Hiponatremi ve Uygunsuz ADH Sendromu

DERLEME Hiponatremi ve Uygunsuz ADH Sendromu Handan ÇİPİL, a Sinan DEMİRCİOĞLU a a Hematoloji BD, Konya Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi, Konya Yazışma Adresi/Correspondence: Handan ÇİPİL Konya Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi, Hematoloji BD, Konya, TÜRKİYE drhandancipil@hotmail.com ÖZET Hiponatremi kanser hastalarında sık görülen hayati tehdit edici sonuçlara sebeb olabilen bir durumdur. Sebebleri arasında ilaçlar, paraneoplastik sendromlar, kemoterapi ile birlikte agresif sıvı tedavisi, hipofizer ve adrenal yetmezlik, hipotiroidi bulunmaktadır. Tedavide gecikilmesi beyin ödemine, hızlı tedavi ise osmotik demyelinizasyona sebeb olmaktadır. Anah tar Ke li me ler: Hiponatremi; etiyoloji; uygunsuz ADH sendromu ABS TRACT Hyponatremia is a potential life threatening disorder and commonly seen in cancer patients. The etiology of hyponatremia at cancer patients are drugs, paraneoplastic syndromes, hypothyroidism, aggressive hydration with chemotherapy, hypophyseal and adrenal insufficiency. Delay in treatment may cause brain death, however rush may cause osmotic demyelinization. Key Words: Hyponatremia; etiology; inappropriate ADH syndrome :16-20 iponatremi, serum sodyum konsatrasyonun < 135 mmol/l nin altında olması olarak tanımlanır ve klinik pratikte en sık görülen elektrolit bozukluğudur. Hastanede yatan hastaların %30 unda görülüp, hafifden hayatı tehdit edici boyuta kadar değişen geniş spektrumda klinik bulgulara sebeb olmaktadır. 1 Hiponatreminin insidansı hastanede yatan kanser hastalarında %3,7 ile %47 arasında değişmektedir. 2-3 Hipofiz veya adrenal disfonksiyon, paraneoplastik antidiüretik hormon(adh) salgılanması, kemoteropatik ilaçlara bağlı veya tedavi için gerekli olan agresif hidrasyon neden olabilmektedir. 4 Hiponatremi ilaçların ADH üzerine ve su-sodyum dağılımı dengesi üzerine etkisi sebebiyle ortaya ç1kabilir. 5-6 Uygunsuz antidiüretik hormon salınımı sendromu (SIADH) kansere bağlı hiponatreminin %30 undan sorumludur. 7 Hiponatremi yüksek morbidite ve mortalite, kemoteropatik ajanlara kötü yanıt ile ilişkili bulunmuştur. 8 Copyright 2016 by Türkiye Klinikleri Klinik Bulgular: Hiponatremi belirtileri büyük ölçüde hiponatreminin gelişim hızına bağlıdır. Hızlı gelişmediği sürece, hafif hiponatremi (135-125 meq/l) genellikle asemptomatiktir. Hızlı gelişen ve şiddetli hiponatremide (< 115 meq/l) ise bulantı, kusma, baş ağrısı, iştahsızlık, letarji, yorgunluk, apati, disoryantasyon, bayılma hissi, ajitasyon, kas krampları ve konvülziyonlar başlıca semptomlardır. Fizik muayenede dehidratasyon bulguları, bilinç bozuklukları, ataksi, derin tendon refleks- 16

