Orta büyüklükteki moleküllerin uzaklaştırılmasının ve diyalizat kalitesinin klinik önemi Dr. Ercan Ok Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı
HEMO Çalışması (2002) 2x2 faktöriyel: Yüksek doz (spktv 1.65) & standart doz (spktv 1.25) HF & LF diyalizerin sağkalım üzerine etkilerini karşılaştırdı ANA SONUÇ: HF ile mortalite riskinde yalnızca %8 azalma ve bu istatistik olarak anlamsız (RR: 0.92, %95 GA 0.81-1.05, p=0.23 HF ve LF arasında anlamlı fark yok Eknoyan G, N Engl J Med 2002 2
Dünyada high flux kullanımı ne yönde değişti?
2010 yılında high flux kullanımı
Avustralya ve Yeni Zelanda high flux kullanımı (2005-2009)
Neden?
Kanıtlanmış klinik üstünlükler Daha iyi düşük molekül ağırlıklı toksin klirensi Daha iyi ORTA molekül ağırlıklı toksin klirensi Daha düşük beta-2 mikroglobulin düzeyi Daha iyi anemi tedavisi Daha iyi lipid profili Daha iyi sağkalım bildiren pek çok gözlemsel ve retrospektif çalışma Bloembergen WE, Am J Kidney Dis 1999 Hornberger JC, J Am Soc Nephrol 1992 Koda Y, Kidney Int 1997 Port FK, Am J Kidney Dis 2001 Krane V, Am J Kidney Dis 2007
HEMO Çalışması ile ilgili eleştiriler Reuse AV fistülü olan hasta sadece %34 Hipertansiyon %94 KV hastalık öyküsü %80 Konjestif kalp yetmezliği %29 %63 Afrika-Amerika lı Kısa diyaliz seansı
Diyaliz hastalarında yüksek kardiyovasküler mortalite ERA-EDTA verileri, 1994-2007 n=123407 Diyaliz hastası Diyaliz hastaları Risk > 10 kat Genel popülasyon de Jager et al. JAMA. 2009; 302(16): 1782-1789 Genel popülasyonda 49 yaşındaki kişinin yaşam beklentisi 33 yıl Diyalize başlayan 49 yaşındaki hastada yaşam beklentisi 7 yıl ABD, USRDS
Diyaliz hastalarında kardiyovasküler risk faktörleri Geleneksel risk faktörleri Değiştirilemeyenler Yaş Erkek cinsiyet Ailede KV hastalık öyküsü Değiştirilebilenler Hipertansiyon Yüksek LDL kolesterol Diyabet Sigara kullanımı Diyalizde ek risk faktörleri Hiperfosfatemi Beta-2 mikroglobulin Enflamasyon Anemi Hipervolemi
Üremik toksinler Düşük molekül ağırlıklı toksinler (MW <500 D) Orta molekül ağırlıklı toksinler (500 to 15,000 D) Büyük molekül ağırlıklı toksinler (>15,000 D)
Orta moleküllü toksinler / proteine bağlanan toksinler ve klinik birliktelikleri Beta-2 mikroglobulin: Diyaliz amiloidozu; mortalite AGEs: Enflamasyon p-krezol: Mortalite, hastaneye yatış sıklığı Homosistein: Atheroskleroz Leptin: Malnütrisyon Eritropoez inhibitorleri: Anemi
Clearance (L/week) Renal replasman tedavilerinin üremik toksin klirensi açısından karşılaştırılması 10 4 10 2 10 3 10 4 10 5 10 3 Kidney Tx 10 2 HDF 10 1 0 HD high flux HD low flux 60 113 1355 11.818 66.000 Urea Createnine Vitamin B 12 β 2 -microglobulin Albumin Molecular Weight (Dalton)
HEMO Çalışması (2002) HF ile daha iyi beta-2 MG klirensi (HF kolunda 33.8 ml/dk, LF kolunda 3.4 ml/dk) Alt grup analizlerinde HD süresi >3.7 yılın üstünde olan hastalarda HF diyaliz ile mortalite riskinde %32 azalma (p<0.001) Eknoyan G, N Engl J Med 2002 14
