Farmasötik Toksikoloji 2014 2015 1.Not Doç.Dr. Gül ÖZHAN
TOKSİKOLOJİ ZEHİR BİLİMİ Kimyasallar ile biyolojik sistemler arasındaki etkileşimleri zararlı sonuçları yönünden inceler. 2 2
Terminoloji: Ksenobiyotik Toksikan / toksik madde Toksin Zehir Maruziyet Toksik etki Toksisite 3
Bütün maddeler zehirdir. Zehir ile ilacı birbirinden ayıran dozudur PARACELSUS (1493-1541) Portrait of Paracelsus by Hirschvogel 2 4 4
Ksenobiyotik, organizmaya giren yabancı madde. İlaç Kozmetik Tarım ilacı Gıda katkı maddesi Ev temizlik maddesi Endüstriyel kimyasallar 5 5
Vücut için yararlı olabilir İlaç (advers etki) Vücut için zararlı olabilir Kurşun 6 6
Toksik etkinin ortaya çıkmasında rol oynayan faktörler: Kimyasal madde, Kimyasal madde ile temas eden biyolojik sistem, Maruziyet ile ilgili özellikler. 7 7
Kimyasalın toksisite açısından oluşturduğu tehlikenin tam olarak karakterize edilebilmesi için; Kimyasal maddenin özellikleri Biyolojik sistemin özellikleri ve kimyasal maddenin biyolojik sistemdeki davranışları (ADME) Maruziyet özellikleri Doz-cevap ilişkisi ile ilgili özelliklerin bilinmesi gerekir. 8
Kimyasal maddenin özellikleri Yapısı Molekül ağırlığı Formülü Yağda çözünürlüğü pka değeri, iyonizasyon derecesi Proteinlere bağlanma oranı Uygulanan miktarı veya konsantrasyonu.. DOZ Uygulanan şekli. Etkileşim 9 9
Amonyak + Siyanür Sigara + Asbest Etkileşim İsopropanol + Karbontetra klorür Ağır Metal + Kelat yapıcı ajan Barbitürat + Norepinefrin Aditif etki (2+3=5) Sinerjik etki (2+2= 20) Potensiyalizasyon (0+2=10) Antagonist etki (10+0=4) fizyolojik, kimyasal, farmakolojik ve dispozisyonel Principles of Toxicology: Environmental and Industrial Applications. Ed. Phillip L. Williams,Robert C. James,Stephen M. Roberts. Wiley, 2014.
Biyolojik sistemin özellikleri Tür (Selektif toksisite!) Yaş Cinsiyet Hamilelik Sağlık durumu Genetik yapı 11 11
Maruziyet özellikleri Maruziyet yolu Maruziyet süresi Maruziyet sıklığı 12
Maruziyet yolları ORAL İNHALASYON DERİ İlaç, gıda ve diğer yollarla maruz kalınan çevresel kimyasal maddeler Gaz, partikül, aerosol ile alınan kimyasal maddeler Endüstriyel ve çevresel kimyasal maddeler Diğer (İV, SC, İP, İM) PLASENTA YOLU İLE FETUS 13
Maruziyet bölgesi intravenöz > inhalasyon > intraperitonal > subkutan > intramusküler > oral > dermal 14 14
Maruziyet süreleri Akut maruziyet Akut toksisite Ani toksisite Gecikmiş akut toksisite 15
Tekrarlanan maruziyet Subakut Subkronik Kronik Maruziyet süreleri 16
Maruziyet sıklığı Kimyasal maddenin doz sıklığı ve eliminasyon oranına bağlı olarak hedef organda eriştiği konsantrasyonu 17
Kronik toksik etki oluşumunda ana sebepler Birikim Etkinin geri dönüşümsüz hale geçmesi Onarım kapasitesinin, organ duyarlılıklarının değişimi 18
Kimyasal maddelerin sınıflandırması Hedef organ: Karaciğer zehirleri... Kaynak: Hayvansal zehirler... Kullanım alanları: Gıda katkı maddeleri... Etkileri: Karsinojenler... Fiziksel özellikleri: Uçucular... Genel kimyasal yapıları: Aromatik aminler Güçleri: Çok toksik zehirler Biyokimyasal mekanizmaları: Methemoglobin yapıcılar... Kimyasal reaktiflik: Oksitleyiciler... 19
Kimyasal maddelerin toksik etkileri farklı şekillerde sınıflandırılabilir; Akut Kronik etki Geri dönüşümlü Geri dönüşümsüz etki (reversibl) (irreversibl) Lokal Sistemik etki 20
Akut toksisite Kronik toksisite Etilalkol SSS depresanı Karaciğer sirozu Arsenik Gastrointestinal etki Deri/karaciğer kanseri Benzen SSS depresanı Kemik iliği hasarı Kurşun Gastrointestinal etki Hem sentezi 21
Maruziyet Bölge Etki Etken Akut Lokal Akciğer ödemi Klor gazı Sistemik Karaciğer hasarı Karbon tetraklorür Sistemik Siyanoz Siyanür Sistemik Narkoz Halotan Kronik Lokal Nazal karsinom Formaldehit Sistemik Böbrek hasarı Kadmiyum 22
Organa veya dokuya özel toksisite Benzen Parakuat Kadmiyum Heksan Fosgen Kemik iliği Akciğer Böbrek Sinir sistemi Akciğer Aflatoksin B 1 Karaciğer 23
Mekanizma Toksik cevap Örnek İrreversibl etki AChE inhibisyonu Nörotoksisite Organofosfatlar DNA ya kovalan bağl. Kanser Dimetil nitrosamin Reversibl etki Hb ne bağlanma O 2 eksikliği Karbon monoksit AChE inhibisyonu Nörotoksisite Karbamatlar 24
DOZ Bir defada alınan madde miktarı Toksisite derecesini belirleyen en önemli parametre 25
Non-toksik veya Yararlı doz toksik doz Letal doz Alkol (kan düzeyi) % 0,05 % 0,1 % 0,5 Karbon monoksid (% Hb) < %10 % 20-30 > %60 Aspirin 0,65 g (2 tb) 9,75 g (30 tb) 34 g (105 tb) 26
Doz-cevap ilişkisi sonucu; Gözlenen etkinin gerçekte kimyasala ait olup olmadığı Etkiye sebep en düşük doz Etkinin oluşma hızı ve ölçüsü Dağılım belirlenir.