lerinde azalma, patolojik refleksler, pseudobulber paralizi, kafa içi basınç artış sendromu (KİBAS), hipotermi, Cheyne-Stokes solunumu gözlenebilir. Yaşlı hastalarda, hafif hiponatremi dikkat eksikliği ve sık sık düşmelerin önemli bir nedeni olabilir. 9 Akut ve kronik hiponatremi arasındaki ayrım klinik olarak çok önemlidir çünkü kronik hiponatremi şaşırtıcı olarak, çok düşük serum sodyum seviyelerinde bile iyi tolere edilir ve bu durumun agresif tedavisi ciddi nörolojik sekellere yol açabilir. Akut semptomatik hiponatremik hastalarda hiponatremi, potansiyel geri dönüşümsüz nörolojik hasar ve ölüme neden olabileceğinden agresif düzeltilebilir. 10 Akut hiponatreminin hipoozmotik etkisi sonucunda, hücre içine su girmesiyle beyin ödemi gelişir. Sınıflaması: Hiponatremi serum sodyum düzeyine göre 130-135 mmol/l arası hafif, 120-129 mmol/l orta ve 120 mmol/l nin altıdaki değerler ise ciddi hiponatremi olarak sınıflandırılmıştır. Hiponatreminin oluş süresine bakılarak yapılan sınıflandırmada, 48 saat içinde gelişenler akut, daha uzun sürede gelişenler ise kronik olarak değerlendirilir. Serum ozmolalitesine göre ise hipotonik, izotonik ve hipertonik olarak sınıflandırılmaktadır. Klinik pratikte hiponatremi görülen kanser hastalarının çoğunluğu hipoozmolardır (%60). 11 Plazma ozmolalitesi bu formülle hesaplanmaktadır. Plasma ozmolalitesi =( 2 x [Na+] ) + (glikoz 18 ) + (BUN 2.8) İZOTONİK HİPONATREMİ Plazma ozmolalitesi normal sınırlar (280-295 mosm/kg su) içerisindedir. İzotonik hiponatremi, hücre dışı alana izozmotik ya da sodyum içermeyen bir sıvının eklenmesi veya hatalı ölçüm (psödohiponatremi) sonucunda gelişir. Laparoskopik cerrahi sırasında, histeroskopi sırasında, mesane yıkanmasında, prostatın transüretral cerrahisinde kullanılan sorbitol ve glisin içeren çözeltilerin değişken miktarlarda emilmesi sonucunda gelişebilmektedir. 12 Şiddetli hiperlipidemi (trigliserit > 885 mg/dl) ve paraproteinemi (> 10 g/dl) plazma su içeriğini azaltarak, serum ozmolalitesini değiştirmeden serum sodyum yoğunluğunun düşük ölçülmesine (psödohiponatremi) yol açabilir. 13 HİPERTONİK HİPONATREMİ Plazma ozmolalitesi (> 295 mosm/kg su) yüksektir. En sık nedeni hiperglisemidir. Daha az sıklıkta mannitol uygulaması sonucunda gelişir. Glikoz ve mannitol efektif ozmol olduklarından plazma ozmolalitesi artar buna ikincil olarak hücrelerden hücre dışı alana su geçişi olur ve dilüsyonel olarak sodyum yoğunluğu düşer. Hiperglisemi varlığında hiponatremi sözkonusu ise, hiponatreminin düzeltilerek hesaplanması gerekir. Hipergliseminin neden olduğu hiponatremi, glikoz düzeyi ile lineer bir ilişki göstermez. Şöyleki, glikoz düzeyi 100-400 mg/dl arasında iken glikoz düzeyindeki her 100 mg/dl artışa karşılık serum sodyumu 1,6 meq/l düşer. Eğer başlangıçta glikoz yoğunluğu 400 mg/dl den fazla ise, her 100 mg/dl glikoz artışına karşılık sodyum yoğunluğu 2,4 meq/l düşer. 14 HİPOTONİK HİPONATREMİ Efektif plazma ozmolalitesi (< 275 mosm/kg su) düşüktür. Hipotonik hiponatremi, her zaman oral alıma denk gelen serbest suyun böbrekler tarafından atılımındaki yetersizliği yansıtır. Patofizyolojik olarak hücre dışı sıvı (HDS) nın durumuna göre; hipovolemik, normovolemik (övolemik) ve hipervolemik hipotonik hiponatremi şeklinde sınıflandırılmaktadır. Hipovolemik hiponatremi: Burada hem toplam vücut suyunda hem de sodyumunda bir kayıp söz konusudur. Ancak su açığı nispeten daha azdır. Sodyum alım azlığı veya artmış sodyum kaybı (böbreklerden veya böbrek dışı) ve HDS nın azalması (kusma, ishal, aşırı terleme, kanama vs.) sonucunda hipovolemik hiponatremi gelişir. Sodyum kaybının böbrek kaynaklı olup olmadığını tespit etmek önemlidir. İdrar sodyumunun 20 meq/l den düşük olması sodyum kaybının böbrek dışı, 20 meq/l den fazla olması ise böbrek kaynaklı olduğunu gösterir. Hipovolemik hiponatreminin en sık nedeni, diüretik tedavisi ve serebral tuz kaybıdır. Özellikle tiyazid içeren kombine diüretikler (amilorid/hidroklorotiyazid) ciddi hiponatremiye neden olurlar. 