Obez Erkeklerde Ekzoftalmi ve Plazma Adipokin Düzeyleriyle İlişkisi

Klinik Araştırma MN OFTALMOLOJİ Obez Erkeklerde Ekzoftalmi ve Plazma Adipokin Düzeyleriyle İlişkisi ÖZET Sami TOYRAN*, Sinan ÇAĞLAYAN**, Eylem ÇAĞILTAY***, Fahrettin AKAY* Amaç: Subklinik bir enflamasyon olarak da kabul edilen obezite ve ekzoftalmi arasındaki ilişkiyi araştırmayı amaçladık. Gereç ve Yöntem: Bu çalışmada sigara içmeyen, herhangi bir sistemik hastalığı olmayan 52 obez erkekte ve 34 sağlıklı erkekte, Hertel ekzoftalmometre ölçümlerinin plazma leptin, adiponektin, TNF-α, IL-6 ve IL-1β düzeyleri ile olan ilişkisini inceledik. Plazma leptin düzeyleri radioimmünoassay, plazma adiponektin, TNF-α, IL-6 ve IL-1β düzeyleri ise ELISA kitleri kullanarak ölçüldü. Bulgular: Obez grupta plazma leptin, adiponektin, TNF-α, IL-6 ve IL-1β düzeyleri sırasıyla 25,28±8,98 ng/ml, 0,41±0.24 μg/ml, 305,53±153,82 pg/ml, 63,99±20,30 pg/ml ve 95,22±69,54 pg/ml iken kontrol grubunda sırasıyla 2,66±1,81 ng/ml, 1,17±0,98 μg/ml, 69,31±50,22 pg/ml, 18,84±11,12 pg/ml ve 21,77±6,84 pg/ml idi. Hertel ekzoftalmometri değerleri obez grupta 18,90±1,63 mm ve kontrol grubunda 16,88±1,69 mm olarak bulundu. Obez grubun değerleri kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, adiponektin düzeyleri kontrol grubuna göre anlamlı olarak düşükken diğer değişkenlerin tamamı anlamlı olarak yüksek bulundu (p <0,05). Obez gruba uygulanan geriye doğru basamaklı (backwards stepwise) çoklu regresyon analizinde sadece vücud kitle indeksinin leptin ve TNF-α ile anlamlı bir ilişki içinde olduğu bulundu (p=0,004 ve p=0,052, sırasıyla). Sonuç: Sonuçlarımız obezitede yağ dokusundan salgılanan adipokin ve sitokinlerin muhtemel etkileri ile gelişen enflamasyonun, ekzoftalmiyle beraber olabileceğini ortaya koymuştur. Vücut kitle indeksi, plazma leptin, adiponektin, TNF-α, IL-6 ve IL-1β değerleri ile ekzoftalmi arasında korelasyon bulamadık. Obezitede enflamasyona neden olan adipokinler ile ekzoftalmi arasında doğrudan ilişkili olmadığını düşünmekteyiz. Anahtar Kelimeler: Obezite, Ekzoftalmi, Adipokinler ABSTRACT Exophthalmos and It s Relation to Plasma Adipokine Levels in Obese Men Objectice: We examined the relationship between exophthalmos and obesity which is also called subclinic inflammation. Material and Method: We investigated the relationship between Hertel exophthalmometry values and plasma leptin, adiponectin, TNF-α, IL-6 and IL-1β levels in 52 obese and 34 healthy men who don t smoke and have any systemic illness. Plasma leptin levels were assessed by radioimmünoassay and plasma adiponectin, TNFα, IL-6 and IL-1β levels were assessed by ELISA. Results: Plasma leptin, adiponectin, TNFα, IL-6 and IL-1β levels were 25,28±8.98 ng/ml, 0.41±0.24 μg/ml, 305.53±153.82 pg/ml, 63.99±20.30 pg/ml ve 95.22±69.54 pg/ml respectively, in obese group, whereas these levels were 2.66±1.81 ng/ml, 1.17±0.98 μg/ml, 69.31±50.22 pg/ml, 18.84±11.12 pg/ml ve 21.77±6.84 pg/ml respectively, in control group. Hertel exophthalmometry values were found as 18.90±1.63 mm in obese group and 16.88±1.69 mm in control group. When obese group s variables compared to control group s variables, plasma adiponectin levels were found significantly lower whereas the other variables were found significantly higher in obese group (p < 0.05). In multiple regression models using backwards stepwise regression, we only found that the dependent variable, Body