MPO çalışması (2008) 647 diyalize yeni başlayan hasta (Avrupa) Başlangıçta serum alb <4 g/dl içleme kriteri, sonradan alb >4 g/dl olanlar ilave (%24) Minumum izlem süresi 3 yıl, 1998-2003 yıllarında HF ve LF gruplarına randomizasyon Primer sonlanım: Tüm nedenli ölümler ANA SONUÇ: HF kullanımı ile mortalite riskinde %24 azalma (RR: 0.76, %95 GA 0.56-1.04, p=0.09) HF ile daha az beta-2 MG birikimi (Delta beta-2 MG: HF kolunda 4.4 mg/l, LF kolunda 8.0 mg/l) 15
MPO çalışması (2008) Alt grup analizlerinde; Serum albumin < 4g/dl olanlarda HF kullanımı ile mortalite riskinde %39 azalma (RR=0.63, %95 GA 0.45-0.90, p=0.01) Diyabetik grupta HF kullanımı ile mortalite riskinde %38 azalma (RR=0.62, %95 GA 0.38-1.01, p=0.056) Locatelli F, J Am Soc Nephrol 2008 16
HF ve hasta sağkalımı Hemen tümü pozitif gözlemsel, retrospektif çalışmalar HEMO Çalışması nda minimal ve istatistiksel olarak anlamsız sağkalım avantajı MPO Çalışması nda daha belirgin, istatistiksel anlamlılık sınırında sağkalım avantajı HEMO da diyaliz süresi >3.7 yıl olanlarda bariz avantaj MPO da albümin <4 g/dl olanlarda ve ayrıca diyabetiklerde bariz avantaj
ULTRAPÜR DİYALİZAT Standart Diyalizat Ultrapür diyalizat Steril diyalizat Bakteri limiti (CFU/ml) <100-200 <0.1 <10-6 Endotoksin limiti *(EU/ml) <0.25 <0.03 <0.03 * LAL yöntemi
Ultrapür diyalizat & faydalı etkiler Standart diyalizata kıyasla ultrapür diyalizat ile daha düşük IL-6 ve CRP düzeyi rezidüel renal fonksiyonları koruma kuru ağırlık, serum albumin, IGF-1ve npcr da artış Schiffl H. NDT 2001 Ultrapür diyalizat ile, CRP ve beta-2 mikroglobulin düzeyinde azalma Hb düzeyinde artma Arizono K. Blood Purif 2004 Ultrapür diyalizat ile daha iyi lipid profili Trigliserid düşüşü, HDL artışı Schiffl H. Ther Apher Dial 2010
Whole Blood IL-1ß pg/ml Ultrapür diyalizat kullanımının sitokin üretimi üzerine etkisi (IL-1ß) Diyalizatta bakteriyel üreme (CFU/ml) 2 (0-25) 385 (130-1000) 0 (0-1) 160 140 p<0.05 o p<0.05 120 100 80 o o o o o o 60 40 20 0 Diyaliz kalitesi: Ultra-pür Standart Ultra-pür o o Ultrapür diyalizat kullanımı ile IL-1 üretimi azalıyor (low-flux diyalizer) o o o o Re: G Lonnemann et al., Blood Purif; Suppl. 2: 6-10 (1997)
IL- 6 pg/ml ß2-m mg/l ß2-m mg/l Ultrapür diyalizat kullanımının sitokin (IL-6) ve ß2-mikroglubulin sentezi üzerine etkisi 8 40 7 Standart diyalizat 36 Standart diyalizat 40 6 5 4 32 28 36 32 28 3 Ultrapür diyalizat 24 Ultrapür diyalizat 24 2 0 2 4 Diyaliz saatler 20 0 2 4 Diyaliz saatler 20
Karpal tünel sendromu oluşumu (%) Ultrapür diyalizat kullanımının karpal tünel sendromu gelişimi üzerine etkisi 75 50 Standart diyalizat n = 103 25 0 75 50 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Ultrapür diyalizat n = 84 25 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 J. Berland et al., NDT, 10 (Suppl.10): 45-47 (1995)
Hemodiyaliz hastalarında membran geçirgenliği ve diyalizat kalitesinin kardiyovasküler sağkalım üzerine etkisi EGE Çalışması ClinicalTrials ID, NCT00295191 Asci G, J Am Soc Nephrol (basım) 23
EGE Çalışması Prospektif, randomize ve kontrollü çalışma High-flux & low- flux membran kullanımı Ultrapür diyalizat & standard diyalizat 2x2 faktöriyel 704 prevalan HD hastası, 4 yıl izlem Primer sonlanım: Fatal ve nonfatal KV olay gelişimi Asci G, JASN 2013 24