15-16 Hipovolemik hiponatreminin diğer önemli bir nedeni de serebral tuz kaybıdır (STK). STK primer olarak enfeksiyonlar, serebrovasküler olaylar ve tümör gibi intrakraniyal hastalığı olan olgularda tanımlanmış bir sendromdur. Belirtilen bu intrakraniyal hastalıklar volüm azalması ve böbrekte tuz kaybına neden olabilmektedir. Normalde proksimal tübülde, sodyum, ürik asit ve su geri emilimini uyaran sempatik tonusun azalması, proksimal ve distal tübüllerde sodyum reabsorbsiyonunu ve renin salınımını azaltan beyin natriüretik peptid (BNP) üretiminin artışı gibi mekanizmalar suçlanmaktadır. 17 Serebral tuz kaybı kan basıncının, HDS ve total vücut sıvısının (TVS) düşük olması, postural hipotansiyon olması, volüm artırıcılardan sonra idrar osmalalitesinin <100 mosm/kg ın altına düşmesi, izotonik sodyum klo- 17

rür infüzyonundan sonra hiponatreminin düzelmesi ile SIDAH dan ayrılabilir. 18 Hipervolemik Hiponatremi: Total vücut suyu ve sodyumundaki önemli bir artışla beraber klinik olarak ödem veya asit ile karakterize bir tablodur. Sodyum artışından daha fazla oranda su tutulması söz konusudur. En sık nedenleri kalp yetmezliği, siroz, böbrek yetmezliği ve nefrotik sendromdur. Kalp yetmezliğinde, siroz da ve nefrotik sendromda idrar sodyumu <20 meg/l iken böbrek yetmezliğinde >20 meg/l üstündedir. Normovolemik (övolemik) Hiponatremi: Normal sodyum miktarı ve total vücut suyunda artışa karşın klinik olarak hipervoleminin olmaması ile karakterize bir tablodur. En sık görüldüğü durumlar; SIADH, hipotiroidi, ilaçlar, adrenal yetersizlik, psikoz ve aşırı egzersizdir. Bu durumların hepsinde direkt ya da dolaylı olarak hiponatremi oluşumuna ADH aracılık eder. Primer polidipsi, aşırı bira tüketimi ve reset ozmostat durumlarında ADH aracılığı söz konusu değildir. Glukokortikoidler, normal su atılımında önemli bir role sahiptirler. Primer ve sekonder adrenal yetersizlikte renal su atılımı bozulmuştur. Ön hipofiz ve özellikle ACTH yetersizliğinde bozulmuş su atılımında plazma ADH düzeylerinde artış meydana gelmektedir. Saf glukokortikoid eksikliğinde HDS azalması olmaksızın uygunsuz olarak ADH düzeyinin artığı gösterilmiştir. Bu ADH artışı fizyolojik dozlarda glukokortikoidler ile düzeltilebilmektedir. 19 Psikoz, şizofrenler ilk sırada olmak üzere akut psikotik bozukluklarda hiponatremi görülmektedir. 20 Fizyopatolojisi tam bilinmemekle birlikte multifaktöryel olduğu düşünülmektedir ve bu hastalarda kullanılan ilaçlar ve polidipsi suçlanmaktadır. Hipotiroidide renal plazma akımı ve GFR azalmıştır. Ağır hipotiroidide ADH düzeyleri artmıştır ve bu durum tiroid hormon replasmanı ile düzelmektedir. Hipotiroidideki dilüsyon kapasitesindeki bozukluğun bu nedenlerden dolayı oluştuğu düşünülmektedir. Hipotiroidide ADH ye artmış tübüler duyarlılık olduğu ileri sürülmekle birlikte tübüler direnç de tanımlanmıştır. 