DERLEME Hacettepe T p Dergisi 2009; 40:164-168 Normal puberte geliflimi ve puberte prekoks E. Nazl Gönç 1 1 Doç. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Pediatrik Endokrinoloji Ünitesi, Ankara ÖZET Puberte seksüel gelişimin ve üreme fonksiyonlarının kazanıldığı dönemdir. Bu dönem hipotalamustan gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) salgılanması ve hipotalamus-hipofiz-gonad aksının uyanması ile başlar. Gonadların aktive olması ile gonadal steroidler salgılanmaya başlar. Gonadal streoidler sekonder seks karakterlerinin gelişmesini sağlar. Puberte büyümenin en hızlı olduğu dönemlerden biridir. Kızlarda Tanner evre 2-3, erkeklerde ise Tanner evre 4 te büyüme patlaması beklenir. Ayrıca pubertenin kas, kemik kitlesi ve yağ dağılımı gibi vücut kompozisyonu üzerine de belirgin etkisi vardır. Kızlarda 8, erkeklede 9 yaşından önce pubertal bulguların başlaması puberte prekoks olarak adlandırılır. Puberte prekoks gerçek (santral-gnrh bağımlı) veya yalancı (periferik-gnrh bağımsız) olabilir. Hipotalamus-hipofiz-gonad aksının erken aktivasyonu gerçek puberte prekoks, bu aks aktive olmaksızın endojen veya ekzojen kaynaklı seks steroidlerine zamanından önce maruziyet sonucu ortaya çıkan pubertal bulgular da yalancı puberte prekoks olarak adlandırılır. Her iki tip puberte prekoksta belirti ve bulgular benzerlik göstermekte olup serum gonadotropinlerin ölçümü tanısal değer taşır. GnRH uyarı testi gerçek puberte prekoks tanısında altın standarttır. Puberte prekoksu olan çocukta erişkin boyda kısalık ve fiziksel, hormonal, psikolojik gelişimin uyumsuzluğuna bağlı gelişen psikososyal bozuklular beklenen sonuçlardır. Gerçek puberte prekoksta GnRH analogları etkin bir tedavi olarak kullanılmaktadır. Anahtar Kelimeler: Puberte, pubertal gelişim, puberte prekoks, tanı, tedavi. ABSTRACT Normal pubertal development and precocious puberty Puberty is the period of sexual maturation at the end of which reproductive capacity is achieved. It is initiated by the release of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) from hypothalamus to stimulate hypothalamo-pituitary-gonadal axis. By the activation of gonads, gonadal hormones stimulate development of secondary sexual charactheristics. Growth is one of the most important issues during puberty. Girls attain peak height velocity at Tanner stage 2-3 and boys at Tanner stage 4. Puberty has also various effects on body composition such as muscle development, bone mass accretion and body fat distribution. Puberty beginning before the age of 8 years in girls or 9 years in boys is considered precocious. Precocious puberty can be either central (true-gnrh dependent) or peripheral (pseudo-gnrh-independent). Early activation of hypothalamo-pituitary-gonadal axis is called central precocious puberty. Early exposure to sex steroids-either endogenous or exogenous-independent of GnRH activation is called peripheral precocious puberty. As most of the signs and symptoms of both types of precocious puberty are similar, gonadotropin determinations are central to the diagnosis. The gold standard for evaluation is the measurement of gonadotropin levels after stimulation by GnRH. The consequences of precocious puberty are short adult height and psychosocial problems due to mismatch between physical, hormonal and psychological development. Treatment of central precocious puberty with GnRH agonists is very effective. Key Words: Puberty, pubertal development, precocious puberty, diagnosis, treatment. 164 H ACETTEPE T IP D ERG S