Mass Index, was predicted by leptin and TNF-α (p=0.004 ve p = 0.052, respectively). Conclusion: Our results suggest that the inflammation which is resulted by secreted adipokines and cytokines from adipose tissue might be associated with exophthalmos in obesity. We didn t detect any correlation between exophthalmos and Body Mass Index, plasma leptin, adiponectin, TNFα, IL-6 and IL-1β levels. We consider that there is no direct relation between exophthalmos and adipokines which causes inflammation in obesity. Keywords: Obesity, Exophthalmos, Adipokines * İzmir Asker Hastanesi Göz Hastalıkları Kliniği, İzmir. ** Gülhane Askeri Tıp Akademisi Endokrin Hastalıkları Ana Bilim Dalı, İstanbul. ** İzmir Asker Hastanesi Endokrinoloji Kliniği, İzmir. Yazışma Adresi: Sami Toyran, İzmir Asker Hastanesi Muratreis Mah. 269. Sk. No:12 Hatay, İzmir. e-posta: samitoyran@gmail.com Geliş Tarihi:01.06.2015 Kabul Tarihi: 25.08.2015 Giriş Obezite; diyabet, kalp hastalığı, hipertansiyon ve kanser gibi has talıkların görülme insidansını arttırıp, sağlık koruma sistemlerini bozarak etki gösteren epidemik bir hastalıktır. Yağ dokusundan (YD) salgılanan çok sayıda peptid bulunmuştur. YD salgılandıkları için bu moleküllere genel olarak adipokin adı verilmiştir. Leptin ve adiponektin adipokinlerin içinde yer almaktadır. Ayrıca bunların içine Tumor Necrosis Factor- 45

alpha (TNF-α), Interleukin (IL)-1β ve 6 gibi sitokinler de girmektedir. 1,2 Yağ dokusundan salgılanan adipokin ve sitokinlerin muhtemel etkileri ile bir enflamasyon geliştiği ve orbital preadipositlerin olgunlaşmış adipositlere dönüşerek orbita içinde doku hacminin artmasına neden olduğu düşünülmektedir. 2 Böylece unilateral ya da bilateral ekzoftalmi gelişebilmektedir. Orbitanın tüm volümü yaklaşık 30 ml olup göz küresi yaklaşık 7 ml volüme sahiptir. Kaslar, kan damarları ve sinirler orbitanın sadece küçük bir bölümünü içerir. Retiküler bağ dokusu tarafından desteklenen orbital yağ dokusu ana bölümü içerir (yaklaşık 8.2-14 ml). Bu doku göz küresini doğru pozisyonda tutmaya ve globun aktif olarak doğru hareket etmesine yarar. Ekzoftalmi geniş ölçekli sistemik ve lokal durumlarla (Graves hastalığı gibi), enflamatuvar orbitopati ve lenfomalarla beraber olabilir. Biz, bu çalışmada düşük-düzeyli bir enflamasyon olarak kabul edilen obezitenin ekzoftalmi ile ilişkisini araştırdık. Çalışmamızda obez erkeklerde ekzoftalmi varlığını ve bu ekzoftalmi varlığının plazma leptin, adiponektin, TNFα, IL-6 ve IL-1β düzeyleri ile ilişkisini inceledik. (CV), 7,14 ± 0,50 μg/ml için %7 (n=8) idi. Plazma TNF-α düzeyleri Biyokimya Servis Başkanlığı ELISA Laboratuvarında Diaclone Research (Cedex, Fransa, Katalog No: 850.090.192) kiti kullanılarak çalışıldı. Ölçüm duyarlılığı <8 pg/ml idi. Aynı örneklerle toplam 3 kez çalışılıp bulunan Intraassay coefficient of variation (CV), %3,3 (n=9) idi. Plazma IL-6 düzeyleri Biyokimya Servis Başkanlığı ELISA Laboratuvarında Diaclone Research (Cedex, Fransa, Katalog No: 850.030.192) kiti kullanılarak çalışıldı. Ölçüm duyarlılığı <2 pg/ml idi. Aynı örneklerle toplam 3 kez çalışılıp bulunan Intraassay coefficient of variation (CV), %4.2 (n=9) idi. Plazma IL-1β düzeyleri Biyokimya Servis Başkanlığı ELISA Laboratuarında Diaclone Research (Cedex, Fransa, Katalog No: 850.006.192) kiti kullanılarak çalışıldı. Ölçüm duyarlılığı <7 pg/ml idi. Intraassay coefficient of variation (CV), 239,9 ±13,0 