21 Reset ozmostat, vücudun normal plazma ozmolalitesi ve plazma sodyumundan daha düşük değerlere uyum sağlamasıdır. Uyum sağlanan yeni temel düzeylerde ozmoreseptörler normal işlev yaparlar. Su yüklenmesi ve dehidratasyona yanıt olarak idrar dilüe ve konsantre edilebilmektedir. Hastalar sıklıkla asemptomatik ve sodyum düzeyleri 125-135 meq/l arasındadır. Reset ozmostat gebeliğin doğal bir sonucudur. Gebelikte plazma volümü artar ve yaklaşık plazma ozmolalitesi 10 mosm/ kg H 2 O azalır. Kuadriplejik hastalarda, psikoz, tüberküloz, kronik malnütrisyon, kaşeksi, hipotalamik tümörler ve travma veya ameliyat sonrası hipotalamik hasar gelişen hastalarda tanımlanmıştır. 22 Uygunsuz Antidiüretik Hormon Salınımı Sendromu: Klinikte normovolemik hiponatreminin en sık sebebidir. Efektif serum ozmolalitesinden ve serum volümünden bağımsız olarak uygunsuz ADH salınımı sebeb olur. Bu artmış salınım hipofiz bezinden veya ektopik bir odaktan olabilir. 23 ADH nin uygunsuz artışı sonucunda böbrekte toplayıcı kanallarda ve henlenin çıkan kolunda özgü reseptörlerin uyarılması ile su reabsorbsiyonu artar. Bununla birlikte intravasküler volüm ve distal nefrona ulaşan Na+ miktarı artar, proksimal tübüler Na+ geri emilimi azalır ve sonuçta hipoozmolar hiponatremi gelişir. Hipervolemi gelişmez zira volüm reseptörleri aktive olur ve üriner Na+ ile su atılımında orantılı bir artış sağlanır. Ortaya çıkan net sonuç su retansiyonu ve Na+ kaybıdır. SIADH ya sıklıkla kanserler (akciğer, gastrointestinal, hematolojik kanserler ), ilaçlar (vinkristine, sisplatin, siklofosfamid, antidepresan, antiepileptik, NSAI, fenotiyazinler...) santral sinir sistemi hastalıkları, akciğer hastalıkları (tübörküloz, pnömoni ), AIDS neden olur. 5 Tanı kriterleri Tablo 1 de gösterilmiştir. TABLO 1: SIADH tanı kriterleri. 24,25 Temel tanı kriterleri Destekleyici Kriterler Efektif serum ozmolalitesi <275 mosm/kg Serum ürik asit <0,24 mmol / l (<4 mg / dl) Efektif serum ozmolalitesinin azaldığı durumlarda idrar ozmolalitesi > 100 mosm/kg Serum üre <3,6 mmol / l (<21,6 mg / dl) Klinik övolemi Sıvı kısıtlaması ile hiponatremi düzeltilmesi İdrar sodyum konsantrasyonu> 30 mmol, normal diyet tuzu ve su alımında Hiponatreminin %0,9 luk tuz infüzyonu ile düzeltilmesinde başarısızlık Adrenal, tiroid, hipofiz ve böbrek yetmezliği olmaması Fraksiyonel sodyum atılımı> %0,5 Yakın zamanda diüretik kullanım öyküsünün olmaması Fraksiyonel üre atılımı> %55 Fraksiyonel ürik asit atılımı>% 12 18

SIADH tedavisinde altta yatan hastalığın tedavisinin yanında sıvı kısıtlaması, oral sodyum klorid preparatları, ciddi vakalarda oral demoksisiklin, %3 lük hipertonik saline infüzyonu önerilmektedir. 26 2014 Avrupa Hiponatremi klavuzunda ise birinci sıra da sıvı kısıtlaması, ikinci sırada ise oral üre tavsiye edilmektedir. Demoksisiklin, lityum ve vasopresin reseptör antagonsitlerinin yararlı olduğunu gösteren çalışmalar olmasına ve sodyumu yükselttiği gösterilmesine rağmen SIADH tedavisinde önerilmemektedir. 