Normal puberte geliflimi ve puberte prekoks Puberte cinsel olgunlaşmanın kazanıldığı karmaşık bir gelişim sürecidir. Puberte sadece fiziksel özellikler değil aynı zamanda psikolojik ve sosyal değişimlerin de yaşandığı bir dönemdir. Bu dönem hipotalamus-hipofiz-gonad aksının olgunlaşması ile birlikte başlar, sekse özel dış görünümde değişiklikler, iç genital organlarda gelişme, boyda uzama, kemik-kas kitlesinde artış ile sürer ve üreme kapasitesini kazanma ile sonlanır. Gonadal aktivitenin kazanılmasını sağlayan hipotalamus-hipofiz-gonad aksında geri besleme (feed-back) mekanizması fetal yaşamda olgunlaşır ve bu dönemden itibaren hipotalamustan pulsatil gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) uyarısı ile hipofiz bezinden gonadotropinler salgılanır. Özellikle yaşamın ilk altı ayında hipotalamus-hipofiz gonad aksı çalışır durumdadır. Daha sonra aks puberteye kadar baskılanır. Çocukluk yaş grubunda GnRH salınımı çok azdır, dolayısıyla gonadotropinlerin özellikle de luteinize edici hormon (LH) un düzeyi çok düşüktür. Pubertenin başlaması ile birlikte pulsatil GnRH artışı olur. Pubertenin başlangıç evrelerinde uykuda LH düzeyleri artar, daha ileri evrelerde bu artış gün boyunca olur [1]. Gonadların aktif hale gelmesi için gonadotropinlerin uyarısı gereklidir. Erkeklerde LH, testislerden testosteron salgılanmasını uyaran ana hormondur. Follikül stimüle edici hormon (FSH) ise sertoli hücrelerini uyararak, spermatogenezi sağlar. Kızlarda ise FSH granüloza hücrelerini uyararak follikül ve östrojen yapımını sağlar. LH ise korpus luteum yapımını uyarır [2-4]. Cilt 40 Say 3 2009 KIZLARDA NORMAL PUBERTE GEL fi M Puberte gelişimi kızların %85 inde meme gelişimi (telarş) ile başlar, %15 inde ise ilk bulgu pubik kıllanmadır (pubarş). Bu seksüel kıllanma adrenal androjenlerin özellikle de dehidroepiandrosteron sülfatın artışı (adrenarş) sonucu olur. Meme gelişimi ortalama 10.4 yaşında başlar; ancak 8-13 yaşlar arasında başlaması normal kabul edilir. Kızlarda puberte gelişimi Tanner sınıflamasına göre klasik olarak beş evredir. İlk evre evre 1 olup, prepubertal dönemi ifade eder, meme gelişimi ve pubik kıllanma yoktur. Evre 2 ile birlikte meme gelişimi başlar ve evre 5 te erişkin kadın biçimini alır. Pubik kıllanma genellikle meme gelişiminden altı ay sonra başlar ve benzer şekilde beş evrede sınıflandırılır: evre 1 de pubik kıllanma yokken, evre 2 de pubik kıllanma başlar ve evre 5 te erişkin tipinde tüm pubik bölgeye ve uyluk iç yüzlerine yayılmış kıllanma olur. Menarş (menstrüasyonun başlaması) ortalama 13 yaşında olur. Pubertenin süresi ortalama üç yıldır; ancak iki ile beş yıl arasında sürmesi normal kabul edilir [1]. Kızlarda büyüme patlaması pubertenin erken evrelerinde olur; meme gelişimi evre 2-3 te büyüme patlaması görülür. Puberte gelişiminde östrojen düzeyinin artması ile iç ve dış genital organlarda gelişme ve tipik yağ dağılımı ortaya çıkar. Kemik kitlesi artar, özellikle beyinde sekse özgü bilişsel işlevler ve davranışlar gelişir. ERKEKLERDE NORMAL PUBERTE GEL fi M Erkeklerde puberte testis büyümesi ile başlar. Testisin uzun çapı 2.5 cm den daha büyük olduğunda veya Prader orşidometre ile ölçüldüğünde 3 ml yi aştığında puberte başlar. Erkeklerde puberte başlaması ortalama 11.9 yaşında olur. Erkeklerin %95 i puberteye 9-14 yaş arasında girer. Testis büyümesi ile başlayan puberte pubik kıllanma, peniste büyüme ve spermarş ile devam eder. Erkeklerde de pubertenin Tanner sınıflamasına göre beş evresi vardır. Evre 1 prepubertal