Diyaliz tedavisi HF LF UD SD n=352 n=352 n=352 n=352 Seans süresi (dk) 236 ± 4 236 ± 5 235 ± 5 236 ± 5 Kan akım hızı (ml/dk) 360 ± 32 359 ± 30 358 ± 31 361 ± 31 Diyalizer Diyalizat akım hızı Diyalizat kompozisyon Helixone high-flux (Fx60 and Fx80) ve sentetik lowflux (F7 HPS and F8 HPS) (FMC, Germany) Reuse yok 500 ml/dk Na 138 mmol/l, K 2.0 mmol/l, Ca 1.5 mmol/l Ultrapür diyalizat: polysulfone yapısında filtre (Diasafe, FMC Germany); her 3 ayda değişim; düzenli olarak bakteri ve endotoksin ölçümü (LAL assay; Coatest Endotoxin Chromogenix, Mölndal, Sweden) 25
Flux gruplarında sağkalım oranları Fatal ve non-fatal KV-olaysız sağkalım HF LF p 83.2 78.2 0.12 HF kullanımı RR= 0.73 (%95 GA 0.49-1.08), p=0.12 HF LF p KV sağkalım (%) 85.2 81.0 0.14 Tüm sağkalım (%) 74.1 67.9 0.09 HF kullanımı ile daha iyi KV olaysız, KV ve tüm sağkalım eğilimi 26
Diyalizat gruplarında sağkalım oranları Fatal and non-fatal KV-olaysız sağkalım (%) UD SD p 81.3 80.1 0.60 UD için RR=0.90 (95%Cl 0.61-1.32), p=0.60 Benzer sağkalım oranları UD SD p KV sağkalım (%) 82.8 83.5 0.94 Tüm sağkalım (%) 70.9 70.8 0.82 27
Diyalizer gruplarında laboratuar değerleri HF (n=352) LF (n=352) p Trigliserid (mg/dl) 165 ± 85 185 ± 119 0.01 Hemoglobin (g/dl) 11.2 ± 1.0 11.0 ± 1.0 0.02 Ferritin (ng/ml) 600 ± 299 652 ± 340 0.03 Kt/V, URR, PO4, albumin, CRP, kolesterol ve epo dozu benzer HF grubunda daha iyi lipid profili ve anemi yönetimi 28
β2 microglobulin (mg/l) Diyalizer gruplarında β 2 mikroglobulin 50 25 0 Baseline HF Final * * LF Flux gruplarında *:p<0.001 and 0.007 HF ile β-2 mikroglobulin düzeylerinde azalma, LF grubunda artma 29
Diyalizat gruplarında laboratuar değerleri spkt/v, URR, PO4, albumin, Hb, lipidler, CRP, β-2 mikroglobulin ve ferritin düzeyleri benzer UD kolunda diyalizat endotoksin düzeyinde azalma (0.16±0.26 EU/ml den 0.01±0.01 EU/ml e düşüş (p<0.001); SD kolunda benzer düzeyler (0.19 ± 0.34 EU/ml ve 0.17 ± 0.35 EU/ml, p=0.78) UD (n=352) SD (n=352) p Eritropoietin dozu (IU/hft) 2213 ± 2006 2523 ± 2021 0.04 UP diyalizat kolunda Epo ihtiyacında azalma 30
ALT GRUP ANALİZLERİ 31
Diyabetik hastalar (n=160) HF LF p KV-olaysız sağkalım (%) 73.9 58.0 0.05 Tüm sağkalım (%) 60.5 41.6 0.02 KV sağkalım (%) 81.0 60.2 0.01 HF kullanımı ile birleşik KV olay riskinde %51 azalma (p=0.03) (Yaş, cinsiyet, KVH öyküsü ve HD süresi ile düzeltilmiş Coxregresyon analizi) Diyabetik hastalarda HF kullanımı ile daha iyi sağkalım 32
HD süresi >3 yıl olan hastalar (n=399) Ultrapür diyalizat & standard diyalizat RR %95 GA p Birleşik KV olay 0.55 0.31-0.97 0.04 UD SD p hs-crp (mg/dl) 1.34 ± 1.34 1.65 ± 1.66 0.03 HD süresi 3 yıldan fazla olan hasta grubunda, ultrapür diyalizat grubunda daha düşük CRP düzeyleri ve daha iyi sağkalım 33
AVF olan hasta grubu (n=576) HF LF p Birleşik KV-olaysız sağkalım (%) 85.6 77.8 0.02 Tüm sağkalım (%) 78.2 71.6 0.04 KV sağkalım (%) 87.5 81.2 0.03 HF kullanımı ile birleşik KV olay riskinde %39 azalma (p=0.03). (yaş, cinsiyet, diyabet, KVH öyküsü ve HD süresi ile düzeltilmiş Coxregresyon analizi) AVF olan hastalarda HF HD ile daha iyi sağkalım 34