27 Tedavi: Tedavi hiponatreminin ciddiyeti ve klinik semptomlara göre karar verilir. Öncelikle psödohiponatremi ekarte edilmelidir. Hiponatremi yapan tüm ilaçlar kesilmelidir. Altta yatan yatan hastalıklar tedavi edilmelidir. Hipovolemik hiponatremide ana tedavi izotonik saline ile sıvı replasmanı iken övolemik veya hipervolemik hiponatremide sıvı kısıtlamasıdır. 6,28 Sodyum açığı: TVSx (İstenilen sodyum düzeyi-ölçülen sodyum düzeyi) formülüyle hesaplanmaktadır. Sodyum seviyesinin <120 mmol/l nin altında veya nörolojik değişikliklerin olduğu ciddi vakalarda %3 lük saline infüzyonu önerilmektedir. Osmotik demiyelinasyondan kaçınmak için hızlı yükseltilmemelidir. Osmotik demiyelinasyon riski 24 saatte 12 mmol/l den fazla düzeltmelerde artmıştır. Acil vakalarda semptomlar düzelinceye kadar, hipertonik saline infüzyon hızı 0,5-2 mmol/l/saat olmalıdır. Ancak 24 saat için sodyumun düzeltilmesi <10 mmol/l yi geçmemelidir. İlk 24 saatte sodyum 2-4 saatte monitörize edilmelidir. 4,6,29 2014 Avrupa Hiponatremi klavuzunda ise ciddi semptomları olan akut hiponatremide %3 lük hipertonik saline 20 dakika da verilmesi öneriliyor. Sodyumun kontrolünde <5 mmol/l artış varsa %3 lük hipertonik saline tekrarlanması tavsiye edilmektedir. 27 Vasopresin reseptör antigonistleri olan tolvaptan ve conivaptan, övolemik ve hipervolemik hipoanatremi de kullanımları FDA tarafından onaylanmıştır. Tolvaptan hipervolemik hiponatremisi olan kalp yetmezliği hastalarında ödemi azalttığı ve nefes darlığını azalttığı gösterilmiştir. 30 1. Beukhof CM, Hoorn EJ, Lindemans J, Zietse R. Novel risk factors for hospital-acquired hyponatraemia: a matched case-control study. Clin Endocrinol (Oxf) 2007;66(3):367-72. 2. Berghmans T, Paesmans M, Body JJ. A prospective study on hyponatraemia in medical cancer patients: epidemiology, aetiology and differential diagnosis. Support Care Cancer 2000;8(3):192-7. 3. Doshi SM, Shah P, Lei X, Lahoti A, Salahudeen AK. Hyponatremia in hospitalized cancer patients and its impact on clinical outcomes. Am J Kidney Dis 2012;59(2): 222-8. 4. Onitilo AA, Kio E, Doi SA. Tumor-related hyponatremia. Clin Med Res 2007;5(4):228-37. 5. Ellison DH, Berl T. Clinical practice. The syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl J Med 2007;356(20):2064-72. 6. Adrogue HJ, Madias NE. Hyponatremia. N Engl J Med 2000;342(21):1581-9. 7. Sorensen JB, Andersen MK, Hansen HH. Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH) in malignant disease. J Intern Med 1995;238(2):97-110. 8. Gill G, Huda B, Boyd A, Skagen K, Wile D, Watson I, et al. Characteristics and mortality of severe hyponatraemia--a hospital-based study. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;65(2):246-9. KAYNAKLAR 9. Renneboog B, Musch W, Vandemergel X, Manto MU, Decaux G. Mild chronic hyponatremia is associated with falls, unsteadiness, and attention deficits. Am J Med 2006;119(1): 71.e1-8. 10. Fraser CL, Arieff AI. Epidemiology, pathophysiology, and management of hyponatremic encephalopathy. Am J Med 1997;102(1):67-77. 11. De las Penas R, Escobar Y, Henao F, Blasco A, Rodriguez CA. SEOM guidelines on hydroelectrolytic disorders. Clin Transl Oncol 2014; 16(12):1051-9. 