iken evre 2 de testisler, evre 3 te penis büyümeye başlar, evre 5 te testis uzun çapı 4.5 cm yi aşar, dış genital organlar erişkin boyutuna ulaşır. Erkek çocuklarında büyüme patlaması genellikle kız çocuklarına göre daha geç olur, ortalama 14 yaşında ve Tanner evre 4 te büyüme patlaması görülür. Erkek çocuklarda puberte gelişiminde kas ve kemik kitlesinde artış kız çocuklarından daha belirgindir. Pubertenin başlaması ve ilerlemesi özellikle çocuğun beslenme durumu, aktivite derecesi ve maruz kaldığı çevresel faktörler ile ilişkilidir. Vücut yağ miktarı düşük ve yoğun aktivite yapan çocuklarda puberte gecikirken, obez çocuklarda daha erken yaşlarda puberte görülebilmektedir. PUBERTE PREKOKS (PP) Pubertenin kız ve erkek çocuklarında ortalama beklenen başlama zamanından 2.5 standart deviasyon daha erken başlaması PP olarak kabul edilir. Daha anlaşılır ifade ile sekonder seks karakterlerin kız çocuklarında sekiz, erkek çocuklarında dokuz yaşından önce başlaması PP olarak adlandırılır. Ayrıca kız çocukların 10.5 yaşından önce menstrüasyonunun başlaması PP için diğer bir kriterdir. PP ye kız çocuklarında erkek çocuklarından 10-20 kat daha sık rastlanır [5]. PP gerçek (santral-gonadotropin bağımlı) veya yalancı (periferal-gonadotropinden bağımsız) olabilir. Gerçek PP hipotalamushipofiz-gonad aksının çalışması sonucu salınan seks steroidleri ile gerçekleşirken, yalancı PP de aks çalışmaz ve seks steroidlerinin kaynağı farklıdır. Gerçek PP, yalancı PP den beş kat daha sık görülür [6]. Puberte prekoksta etyoloji Gerçek ve yalancı PP etyolojileri Tablo 1 ve Tablo 2 de verilmektedir. Gerçek PP nin en önemli nedeni idiyopatiktir. Özellikle kız çocuklarında ve altı yaşından büyük olanlarda organik bir nedeni saptanmayan gerçek PP olguları daha fazladır. Ancak dört yaş altında başlayan ve erkek PP olgularında altta yatan bir patoloji bulma olasılığı yüksektir. Erkek çocukların %90 ından fazlasında santral sinir sistemi (SSS) ni ilgilendiren bir patoloji saptanmış- 165
Gönç tır. Özellikle küçük yaş grubunda ve organik nedenler arasında hipotalamik hamartom çok önemli bir yer tutmaktadır. Bu tümör genellikle küçük, büyümeye meyili olmayan ve kitle etkisi yapmayan bir tümördür. Tümör içinde GnRH atım jeneratörü bulunur, buradan zamansız erken salınan GnRH, hipotalamus-hipofiz-gonad aksını çalıştırır ve seks steroidlerinin etkisi başlar [7]. Yalancı PP etyolojisinde rol oynayan uzun süre seks steroidlerine maruz kalma kemik gelişimini ilerletir, hipotalamik merkezlerin matürasyonuna yol açarak hipotalamus-hipofiz-gonad aksını çalıştırır. Bu durum sekonder gerçek PP olarak adlandırılır. Genellikle primer Tablo 1. Gerçek PP de etyoloji İdiyopatik SSS tümörleri - Hipotalamik hamartom - Astrositom - Ependimom - Gliyom vb. SSS nin diğer hastalıkları - Travma - Radyoterapi - Menenjit veya ensefalit - Hipoksik iskemik olaylar SSS nin yapısal bozuklukları - Septo-optik displazi - Hidrosefali - Araknoid kist Sekonder gerçek PP (SSS nin erken matürasyonu ile ilgili) - Konjenital adrenal hiperplazi - Seks steroidi salgılayan tümörler - Luteinize edici hormon reseptör aktivasyon mutasyonu PP: Puberte prekoks, SSS: Santral sinir sistemi. Tablo 2. Yalancı PP de etyoloji Konjenital - Konjenital adrenal hiperplazi - McCune Albright sendromu - Familyal male-limited PP (familyal erkeğe özgü PP) Akkiz - Endojen seks steroidlerinde artış Over kistleri Overde granüloza hücreli tümör Leydig hücreli tümör Adrenokortikal tümörler - HCG salgılayan tümörler Germinomlar - Ekzojen seks steroidlerine maruz kalma Oral kontraseptifler Anabolik steroidler Östrojen veya plasenta ekstresi içeren saç bakım ürünleri Çevresel endokrin bozucular PP: Puberte prekoks. 