Doz-cevap ilişkisi (Toksikolojinin temel prensibi) Bireysel Kuvantal 28
Bireysel doz-cevap ilişkisi Bireydeki cevabın doza bağlı olarak artmasıdır. www.extoxnet.orst.edu 29
Artan doza karşılık etkideki değişiklik Chlorpyrifos un beyindeki asetilkoliesteraz ve karboksilesteraz enzimlerini inhibisyon derecesi. Casarett and Doull s Essentials of Toxicology. Ed. Klaassen CD, Watkins JB, 1 st ed. The McGraw-Hill Companies; 2003 30
Farklı toksisite mekanizmaları veya toksik etkilerin her birine ait doz-cevap eğrisi farklıdır. www.extoxnet.orst.edu 31
Kuvantal doz - cevap ilişkisi Cevapların popülasyondaki dağılımıdır. Bireysel doz-cevap eğrisinden farkı; ordinat (y) bireydeki cevap yerine topluluktaki cevap veren fraksiyon yüzdesini gösterir. 32
Ortalama + 1 SD= %68 Ortalama + 2 SD= %95,4 Casarett and Doull s Essentials of Toxicology. Ed. Klaassen CD, Watkins JB, 1 st ed. The McGraw-Hill Companies; 2003 33
Eşik değer 34
Doz-cevap ilişkisinde değerlendirme sonucu; 1) Toksisite potansiyelleri ve etkinlikleri karşılaştırılır 2) ED 50, LD 50 ve TD 50 değerleri belirlenir 3) Terapötik indeks belirlenir (İlaçlar) 4) Zararsızlık sınırları belirlenir (İlaç dışı kimyasallar) 35
Cevap (Probit Ünite) 1) Toksisite potansiyelleri ve etkinlikleri karşılaştırılır % Cevap % Cevap (Probit (Probit Skala) Skala) Doz Doz (mg/kg) (log (log skala) Casarett and Doull s Essentials of Toxicology. Ed. Klaassen CD, Watkins JB, 1 st ed. The McGraw-Hill Companies; 2003 36
2) ED 50, LD 50 ve TD 50 değerleri belirlenir LD 50 : Medyan öldürücü (letal) doz Akut toksisitenin ölçüsü! TD 50 : Medyan toksik doz ED 50 : Medyan etkin doz ED 1 ; ED 10 ; ED 90 ; TD 10 ;TD 99.. Etkinlik, toksisite ve letalite için doz-cevap eğrileri 37
Madde (mg/kg) Etil alkol DDT Nikotin Tetrodotoksin Dioksin (TCDD) Botulinus toksini LD 50 10 000 100 1 0.1 0.001 0.00001 38
LD 50 değerleri aynı olan (5mg/kg), A ve B maddelerinin toksisitelerinin karşılaştırılması (eğim farkı!) Principles of Biochemical Toxicology. Ed. Timbrell J, 3 rd ed. Taylor and Francis; 2000. 39
Cevap (%) 3) Terapötik indeks belirlenir (İlaçlar) İlacın güvenilirliğinin göstergesi Tİ = TD 50 /ED 50 veya LD 50 /ED 50 Etkin Doz Toksik Doz Artan doz Tİ yeterli değil!! İstenen yüksek etkinlik, düşük toksisite!! Güvenlik Aralığı: TD 1 /ED 99 40
Güvenlik aralığı dar olan ilaçların plazma düzeylerinin izlenmesi tedavinin etkinliğini ve güvenliğini arttırır. Güvenlik aralığı dar olan ilaçlar: Fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, sodyum valporat vb analeptikler Digoksin vb kalp yetmezliğinde kullanılan ilaçlar Lityum vb antidepresan ilaçlar Gentamisin, kanamisin vb aminoglikosid antibiyotikler 41
4) Zararsızlık sınırları belirlenir (İlaç dışı kimyasallar) NOAEL: Deney hayvanlarında herhangi bir advers etkinin gözlenmediği en yüksek düzey Kronik toksisite ölçüsü! LOAEL: Advers etki gözlenen en düşük düzey 42
Gıda katkı maddeleri için ADI değerinin hesaplanması; ADI (Acceptable Daily Intake) : Günlük alınmasına izin verilen miktar GF (Güvenlik Faktörü) NOAEL (mg/kg deney hayvanı) GF (100) = ADI (mg/kg insan) Örnek: Sakarin NOAEL değeri 500 mg/kg (deney hayvanı, oral); ADI degeri 5 mg/kg (insan, oral). 43
TOKSİKOKİNETİK FAZ (ADME) Vücut toksik maddeye ne yapıyor? ABSORPSİYON (EMİLİM) DAĞILIM METABOLİZMA (BİYOTRANSFORMASYON) ELİMİNASYON (ATILIM, İTRAH) 44
TOKSİKODİNAMİK FAZ Toksik madde veya toksik metabolit vücutta ne yapıyor? Toksik etki mekanizmaları! 45