12. Issa MM, Young MR, Bullock AR, Bouet R, Petros JA. Dilutional hyponatremia of TURP syndrome: a historical event in the 21st century. Urology 2004;64(2):298-301. 13. Yeates KE, Singer M, Morton AR. Salt and water: a simple approach to hyponatremia. CMAJ 2004;170(3):365-9. 14. Hillier TA, Abbott RD, Barrett EJ. Hyponatremia: evaluating the correction factor for hyperglycemia. Am J Med 1999;106(4):399-403. 15. Wierzbicki AS, Ball SG, Singh NK. Profound hyponatraemia following an idiosyncratic reaction to diuretics. Int J Clin Pract 1998;52(4): 278-9. 16. Fadel S, Karmali R, Cogan E. Safety of furosemide administration in an elderly woman recovered from thiazide-induced hyponatremia. Eur J Intern Med 2009;20(1):30-4. 17. Berendes E, Walter M, Cullen P, Prien T, Van Aken H, Horsthemke J, et al. Secretion of brain natriuretic peptide in patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage. Lancet 1997;349(9047):245-9. 18. Reddy P, Mooradian AD. Diagnosis and management of hyponatraemia in hospitalised patients. Int J Clin Pract 2009;63(10):1494-508. 19. Linas SL, Berl T, Robertson GL, Aisenbrey GA, Schrier RW, Anderson RJ. Role of vasopressin in the impaired water excretion of glucocorticoid deficiency. Kidney Int 1980;18(1): 58-67. 20. Riggs AT, Dysken MW, Kim SW, Opsahl JA. A review of disorders of water homeostasis in psychiatric patients. Psychosomatics 1991; 32(2):133-48. 21. Kim JK, Summer SN, Schrier RW. Cellular action of arginine vasopressin in the isolated renal tubules of hypothyroid rats. Am J Physiol 1987;253(1 Pt 2):F104-10. 22. Kahn T. Reset osmostat and salt and water retention in the course of severe hyponatremia. Medicine (Baltimore) 2003;82(3):170-6. 23. Feldman BJ, Rosenthal SM, Vargas GA, Fenwick RG, Huang EA, Matsuda-Abedini M, et al. Nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl J Med 2005;352(18):1884-90. 19

24. Schwartz WB, Bennett W, Curelop S, Bartter FC. A syndrome of renal sodium loss and hyponatremia probably resulting from inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Am J Med 1957;23(4):529-42. 25. Janicic N, Verbalis JG. Evaluation and management of hypo-osmolality in hospitalized patients. Endocrinol Metab Clin North Am 2003;32(2):459-81, vii. 26. Kalemkerian GP, Akerley W, Bogner P, Borghaei H, Chow LQ, Downey RJ, et al. Small cell lung cancer. J Natl Compr Canc Netw 2013;11(1):78-98. 27. Spasovski G, Vanholder R, Allolio B, Annane D, Ball S, Bichet D, et al. Clinical practice guideline on diagnosis and treatment of hyponatraemia. Nephrol Dial Transplant 2014;29 Suppl 2:i1- i39. 28. Verbalis JG, Goldsmith SR, Greenberg A, Schrier RW, Sterns RH. Hyponatremia treatment guidelines 2007: expert panel recommendations. Am J Med 2007;120(11 Suppl 1):S1-21. 29. Castillo JJ, Vincent M, Justice E. Diagnosis and management of hyponatremia in cancer patients. Oncologist 2012;17(6):756-65. 30. Hauptman PJ, Burnett J, Gheorghiade M, Grinfeld L, Konstam MA, Kostic D, et al. Clinical course of patients with hyponatremia and decompensated systolic heart failure and the effect of vasopressin receptor antagonism with tolvaptan. J Card Fail 2013;19(6):390-7. 20