166 hastalığın etkin tedavisi ile seks steroidlerinin düzeyi düşer, hipotalamus-hipofiz-gonad aksı üzerindeki baskı ortadan kalkar ve gerçek PP gerçekleşir [7]. Yalancı PP etyolojisinde önemli yer tutan konjenital adrenal hiperplazi erkek çocuklarında izoseksüel yani çocuğun kendi cinsiyetine özgü sekonder seks karakterlerinin gelişmesine neden olurken, kız çocuklarında kontraseksüel yani karşı sekse özgü gelişim görülür. McCune Albright sendromu hücre içi mesaj ileti sistemindeki bir mutasyon sonucu oluşur. Bu sistemde görev yapan stimülatuar G proteininin alfa alt ünitesinde oluşan aktivasyon mutasyonu sonucu ortamda gonadotropinler olmadığı halde seks steroidleri salgılanır ve bu hormonlara özgü sekonder seks karakterleri görülür. McCune Albright sendromunda PP ye ek olarak ciltte Cafe au lait lekeleri ve kemiklerde fibröz displazi tipik triadı oluşturur. Ayrıca hipertiroidizm, hiperkortizolizm, büyüme hormonu ve prolaktin salgılanmasında artış da bu sendromda görülebilir [8]. Familyal male limited PP ise adından anlaşılacağı gibi sadece erkeklerde PP ye neden olur. Bu sendromda ortamda LH olmadığı halde, LH reseptörlerindeki aktivasyon mutasyonu sonucu Leydig hücreleri uyarılarak testosteron yapımı artar [8]. Son yıllarda pubertenin daha erkene kaymasında endokrin bozucuların önemli rolü olduğu düşünülmektedir. Endokrin bozucuların östrojenik ve antiandrojenik etkileri nedeniyle çocuklarda puberte zamanlamasında değişiklikler olabileceği ileri sürülmektedir [9]. Tarım ilaçları, plastik maddelerin yumuşatılmasında kullanılan kimyasal maddeler, kozmetik ürünler ve günlük yaşantımızda çok sık kullandığımız besin ve maddeler pubertenin erkene kaymasında etken olarak gösterilmektedir. Bunlardan bazıları fitoöstrojenler gibi doğal maddeler olabileceği gibi çoğu, böcek ilaçları, endüstriyel maddeler ve fitalatlar gibi kimyasallardır. Özellikle şampuan, krem ve losyonlarda kullanılan östrojenler erken meme gelişimi, hatta erkek çocuklarda jinekomastiye neden olabilmektedir [3]. Puberte prekoksta klinik değerlendirme PP de tipik bulgular sekonder seks karakterlerinin zamanından önce başlaması, hızlı uzama ve kemik yaşında ilerlemedir. PP bulguları ile başvuran bir çocuğun detaylı öyküsünün alınması çok önemlidir. Puberte bulgularının başlama zamanı, ilerleme hızı, boydaki uzama miktarı, SSS yi ilgilendirebilecek baş ağrısı, görme bozuklukları, konvülziyon öyküsü sorgulanmalıdır. Ailenin puberteye girme yaşları ve boyları da mutlaka değerlendirilmelidir. Fizik muayenede kızlarda meme gelişim evresi, pubik ve aksiller kıllanma değerlendirilmeli, ayrıca perinenin inspeksiyonu ile vajen mukozasındaki değişiklikler kaydedilmelidir. Östrojen etkisi altında olmayan vajen H ACETTEPE T IP D ERG S
Normal puberte geliflimi ve puberte prekoks parlak kırmızı renkte iken, östrojen etkisi ile soluk pembe renge dönüşür, ödemlenir ve akıntı başlar. Erkeklerde penisin uzatılmış boyu ölçülmeli, testis hacmi değerlendirilmelidir. Testis hacmi tipik olarak gerçek PP de büyürken, yalancı PP de pubertal boya ulaşmaz. Penis büyümesi genellikle testosteron düzeyinin belirgin arttığı dönemde olduğu için pubertenin erken dönemlerinde büyüme beklenmeyebilir. Ayrıca erkeklerde pubik ve aksiller kıllanma da evrelendirilmelidir. McCune Albright sendromuna özgü cilt bulgularına dikkat edilmeli, kemik deformiteleri açısından