pg/ml için %5,4 (n=15) idi. Hertel ekzoftalmometri ile lateral orbital rim ve kornea apeksi arasındaki mesafe milimetre (mm) olarak ölçüldü (Grafik 1). Gereç ve Yöntem Çalışmamız 2005-2006 yılları arasında hastanemizin Endok ri - noloji ve Metabolizma Kliniği ile Göz Hastalıkları Klinikleri nde prospektif olarak etik kurul onayı alındıktan sonra yapılmıştır. Çalışmamıza 52 erkek obez hasta ve 34 sağlıklı erkek alındı. Tüm hasta ve kontrol grubuna çalışma hakkında bilgi verilerek, yazılı onamları alındı. Sigara içenler, subklinik Cushing hastalığını düşündüren klinik ve laboratuvar bulguları olanlar, diyabetli hastalar, tiroid oftalmopatili hastalar ve 6 diyoptriden fazla miyop olanlar çalışma dışı bırakıldı. Kadınlarda obezitenin erkeklere göre enflamasyonla daha sıkı bir ilişkisinin olduğunu gösteren çalışmalar nedeniyle ve elimizdeki hasta ve kontrol grubunda erkek hastaların çoğunlukta olması nedeni ile çalışmaya sadece erkek hastaları dahil ettik. Sigara içiminin hem Graves oftalmopatisini arttırması hem de Graves hipertiroidi riskini arttırması nedeniyle sigara içenleri çalışmaya dahil etmedik. 3,4 Hasta ve kontrol grubunda hormon ölçümleri için kan örnekleri, bir gecelik açlık sonrası, sabah saat 09. 00 da alındı. Etilen dia min tetraasetat kaplı tüplerde toplanan kan örnekleri 5000 devir/dk hızında santirfüj edilerek plazmaları ayrıldı ve -70 o C da hormon ölçümleri yapılana kadar saklandı. Tüm plazma örnekleri her bir hormon için bir seferde ve aynı kit ile çalışıldı. Plazma Leptin düzeyleri, Nükleer Tıp Servis Başkanlığı RIA laboratuvarında, IR- MA yöntemi kullanılarak Diagnostic System Laboratories (DSL), Inc. (Webster, Texas; USA, Active Human Leptin, IRMA; Katalog No: DSL-23100i, Lot: 12235) ticari kiti sağlanarak çalışıldı. Öl - çüm duyarlılığı 0.1 ng/ml idi. Intraassay coefficient of variation (CV), 14,35±0,76 ng/ml için %5,3 (n=10) idi. Plazma Adipo nek - tin düzeyleri, Biyokimya Servis Başkanlığı ELISA laboratuvarında BioVendor GmbH (Heidelberg, Almanya, Katalog No: RD195023100) ticari kiti kullanılarak çalışıldı. Ölçüm duyarlılığı 0,07 μg/ml (7 ng/ml) idi. Intraassay coefficient of variation Grafik 1: Hertel ölçüm dağılımı. Değerler mm olarak hesaplanmıştır. Sonuçların istatistiksel değerlendirilmesi için SPSS 13 paket programı (Statistical Package for the Social Sciences, Chicago, IL, ABD) kullanıldı. Tüm sonuçlar ortalama ± standart sapma (SD) olarak verildi. Obezite varlığı bulunan olgular ve kontrol grubunun karşılaştırılmasında ise unpaired-t testi kullanıldı. P <0,05 olan veriler istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Korelasyon oranlarının hesaplanmasında Pearson korelasyon analizi kullanıldı. Korelasyonun kısmen anlamlı bulunması üzerine bu gruba geriye doğru basamaklı çoklu lineer regresyon analizi uygulandı. Bulgular Çalışmamıza 52 obez erkek (ortalama yaş 22,92±3,69 yıl) ve 34 sağlıklı erkek birey (ortalama yaş 22,91±1,78 yıl) alındı. 52 kişilik hasta grubunun Vücut Kitle İndeksi (VKİ) ortalaması 40,37 ±4,85 kg/m 2 olarak bulundu. Kontrol grubunun VKİ ortalaması ise 23,60±1,74 kg/m 2 idi. Tablo 1 de obez ve kontrol gruplarına ait değerlerin ortalaması ve istatistiksel anlamlılığı belirtilmiştir. Yaş 46

