veya sürdürmekte zorluk, sık uyanma veya dinlendirmeyen uyku 3. Nefes darlığı ile uyanmak 4. Horlama C: Tanısal ya da PAP titrasyonu sırasında PSG de aşağıdakilerin hepsi: 3. Cheyne-Stokes solunumu bulunmaması D: Hastalığın opioid veya başka bir solunum depresanına bağlı olarak gelişmiş olması E: Bu durumun başka bir uyku bozukluğu ile açıklanamaması Uzun etkili opioid özellikle methadone kullanımı sonucu ortaya çıkar. Ayrıca; uzun etkili morphine veya oxycodone kullananlarda fentanyl patches veya sürekli narkotik infüzyon ile tedavi edilenlerde de görülür. Narkotik bağımlılarında ağrı kontrolünde kullanılan Suboxone (buprenorphine ve naloxone kombinasyonu) da sorumlu tutulur. Sorumlu tutulan ilacın genellikle en az 2 ay kullanımı sonrası bulgular başlar. 5-8 aylık ilaç kullanımı sonrası solunum depresyonu uyanıklıkta da görülmeye başlayabilir. Bulgular 2-4 solunum fazı sonrası santral apne görülmesi şeklinde periyodik solunum ya da izole santral apneler şeklinde ortaya çıkabilir. Yavaş solunum ya da ataksik solunum (biot solunumu) görülebilir. Santral apneler özellikle NREM de görülür. Diğer santral apnelerden farklı olarak N3 sırasında da görülür. Beraberinde OSA da olabilir.
Uykuda solunum depresyonu; ilacın medullanın ventral yüzündeki µ reseptörler üzerine etkisi ile gelişir. 5. Primer santral uyku apne Tanı: A, B, C, D A: Aşağıdakilerden en az biri: 2. Uykuyu başlatmakta ve sürdürmekte güçlük, sık uyanma veya dinlendirmeyen uyku 3. Nefes darlığı ile uyanma 4. Horlama B: PSG de aşağıdakilerin hepsi: 3. Cheyne-Stokes solunumu bulunmaması C: Gündüz ya da gece hipoventilasyon bulgularının olmaması D: Bu durumu açıklayacak başka bir uyku bozukluğu, medikal veya nörolojik hastalık, ilaç veya madde kullanımı yok Bulgular: Uyku bölünmeleri, sık uyanma, gündüz aşırı uyku hali, insomni görülebilir. Uyanıklıkta PaCO2 < 40 mmhg dir. Santral apneler öncelikle N1 ve N2 de görülür Tedavi CO2 e karşı verilen solunum yanıtında artma, solunum instabilitesi sorumlu tutulur. Solunum stimülanları, teofilin, tiroksin, medroksiprogesteron, acetazolamide gibi ilaçlar, oksijen, karbondioksit, ölü boşluk solunumu. PAP cihazları (CPAP, APAP, BPAP-ST, ASV) kullanılır Özetle; Primer CSAS için PAP (CPAP, BPAP-ST, ASV) tedavisi birinci sırada önerilir. Primer CSAS tedavisinde yan etkilerine dikkat edilerek acetazolamide kullanılabilir. Solunum depresyonu açısından risk taşımayan hastalarda diğer tedavi seçenekleri uygulanamıyorsa zolpidem ve triazolam kullanılabilir. 6. Tedavi ile ortaya çıkan santral uyku apne Tanı: A, B ve C A: Tanısal PSG de uyku saati başına en az 5 adet obstrüktif solunumsal olay (obstrüktif veya mikst apne, hipopne veya RERA)
B: PAP titrasyonu sırasında PSG de obstrüktif solunumsal olaylar çözülmüş olduğu halde, yeni ortaya çıkan ya da sebat eden santral apne veya hipopne görülmesi ama aşağıdakilerin hepsinin bulunması: 1. Santral apne hipopne indeksi nin 5 ve üzerinde olması 2. Santral apne ve hipopnelerin sayısının toplam apne ve hipopne sayısının en az %50 si olması C: Santral apneleri açıklayacak başka santral uyku apne hastalığının olmaması Tanısal PSG ile OSAS tanısı alan hastada PAP tedavisi sırasında obstrüktif apnelerin yok olmasına rağmen santral apnelerin sebat etmesi ya da ortaya çıkması olarak tanımlanır. CSAS i açıklayacak başka bir durum yoktur (KY gibi). PAP titrasyonu sırasında çok sayıda arousal vardır, ya da var olanlar düzelmemiştir. AHİ NREM de REM e göre daha yüksektir. Görülme sıklığı: %2-20 dir. PAP ile ilk gecede oran yüksek, uzun süreli PAP kullanımda sebat eden CSAS %2 nin altındadır.