palpasyon ile özellikle uzun kemikler ve kafatası incelenmelidir [5,7]. Puberte prekoksta laboratuvar değerlendirme Cilt 40 Say 3 2009 PP de laboratuvar değerlendirme klasik olarak kemik yaşının belirlenmesi ile başlar. Bu amaçla çekilen sol elbilek kemik grafisi, referans atlası sayılan Greulich-Pyle atlası ile değerlendirilir. PP de kemik yaşının kronolojik yaşa göre daha ileride olması beklenir. Seks steroidlerine, özellikle östrojene maruz kalma kemik matürasyonunu hızlandırır. Ayrıca kemik yaşı belirlenmesi olgunun öngörülen erişkin boyunun hesaplanarak hedef boya ulaşıp ulaşamayacağı hakkında da bilgi verir [5]. PP de hormonal değerlendirme mutlaka sabah erken saatlerde yapılmalıdır. Serumda ölçülecek olan gonadotropinler (FSH, LH), kızlarda östradiol, erkeklerde testosteron puberte hakkında iyi bilgi verir. Özellikle son yıllarda çıkan duyarlı ölçüm yöntemleri ile bazal değerler bile tanısal özellik taşımaktadır. Bazal LH düzeyi 0.3 miu/ml nin üzerinde bulunması gerçek PP açısından %100 spesifik bulunmuştur. Ancak hala GnRH uyarı testi altın standart kabul edilmektedir. GnRH uyarı testinde klasik olarak LH düzeyinin 5 miu/ml nin (son yıllarda bu sınırı 3.5 miu/ml olarak kabul edenler de vardır) üzerine çıkması ve/veya LH/FSH oranının 0.3 ten büyük olması hipotalamus-hipofiz-gonad aksının aktif olduğunu göstermektedir [5,10,11]. İki-üç yaşın altındaki çocuklarda gonadotropin düzeylerinin fizyolojik olarak yüksek olabileceğini bilmek de tanısal açıdan çok önemlidir, bu yaş grubundaki çocukların hormonal değerlendirmesinde dikkatli olunmalıdır. Yalancı PP de serum gonadotropin düzeyleri çok düşüktür ancak seks steroid düzeyleri artmış olarak bulunur. Serum östradiol düzeyi 100 pg/ml nin üzerinde bulunduğunda over kisti veya tümörünü düşündürür [5]. Ayrıca yalancı PP etyolojisini aydınlatmak üzere serum HCG düzeyi veya konjenital adrenal hiperplazi düşünüldüğünde 17 OH progesteron, 11 deoksikortizol düzeyleri, adrenokortikal tümörde dehidroepiandrosteron sülfat düzeyi tanısal değer taşır. Kızlarda pelvik ultrasonografi (USG) ile iç genital organları ve gonadları değerlendirmek de çok önemlidir. Over kisti veya tümörü için pelvik USG tanısal değer taşır. Ayrıca östrojene maruziyetin derecesini belirlemede uterustaki değişiklikler incelenmelidir. Uterusun tübüler yapıdan bülböz hale geçmesi, hacmindeki büyüme, korpus/serviks oranının artması, endometrium kalınlığının belirginleşmesi östrojen maruziyetini gösteren belirtilerdir. Over boyutlarının büyümesi ve dominant follikül belirmesi gerçek PP yi gösterirken, McCune Albright sendromunda yine bilateral büyümüş ve multikistik overler tanıyı destekleyici USG bulgularıdır. Erkeklerde yalancı PP düşünüldüğünde veya asimetrik testis palpe edildiğinde testis kitleleri açısından skrotal USG çekilmelidir [5]. Gerçek PP de hipofiz bölgesinin görüntülenmesi için en ideal yöntem manyetik rezonans görüntüleme (MRG) dir. Erkek çocuklarında saptanan gerçek PP de SSS de organik bir lezyon olma riski çok yüksek olduğu için tüm erkek çocuklarında çekilmesi önerilir. Gerçek PP saptanan kız çocuklarının ise ancak %8-33 ünde SSS yi ilgilendiren bir patoloji olması, özellikle altı yaşından sonra bu sıklığın daha da azalması nedeniyle kız çocuklarında rutin MRG istenmesi tartışmalıdır [5]. Ancak SSS patolojisini düşündürebilecek öykü veya fizik muayene bulgusunda tereddüt edilmeden görüntüleme yapılmalıdır. Puberte prekoksta ayırıcı tanı Sekonder seks karakterleri erken gelişmiş çocuklarda puberte varyantları olarak