NONSOLİD TÜMÖRLERDE TEKRARLAYAN KROMOZOMAL TRANSLOKASYONLAR Kontrolsüz bırakılırsa hastayı genellikle ölüme götüren bir hastalık olan kanser, düzensiz hücre büyümesi ve diferansiyasyonunda ortak özellikler sergileyen bir grup hastalığın ortak adıdır. Her yıl dünyada yaklaşık 7 milyon yeni kanser olgusu ortaya çıkmakta, hastalığın hem insidansı hem de prevalansı sürekli olarak yükselmektedir. Kanserin 2000'li yıllarda gelişmiş ülkelerdeki en önde gelen ölüm nedeni olacağı öngörülmektedir. Kanser konusunda yoğun bir araştırma-geliştirme etkinliği sürdürülmekte ve hızla yeni tedaviler geliştirilmektedir. Buna karşın hala karşılanmamış büyük bir hizmet ihtiyacı bulunmaktadır. Kanser tedavilerinin geleceğine ilişkin yönelimler, yeni tür kombinasyon tedavilerinin daha etkili sonuçlar yarattığı antiviral ve antibiyotik tedavilerinin gelişim süreçlerini yakından izlemektedir. Lösemi kan hücrelerinin kanseridir. Lösemi ortaya çıktığında beden anormal sayıda anormal kan hücresi üretir. Çoğu lösemi tipinde bu anormal hücreler akyuvarlarlardır. Lösemi hücreleri normal kan hücrelerinden farklı görünümdedir ve uygun biçimde işlev görmezler. Löseminin pek çok farklı tipi vardır. İki özelliğe göre gruplanırlar: İlki hastalığın gelişmesi ve ilerlemesindeki hız. İkincisi de löseminin hangi kan hücresinden ortaya çıktığı. Löseminin ortaya çıkış ve ilerleme hızına bağlı olarak "akut lösemi" ve "kronik lösemi" tanımları kullanılır. Akut lösemide anormal hücreler genellikle olgunlaşmamış durumdadır ve sahip oldukları görevleri yerine getiremez. Anormal hücre sayısı hızla artar ve hastalık ilerler. Kronik lösemide de olgunlaşmamış hücreler bulunmaktadır ama lösemili hücrelerin çoğu olgunlaşmıştır ve normal işlevlerinin bir bölümünü yerine getirirler. Hücre sayısındaki artış ve hastalığın ilerleme hızı akut lösemiye göre daha yavaştır. Lösemi genellikle iki farklı hücreden ortaya çıkar: Bunlar "lenfoid" ve "myeloid" hücrelerdir. Lösemi, bunlardan hangisine bağlı olarak ortaya çıktığına göre "lenfositik lösemi" ya da "myeloid lösemi" olarak adlandırılır. Sonuç olarak lösemilerin büyük bir bölümünü 4 tip altında toplayabiliriz: Akut lenfositik lösemi (ALL): Erken çocukluk döneminde en çok görülern lösemi tipidir. Ayrıca 65 yaş üstü ileri dönemde ortaya çıkabilir. Akut myeloid lösemi (AML): Hem çocuklarda hem erişkinlerde görülür. Bazen akut lenfositik-olmayan lösemi (ANLL) olarak da adlandırılır. Kronik lenfositik lösemi (KLL): Genellikle 55 yaş üstü erişkinlerde ortaya çıkar. Daha gençlerde de görülebilir. Ancak çocukluk döneminde hemen hiç karşılaşılmaz. Kronik myeloid lösemi (KML): Genellikle erişkin yaşlarda görülür. Lenf kanserlerinin genel adı lenfomadır. Oldukça seyrek karşılaşılan kanserlerden olan Hodgkin hastalığı, lenfoma gruplarından biridir. Lenf kanserlerinin geri kalanına Hodgkin-dışı (non-hodgkin) lenfoma adı verilir. Lenf sistemi, bedenin hastalıklar ve enfeksiyonlarla savaşmasına yardımcı olan bağışıklık sisteminin önemli bir bileşenidir. Lenf sisteminin ince lenf damarları, kan damarları gibi, bütün vucudu saran bir ağ oluşturmaktadır. Lenf damarları renksiz bir sıvı olan lenf sıvısı taşır. Lenf