olarak obez hasta grubunun yaşı 22,92±3,69 ve kontrol grubunun yaşı 22,91±1,78 olarak bulunmuş olup aralarında istatistiksel bir anlamlılık yoktu (p>0,05). Hasta grubu ve kontrol grubu ortalamaları karşılaştırıldığında Tablo 1 de verilen tüm veriler istatistiksel olarak anlamlı idi (p< 0,05). Sağ ve sol göz birbirleriyle karşılaştırıldığında aralarında istatistiksel olarak anlamlı kabul edilecek bir fark bulunamadı (p > 0,05). Bu nedenle hastalarda unilateral bir ekzoftalmi söz konusu olmayıp bilateral ekzoftalmiden bahsedilebilir. Pearson korelasyon analizinde (bivariate) değişkenlerin bazılarının arasında anlamlı bir korelasyon bulundu. VKI ile leptin (r = 0,487, p<0,001) ve TNF-α (r=0,405, p = 0,003) arasında kuvvetli pozitif korelasyon gösterildi. Leptin ile TNF-α arasında pozitif korelasyon bulundu (r = 0,377, p = 0,006). TNF-α ele alındığında, IL- 6 (r=0,401, p=0,003) ve IL-1β (r=0,295, p=0,034) arasında kuvvetli bir korelasyon bulundu. IL-6 ile IL-1β arasında da (r=0,456, p = 0,001) kuvvetli bir korelasyon vardı. Obez gruba, geriye doğru basamaklı çoklu regresyon analizi uygulandı. Bağımlı değişken olarak Hertel değerlerinin ortalaması ve VKİ ayrı ayrı ele alındı. Hertel değerleri bağımlı değişken olarak alındığında anlamlı bir regresyon modeli oluşturulamadı. Bağımlı değişken VKİ olarak ele alındığında, bağımsız değişken olarak ele alınan grup içinden sadece leptin (p=0,004) ve TNF-α (p=0,052) ile anlamlı bir ilişki içinde olduğu bulundu. Tartışma Obezitenin nedenini basitçe gıda ile alınan enerji ve harcanan enerji arasındaki dengesizlik olarak açıklayabiliriz. Bu fazla gelen enerji genişlemiş ve/veya sayıca artmış olan yağ hücrelerinde depolanır. YD, stromavasküler bölümde yaklaşık %10 luk bir bölümü işgal eden CD14 + CD31 + makrofajlarını içerir. Bu makrofajlar adiposit büyüklüğü ile doğrudan ilişkili bulunmuştur. 5,6 Adipositler ve makrofajlar arasında aşikar benzerliklerin olduğu ve preadipositlerin makrofajlara farklılaşabileğinin bildirilmesine rağmen, bu iki hücre tipi aslında tamamen farklıdır. 7 Makrofajlar, YD tarafından üretilen TNFα nın ana kaynağı ve IL-6 nın %50 kaynağıdır. Adipoz dokudan, sitokinlerle aynı özelliği paylaşan çok sayıda fizyolojik olarak aktif peptit salgılandığı ve bunlara genel olarak adipokinler adı verildiği bilinmektedir. 8,9 Şekil 1 de immüniteyi düzenleme ve enflamasyonda leptin ve diğer sitokinlerin rolü özetlenmiştir. TNFα IL-6 MCP -1 Diğer Sitokinler (Resistin ve Adipsin) Leptin Adiponektin Visfatin IL-6 MCP-1 Diğer Faktörler Leptin ve Diğer Faktörler Endotelyal hücrelerde adezyon moleküllerini upregüle ederek monosit transmigrasyonu yapar OBEZİTE TNFα IL-6 MCP -1 Diğer Sitokin ve Kemokinler (Resistin ve Adipsin) Leptin Visfatin Adiponektin IL-6 MCP-1 Diğer Faktörler Artan TNF Adiponektini inhibe eder Şekil 1: Adipoz doku: Hücresel komponentler ve üretilen moleküller. Sol tarafta adipositler, leptin, adiponektin, visfatin, IL-6, MCP- 1 (monocyte chemoattractant protein-1) ve diğer faktörleri üretmektedir. Makrofajlar ise TNF-α, IL-5, MCP-1 ve diğer kemokin ve sitokinleri üretir. Sağ tarafta ise sol tarafta gösterilenlere benzer şekilde obezitede olanlar özetlenmiştir. TNF-α nın yüksek düzeyde uyarılması ile adiponektin üretimi azalır. Leptin, adiposit kökenli polipeptid bir hormon olup vücut ağırlığı kontrol eder ve enerji harcamasının santral regülasyonuna etki yapar. 