HEMO MPO EGE Mortalite azalması (%) 8 24 20 p 0.23 0.09 0.09 AV fistül (%) 34 80 82 EGE Çalışması ndaki AV fistüllü hastalar ayrı olarak değerlendirildiğinde (ki bu, tüm grubun büyük çoğunluğunu oluşturuyor), HF ile Fatal/non-fatal KV olay sıklığında %39 azalma (p=0.02) KV mortalitede azalma (LF %18.8, HF % 12.5; p=0.03) Total mortalitede azalma (LF %28.4, HF % 21.8; p=0.04)
AVF olan hastalarda HF-UD kullanımı ile sağkalım en iyi Asci G, JASN 2013 36
Çalışma öncesi HF ve LF kullanımı ile ilişki Çalışma öncesinde de LF kullanıp, çalışma süresince de LF kullananlarda en düşük sağkalım
SONUÇ High flux & low flux membran HF kullanımı ile daha iyi anemi yönetimi, lipid profili ve beta-2 MG klirensi AVF olan grupta HF kullanımı ile daha iyi hasta sağkalımı HF kullanımı ile diyabetik hastalarda daha iyi sağkalım 38
Ultrapür & standard diyalizat Ultrapür diyalizat kullanımı ile Epo ihtiyacında azalma HD süresi 3 yıldan fazla olan hastalarda daha düşük CRP ve daha iyi hasta sağkalımı 39
AVF olan hastalarda HF-UD kullanımı en iyi sağkalım oranı ile ilişkilidir. 40
Hemodiyafiltrasyon Hemodiyaliz + Hemofiltrasyon Diffüzyon + Konveksiyon
Pre- ve post-dilüsyon online hemodiyafiltrasyon Yüksek UF kapasitesi Düşük pıhtılaşma riski Görece düşük küçük molekül klirensi Kan Pre-dilüsyon HDF Diyalizer Görece düşük UF (kan akım hızının %25-30 u) Pıhtılaşma riski Daha iyi küçük molekül klirensi (%15) Replasman sıvısı Filtrat (on-line üretim) (15-25 L) Kan Post-dilüsyon HDF Diyalizer Filtrate (15-25 L) Replasman sıvısı (on-line üretim)
Hemodiyafiltrasyon ile sağlanan avantajlar Daha iyi küçük, orta ve büyük moleküllü üremik toksin klirensi Daha az intradiyalitik hipotansiyon Enflamasyonda azalma Daha iyi fosfat klirensi Epo yanıtta artış Karpal tünel sendromu riskinde azalma
Hemodiyafiltrasyon ile hasta sağkalımı Gözlemsel çalışmalarda ol-hdf ile daha iyi sağkalım Canaud et al. Kidney Int 2006;69:2087-93 Vilar et al. Clin JASN 2009;4:1944-53
Türk Hemodiyafiltrasyon Çalışması 782 prevalan hemodiyaliz hastası Post-dilüsyon online hemodiyafiltrasyon ve hemodiyalize randomizasyon, iki yıl izlem Replasman sıvısı hedefi >15 L Gerçekleşen median replasman sıvısı 17.4 L Hemodiyaliz grubunda 100-hasta yılında mortalite 8.80, hemodiyafiltrayon grubunda 6.98 (p=0.19) Ok E et al. Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 192
Türk Hemodiyafiltrasyon Çalışması Replasman sıvısı >17.4 L olan grupta bariz daha iyi hasta sağkalımı Ok E et al. Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 192
İspanyol Hemodiyafiltrasyon Çalışması 906 hasta, 3 yıl izlem Erişilen median replasman sıvısı 20.8 L Yüksek hacimli hemodiyafiltrasyon ile %30 daha az mortalite Maduell F et al. JASN 2013;24:487-497
High flux diyalizer & ultrapür diyalizat Sağkalım avantajı kanıtlanmış hasta grupları AV fistüllü hastalar Diyabetikler Albümin <4.0 gr/dl olan hastalar Diyaliz süresi >3 yıl olan hastalar Amerika, Japonya, Batı Avrupa da standart tedavi
Hemodiyafiltrasyon Yüksek hacimli post-dilüsyon hemodiyafiltrasyon ile kanıtlanmış sağkalım avantajı Avrupa da kullanımı %30 lara erişmiş durumda, diğer bölgelerde henüz yaygın değil
Teşekkürler 50