sıvısı enfeksiyonlarla savaşan ve lenfosit adı verilen hücreler içerir. Bu damarlar ağı içinde lenf bezleri adı verilen küçük organlar mevcuttur. Lenf bezleri kümeler halinde, başlıca kol altında, kasıkta, boyunda, göğüste ve karında bulunurlar. Dalak, timus, bademcikler ve kemik iliği de lenf sisteminin bölümleridir. Lenf dokusu bedenin mide, barsaklar ve deri gibi diğer bölümlerinde de bulunur. Hodgkin's hastalığında, lenf sistemi içindeki hücreler anormal özellikler kazanır: Çok hızlı bölünür, düzensiz ve denetimsiz olarak büyürler. Yukarda anlatıldığı gibi lenf dokuları bedenin pek çok bölgesinde bulunmaktadır. Hodgkin's hastalığı bu bölgelerden herhangi birinde ortaya çıkabilir: bu tek bir lenf bezi olabileceği gibi, bir grup da olabilir; ya da bazen de lenf sisteminin kemik iliği veya dalak gibi bir başka bölümünde ortaya çıkabilir. Bu tip kanser bir lenften, lenf kümesinden bir sonrakine doğru oldukça düzenli bir şekilde yayılma eğilimindedir. Örneğin, boyun lenf nodlarında ortaya çıkan Hodgkin's hastalığı önce köprücük kemiği üzerindeki nodlara ve sonra göğüste kolların altındaki nodlara doğru yayılabilir. Bazı durumlarda hastalık tüm bedeni kaplayabilir. Bugün için Hodgkin's hastalığının nedenleri tam olarak bilinmemekte, bir kişi bu hastalığa yakalanırken bir diğerinin neden yakalanmadığı tam olarak açıklanamamaktadır. Toplum düzeyinde yürütülen kanser araştırmalarında, Hodgkin's hastalığına yakalanan insanlarda yakalanmayanlara göre daha fazla bulunan bazı risk faktörleri saptanmıştır. Ancak burada da tam bir açıklık bulunmamaktadır: Bu risk faktörlerine sahip pek çok insan Hodgkin's hastalığına yakalanmazken, bu risk faktörlerinden hiçbirisini taşımayan pek çok insanda da bu hastalık karşımıza çıkmaktadır. Aşağıda saptanan bazı risk faktörleri sıralanmaktadır: Yaş/Cinsiyet: Hodgkin's hastalığı sıklıkla 15-34 yaş aralığında ve ayrıca 55 yaş üzeri kişilerde görülmektedir. Erkeklerde kadınlara oranla daha fazla oranda karşılaşılmaktadır. Aile Hikayesi: Erkek ya da kız kardeşinde Hodgkin's hastalığı olan kişiler ortalamaya oranla daha yüksek bir risk taşımaktadır. Virüs: Epstein-Barr virüsü enfeksiyonlarının, Hodgkin's hastalığının gelişmesi ile ilişkili olabileceği öne sürülmektedir. Tanı temelde biyopsiye dayanır. Cerrah lenf doku örneğini (lenf bezinin tamamı veya bir kısmını) alır ve böylelikle pataloji uzmanı bunu mikroskop altında inceleyerek alınan örneklerde kanser hücreleri olup olmadığına karar verebilir. Diğer dokulardan da örnek alınabilir. Patoloji uzmanı doku üzerinde çalışır ve Reed-Sternberg dokuları adı verilen Hodgkins hastalığında sıklıkla görülen büyük normal dışı hücrelerin olup olmadığını araştırır. Eğer biyopsi Hodgkins hastalığının olduğunu ortaya koyarsa, doktor hastalığın kapsamını ve aşamasını saptamak durumundadır. Tanı konduktan sonra en önemli aşamalardan biri hastalığın evresinin belirlenmesidir. Evrelendirme hastalığın yaygınlığı ve ilerleyişi hakkında önemli bilgi sağlar. Bu süreçte hastalığın bedenin başka bölgelerine yayılıp yayılmadığı, eğer yayılım varsa hangi organların tutulduğu araştırılır. Tedavi ile ilgili kararlar bu evrelendirme bulguları doğrultusunda verilir. NHL'nın evresinin belirlenmesinde aşağıdaki unsurlar dikkate alınmaktadır: Hastalıktan etkilenen lenf bezlerinin sayısı ve yeri,