da adlandırılan, patolojik olmayan ve tedavi gerektirmeyen prematür telarş, prematür adrenarş ve prematür menarş gerçek ve yalancı PP den daha sık karşılaştığımız durumlardır. Prematür telarş: Kızlarda sekiz yaşından önce başka hiçbir puberte bulgusu olmaksızın sadece meme gelişiminin görüldüğü bir durumdur. En sık ilk iki yaşta görülür. Nedeni tam olarak bilinmese de düşük östrojen düzeyine yanıtın arttığı düşünülmektedir. Prematür telarşlı kız çocuklarında meme gelişimi genellikle artış göstermez, özellikle Tanner evre 3 ü geçmez. Çoğunda altı ay-iki yıl içinde gerileme olur. Ancak prematür telarşlı kızların %18 inin gerçek PP ye döndüğü unutulmamalı, bu olgular bulguları devam ettiği sürece izlenmelidir. Prematür telarşta meme gelişimi dışında östrojen etkisini gösteren başka klinik bulgu yoktur. Bu kızların büyümeleri normal hızda, kemik yaşları ileri değildir, vajende de östrojen etkisi görülmez. Hormon değerleri ve iç genital yapı yaşıtlarından farksızdır [2]. Prematür adrenarş: Kızlarda sekiz, erkeklerde dokuz yaşından önce pubik veya aksiller kıllanmanın başlamasıdır. Nedeni tam olarak anlaşılamasa da adrenal korteksin erken uyanışı ve zona retikülaristen dehidroepiandrosteron ve dehidroepiandrosteron sülfat salınımındaki fizyolojik miktarda artış sonucu olmaktadır. Bu çocuklarda diğer pubertal bulgular yoktur. Ancak adrenal androjenlerdeki artış nedeniyle büyümede ve kemik gelişiminde hafif hızlanma, akne ve ter kokusu görülebilir. Bu çocuklarda ekarte edilmesi gereken iki durum geç baş- 167
Gönç langıçlı konjenital adrenal hiperplazi ve androjen salgılayan adrenal tümörlerdir. Ayrıca, özellikle kız çocukların %15 inde pubertenin pubik kıllanma ile başladığı göz önüne alınırsa, bu çocukların puberteye erken girip girmedikleri kontrol edilmeli ve bu açıdan izlenmelidir. Son yıllarda prematür adrenarşın çok masum bir durum olmadığı ve ileride çıkabilecek erişkin hastalıklarının bir habercisi olabileceği ileri sürülmektedir. Prematür adrenarşlı çocukların erişkin yaşta polikistik over sendromu ve metabolik sendrom geliştirme riskleri olduğuna dair güçlü veriler elde edilmiştir [3]. Prematür menarş: Aslında varlığı tartışmalı ve hala iyi tanımlanmamış bir durumdur. Başka hiçbir puberte bulgusu olmayan, hormonları ve görüntülemeleri tamamen prepubertal olan kız çocuklarında tek veya periyodik halde vajinal kanama olmasıdır. Bu çocuklarda endojen veya ekzojen östrojene maruziyet, vulvovajinit, yabancı cisim, tümörler, travma ve taciz olasıklarını ekarte etmek gereklidir. Bu kız çocuklarının izleminde puberteye zamanında girdikleri ve fertilitelerinin normal olduğu bilinmektedir [3]. Puberte prekoksta tedavi PP de tedavinin iki amacı vardır. Bunlardan birincisi seks steroidlerinin etkisi ile epifizlerin erken kapanarak erişkin boyun kısa kalmasına engel olmak, ikincisi ise yaşına ve yaşıtlarına uygunsuz olan pubertal gelişim nedeni ile gelişebilecek psikososyal bozukluklardan korumaktır. Gerçek PP nin standart tedavisi 1980 li yıllardan beri GnRH analoğudur. GnRH nin pulsatil salınımı hipotalamus-hipofiz-gonad aksını uyarırken, santral PP tedavisinde uygulandığı gibi GnRH nin depo hali aksı baskılar. Genellikle 28 günde bir intramusküler uygulanır. Ancak son yıllarda üç ayda bir yapılan formları da kullanılmaktadır. Tedaviye kız ve erkek çocukların puberteye normal girme zamanlarına kadar devam edilir. Ancak çocuğun kemik yaşı ve buna göre hesaplanan öngörülen erişkin boyuna göre tedavi süresi ayarlanabilir. Bu tedavi ile kazanılacak boy tedaviye