Etkilenen lenf bezlerinin diyaframın altında ya da üstünde olması, Hastalığın kemik iliğine, dalağa, lenfatik sistem dışındaki organlara, örneğin karaciğere yayılıp yayılmadığı. Evrelendirme sürecinde de tanı aşamasındakine benzer tetkikler yapılması gerekebilmektedir. Bunun dışındaki tetkikler arasında lenf bezleri, karaciğer, kemik iliği ve diğer dokulara ilişkin biyopsiler yer almaktadır. Kemik iliği biyopsisinde, bir iğne aracılığı ile kalça kemiği ya da diğer büyük kemiklerden birinden ilik örneği alınmakta ve mikroskop altında kanser hücreleri açısından incelenmektedir. Hodgkin's-dışı lenfomalar, (non-hodgkin's lymphoma, NHL) lenf dokularında ortaya çıkan bir kanser hastalığıdır. Bedenin lenf bezleri, dalak, timus, bademcikler ve kemik iliği gibi pek çok bölgesinde ortaya çıkabilir. Dünyada halen yaklaşık 4,5 milyon insanın NHL ile yaşadığı, hastalık sıklığının her yıl yaklaşık %3-7 oranında yükseldiği tahmin edilmekte, bu özelliği ile en hızlı artış gösteren kanserler arasında bulunmaktadır. NHL'da, lenf sistemi içindeki hücreler anormal özellikler kazanır: Çok hızlı bölünür, düzensiz ve denetimsiz olarak büyürler. Yukarda anlatıldığı gibi lenf dokuları bedenin pekçok bölgesinde bulunmaktadır. NHL bu bölgelerden herhangi birinde ortaya çıkabilir: bu tek bir lenf bezi olabileceği gibi, bir lenf grubu da olabilir; bazen de lenf sisteminin kemik iliği veya dalak gibi bir başka bölümünde ortaya çıkabilir. Bu tip kanser bir lenften, bir lenf kümesinden bir sonrakine doğru düzenli bir yayılım gösterme eğilimindedir. Örneğin boyun lenf nodlarında ortaya çıkan NHL, önce köprücük kemiği üzerindeki, sonra göğüste kolların altındaki lenf bezlerine doğru yayılabilir. Bazı durumlarda hastalık tüm bedeni kaplayabilir. Yukarda açıklandığı gibi NHL, tıpkı Hodgkin's hastalığı gibi lenf dokularının bir hastalığıdır ve diğer organlara yayılım gösterebilmektedir. Ancak NHL'nın nasıl bir seyir göstereceği, Hodgkin's hastalığına göre daha az öngörülebilmektedir. NHL, Hodgkin's hastalığına göre daha fazla oranda lenf dışı metastaz yapma eğilimi sergilemektedir. Hastalığın seyri (prognozu) histolojik tipine, evresine ve uygulanan tnhl'nın sıklığında son on-yıllarda büyük bir artış gözlenmiştir. Bu hastalık ABD'de en seyrek kanserler arasında iken bu artış nedeniyle en sık karşılaşılan 5. kanser olmuştur. Halen bu artışa nelerin yol açtığına ilişkin yeterli bilgi bulunmamaktadır. Hastalığın nedenleri de tam olarak bilinmemekte, bir kişi bu hastalığa yakalanırken bir diğerinin neden yakalanmadığı tam olarak açıklanamamaktadır. Toplum düzeyinde yürütülen kanser araştırmalarında, NHL'ya yakalanan insanlarda yakalanmayanlara göre daha fazla olduğu gözlenen bazı risk faktörleri aşağıda sıralanmaktadır. Ancak burada da tam bir açıklık bulunmamaktadır: Bu risk faktörlerine sahip pekçok insan NHL'ya yakalanmazken, bu risk faktörlerinden hiçbirisini taşımayan pek çok insanda da bu hastalık karşımıza çıkmaktadır. Yaş/Cinsiyet: NHL yaş ilerledikçe daha fazla sıklıkta görülmektedir. Erkeklerde kadınlara oranla daha fazla orandadır. Zayıflamış Bağışıklık Sistemi: NHL, doğumsal bağışıklık sistemi sorunu bulunan kişilerde, otoimmün hastalıklarda, HIV/AIDS varlığında ve organ transplantasyonu nedeniyle bağığıklık sistemini baskılayıcı ilaç kullananlarda daha fazla görülmektedir. Virüs: HTLV-1 (insan T-lenfotropik virüsü) ve Epstein-Barr virüsleri, NHL'ya yakalanma olasılığını artıran enfeksiyon ajanlarıdır.