başlama sırasındaki kemik yaşı ile yakın ilişkilidir. Ayrıca pubertenin başlama yaşı ile tedaviye başlama zamanı arasında ne kadar kısa süre geçmişse normal erişkin boya ulaşma şansı da o kadar fazladır. Çalışmalarda boy kazancı 3-10 cm arasında değişmektedir [12]. GnRH analog tedavisi ile ilgili 2009 yılında yayınlanan uzlaşı kararında ise pubertesi altı yaştan büyük başlayanlarda GnRH tedavisinin erişkin boya kazancı olmadığı savunulmaktadır [13]. GnRH analoglarının çok belirgin yan etkisi bulunmamaktadır. Allerji, enjeksiyon bölgesinde steril apse, menopoz benzeri bulgular, baş ağrısı görülebilir. Tedavinin vücut ağırlığını artırdığı ve osteoporoza neden olduğuna dair kaygılar olsa da bu çocukların uzun dönem izlemlerinde obezite sıklığının artmadığı ve tedavi kesiminde kemik mineral dansitelerinin normal olduğu bulunmuştur [5]. Yalancı PP nin tedavisi gerçek PP gibi standart ve etkin bir tedavi değildir. Gonad veya adrenal tümörlerin rezeksiyonu endikedir. Büyük over kistleri (> 20 ml) over torsiyonu riski nedeniyle boşaltılmalıdır. Ekzojen seks steroidlerine maruziyet durdurulmalıdır. Özellikle McCune Albright sendromunda kemik yaşının hızlı ilerlemesine engel olmak amacıyla aromataz inhibitörleri veya son yıllarda gündeme gelen selektif östrojen reseptör modülatörleri denenebilmektedir [5]. Kaynaklar 1. Lee PA, Houk CP. Puberty and its disorders. In: Lifshitz F, ed. Pedaitric endocrinology (volume 2). New York: Informa Healthcare USA Inc, 2007; 273-303. 2. Blondell RD, Foster MB, Dave KC. Disorders of puberty. Am Fam Physician 1999; 60:209-24. 3. Nebesio TD, Eugster EA. Current concepts in normal and abnormal puberty. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care 2007; 37:50-72. 4. Lee PA, Kerrigan JR. Precocious puberty. In: Pescovitz OH, Eugster EA, eds. Pedaitric endocrinology: mechanisms, manifestations and management. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2004; 316-33. 5. Carel JC, Leger J. Precocious puberty. N Engl J Med 2008; 358:2366-77. 6. Kakarla N, Bradshaw KD. Disorders of pubertal development: precocious puberty. Semin Reprod Med 2003; 21:339-51. 7. Partsch CJ, Heger S, Sippell WG. Management and outcome of central precocious puberty. Clin Endocrinol 2002; 56:129-48. 8. Eugster EA. Peripheral precocious puberty: causes and current management. Horm Res 2009; 71(Suppl 1):64-7. 9. Euling SY, Selevan SG, Pescovitz OH, Skakkebaek N. Role of environmental factors in the timing of puberty. Pediatrics 2008; 121:167-71. 10. Resende EAMR, Lara BHJ, Reis JD, Ferreira BP, Pereira GA, Borges MF. Assessment of basal and gonadotropin releasing hormone stimulated gonadotropins by immunochemiluminometric and immunofluorometric assays in normal children. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:1424-9. 11. Lee PA. Laboratory monitoring of children with precocious puberty. Arch Pediatr Adolesc Med 1994; 148:369-76. 12. Mul D, Hughes IA. The use of GnRH agonists in precocious puberty. Eur J Endocrinol 2008; 159:3-8. 13. Carel JC, Eugster EA, Rogol A, Ghizzoni L, Palmert MR; ES- PE-LWPES GnRH Analogs Consensus Conference Group, Antoniazzi F, Berenbaum S, Bourguignon JP, Chrousos GP, Coste J, Deal S, de Vries L, Foster C, Heger S, Holland J, Jahnukainen K, Juul A, Kaplowitz P, Lahlou N, Lee MM, Lee P, Merke DP, Neely EK, Oostdijk W, Phillip M, Rosenfield RL, Shulman D, Styne D, Tauber M, Wit JM. Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children. Pediatrics 2009; 123:752-62. 168 H ACETTEPE T IP D ERG S