Çevre: Pestisitler, solventler gibi belirli kimyasal maddelerle çalışan ya da bunlara yoğun biçimde maruz kalan kişilerde NHL'ya yakalanma olasılığı yükselmektedir. Doktorlar yıllar içinde farklı NHL tiplerini tanımlamak için çaba harcamıştır: İki önemli kriter bu tanımlamada etkili olmaktadır: İlki, kanser hücrelerinin mikroskop altında görünüşü. İkincisi de kanserin büyüme ve yayılma hızı. Orta ve yüksek dereceli lenfomalar olarak da bilinen "agresif lenfomalar" hızlı bir yaygınlaşma ve ilerleme eğilimi gösterir. Düşük dereceli lenfomalar ise yavaş seyirlidir ve daha az belirtiye yol açar. Tanı için biyopsi son derecede değerlidir. Bir cerrahın aldığı biyopsi materyalini (doku örneğini) bir patolog mikroskop altında değerlendirir ve dokuda kanser hücresi olup olmadığı araştırır. NHL'da biyopsiler genellikle lenf bezlerinden alınmaktadır; ancak bu bir kural değildir, gereğinde diğer dokulardan da biyopsi örneği alınabilir. Bazı durumlarda biyopsi almak için "laparotomi" denilen cerrahi bir işlem uygulanır; bu işlemde batın (karın) cerrahi olarak açılır, değerlendirilecek doku örneklerini batın içinden alınır Tanı konduktan sonra en önemli aşamalardan biri hastalığın evresinin belirlenmesidir. Evrelendirme hastalığın yaygınlığı ve ilerleyişi hakkında önemli bilgi sağlar. Bu süreçte hastalığın bedenin başka bölgelerine yayılıp yayılmadığı, eğer yayılım varsa hangi organların tutulduğu araştırılır. Tedavi ile ilgili kararlar bu evrelendirme bulguları doğrultusunda verilir. NHL'nın evresinin belirlenmesinde aşağıdaki unsurlar dikkate alınmaktadır: Hastalıktan etkilenen lenf bezlerinin sayısı ve yeri, Etkilenen lenf bezlerinin diyaframın altında ya da üstünde olması, Hastalığın kemik iliğine, dalağa, lenfatik sistem dışındaki organlara, örneğin karaciğere yayılıp yayılmadığı. Evrelendirme sürecinde de tanı aşamasındakine benzer tetkikler yapılması gerekebilmektedir. Bunun dışındaki tetkikler arasında lenf bezleri, karaciğer, kemik iliği ve diğer dokulara ilişkin biyopsiler yer almaktadır. Kemik iliği biyopsisinde, bir iğne aracılığı ile kalça kemiği ya da diğer büyük kemiklerden birinden ilik örneği alınmakta ve mikroskop altında kanser hücreleri açısından incelenmektedir.
TRANSLOKASYONLAR Translokasyonlar Neye Neden Olmaktadır? 1. Translokasyonlar onkogen veya antijen reseptör bölgesinde gözlenir. Onkogenlerin ekspresyon regülasyonunu etkiler ve onkoprotein konsantrasyonunun artmasına neden olur. Sıklıkla malign lenfomalarda gözlenilir. Ör. t(14;18) 2. İki farklı genin birleşmesine yol açan translokasyon yeni kimerik gen oluşmasına neden olur. Daha sıklıkla lösemi vakalarında gözlenir. Ör. t(11;18) Translokasyonları belirlemek için kullanılan yöntemler: 1. Southern Blot Hibridizasyon 2. Real time PCR 3. FISH LENFOMAYA SPESIFIK TEKRARLAYAN TRANSLOKASYONLAR t(14;18) Non-Hodgkin lenfomanın folliküler tipinde sık gözlenmektedir. 4 ayrı kırılma bölgesi vardır: 1. Major breakpoint cluster region (60%) 2. Minor cluster region (20%) 3. Variant cluster region (5%) 4. İntermediate cluster region Ancak vakaların %75 i southern veya realtime PCR ile yakalanabilir. Negatif vakaların mutlaka FISH ile doğrulanması önerilir. t(11;14) Mantle lenfomalarda sık gözlenmektedir. Immünglobulinlerin ağır zincir gen bölgesi etkilenmektedir. İki kırılma bölgesi bulunmaktadır. 1. Major translokasyon cluster 2. Minör translokasyon cluster Translokasyon cyclin D1 (bölünme sırasında hücresel harekette görev almaktadır) salgılanımına neden olur. Vakaların %70 i southern veya PCR ile tanımlanabilmektedir. FISH ile vakaların %90 ı tanımlanabilmektedir
LÖSEMİYE SPESIFIK TEKRARLAYAN TRANSLOKASYONLAR Lösemi vakalarında sık gözlenen genetik anormali tekrarlayan kromozomal translokasyondur. Translokason sonucunda kimerik füzyon gözlenmektedir. Bu füzyonda hücrelerin diferansiasyon blokajı, proliferasyonların artışı veya çoğalma blokajı yapılmaktadır. Realtime PCR ile birçok translokasyon tanımlanabilmektedir. Akut Myeloid Lösemi Translokasyonlar transkripsiyon faktörünü veya transkripsiyon koaktivatörü hedef almaktadır. Transkripsiyon faktöründeki değişikler, hematopoetik hücre differansiyasyonu, gelişme sırasında blokaj, immatür evrelerde duraksamalara neden olmaktadır. Transkripsiyon faktörleri: 1. Retinoik asit reseptor alfa (RARα) 2. Core Binding Faktor (CBF) Chimerik proteinler ya CBF merkezli transkripsiyonu inhibe etmektedir ya da RARA transkripsiyonu inhibe ederek promyeloid dönemin myeloid döneme geçişi bloke edilmektedir. t(8;21) AML vakalarının %7 sinde pozitiftir. Genç vakalarda daha sıktır. M2, M1, M4 subtiplerinde gözlenir. CBF inhibe edilmektedir. Kemoterapi alanlarda ve kemik iliği transplantasyonu sonrasında bile translokasyon tespit edilebilir. Relaps takibi için çok uygun değildir. t(15;17) Akut premyeloid lösemi vakalarında gözlenmektedir. (Tüm AML vakalarının %5-10 u) RARA bölgesi etkilenmektedir. 3 farklı kırılma bölgesi vardır. 1. BCR 1 (55%) 2. BCR 2 (5%) 3. BCR 3 (40%) Tedavi alan vakalarda uzun sure pozitiflği relapsa yatkınlığı düşündürmektedir. t(9;22) Hücre bölünmesi sırasında aktive olan tirozin kinazı bloke ederek aktif bölünmeyi engeller. KML vakalarında tanı koydurucudur (%100). ALL vakalarının %20-50 sinde (cocuklarda 2-10%) gözlenir. Kırılma noktaları: 1. Major cluster point: Kırılma noktasının yerine göre oluşan füzyon proteinin boyutu değişmektedir. 2. Minor cluster point: ALL vakalarında daha sıktır. RTPCR ile vakaların %95 i yakalanabilmektedir.