10 Leptin, T lenfositlerini apopitozisten korur ve T-hücre proliferasyon ve aktivasyonunu düzenler. Leptin, ayrıca T lenfositlerinden sitokin üretimini etkiler. Genellikle TH1 yanıtına doğru bir değişim olur. 11,12 Loffreda ve ark.nın 13 yaptığı bir çalışmada insan obezitesi ile beraber bulunan düşük dereceli proenflamatuvar durumun altında yükselmiş leptin düzeyinin yattığı öne sürülmüştür. Ancak leptinin proenflamatuvar durumla anlamlı bir ilişkisi olduğu gösterilememiştir. 14 Tablo 1: Obez hasta grubu ve kontrol grubu değerlerinin ortalamaları ve karşılaştırılmaları Değişkenler Hasta grubu (n=52) Kontrol grubu ( n=34) İstatistiksel analiz Ort±SS Ort±SS Ort (SD:84) VKİ(kg/m 2 ) 40,37±4,86 23,60±1,75 19,289 Hertel Sağ (mm) 18,86±1,74 17±1,81 4,789 Hertel Sol (mm) 18,94±1,61 16,76±1,76 5,904 Hertel ortalama (mm) 18,90±1,63 16,88±1,69 5,904 Leptin (ng/ml) 25,28±8,98 2,66±1,81 14,473 Adiponektin (μg/ml) 0,41±0,24 1,17±0,98-5,372 TNF-α (pg/ml) 305,53±153,82 69,31±50,22 8,643 IL-6 (pg/ml) 63,99±20,30 18,84±11,12 11,840 IL-1β (pg/ml) 95,22±69,54 21,77±6,84 6,127 SD: Serbestlik derecesi, Ort: Ortalama, SS: Standart sapma 47

Adiponektin düzeyleri leptinin aksine obezitede anlamlı olarak düşük bulunmuştur. 15,16 Adiponektin, IL-10 ve IL-1 reseptörlerini inhibe ederek IL-6 üretiminde bir azalmaya neden olur. 17 Böylece plazma adiponektin düzeylerinin VKİ ve yağ kitlesi ile negatif korelasyonu olduğu söylenebilir. Fernandez-Real ve ark. yaptıkları bir çalışmada endokrin sistem ve enflamatuvar paremetrelerle adiponektinin ilişkisini gözlemlemişlerdir. 18 Yüksek adiponektin düzeyleri düşük TNF-α düzeyleri ile birlikte bulunmuştur. Yüksek adiponektin düzeyleri ile beraber düşük TNF-α düzeyleri bulunan bir diğer çalışma Kern ve ark. 19 tarafından yapılmıştır. Adiponektinin insülin etkisini ve tiroid aksını farklı olarak modüle ettiğini ve enflamatuvar sitokinlerle beraber adrenal korteksin bu modülasyona katılabileceğini ileri sürmüşlerdir. Engeli ve ark. 20 yaptıkları bir çalışmada ise obez bayan hastalarda düşük adiponektin düzeylerinin yüksek CRP ve IL-6 düzeyleriyle beraber olduklarını göstermişlerdir. Deksametazon adiponektin salgısını kuvvetle inhibe ederken TNF-α nın burada minör bir etkisinin olduğu görülmüştür. Bu çalışmaların sonucunda adiponektinin anti-enflamatuvar etkili bir hormon olduğu söylenebilir. Sitokinler içinde bugüne kadar en çok çalışması yapılmış iki sitokin TNF-α ve IL-6 dır. Her iki sitokin düzeyinin obezitede arttığını gösteren pek çok çalışma yapılmıştır. TNF-α proenflamatuvar bir adipokin olup, leptin ve IL-6 dahil diğer enflamatuvar medyatörlerin stimülasyonunda primer bir rol oynar. 21 Trujillo ve arkadaşlarının 22 yaptığı bir çalışmada, obezlerde adiposit içindeki IL-6 düzeylerinin yüksek olduğu ve bunun insan adipoz dokusundaki leptin üretimini modüle ettiği ortaya konulmuştur. Leptinin ve reseptörünün IL-6 ailesine son derece benzer olmasının bu modülasyonla ilgisi olabilir. Juge-Aubry ve arkadaşları 23 yaptıkları çalışmada İnterlökin-1 Reseptör antagonistinin (IL-1Ra) YD dan salgılandığını ve IL-1α ve1β reseptörlerini inhibe ettiğini göstermişlerdir. IL-1Ra obezitede artmış olarak bulunmuştur ve VKİ ile aralarında korelasyon bulunmuştur. Juge-Aubry ve arkadaşlarının 24 yaptığı bir başka çalışmada obez kişilerde YD da sadece IL-1Ra düzeylerinin artmadığı aynı zamanda IL-1β ve IL-1RI düzeylerinin de arttığı ve IL-1β nın exvivo olarak YD da IL-1Ra varlığını arttırdığı gösterilmiştir. Bizim çalışmamızda da bulduğumuz sonuçlar diğer çalışmaların sonuçları ile benzer çıkmıştır. VKİ ile ilişkili olarak plazma leptin, TNF-α, IL-6 ve IL-1β düzeyleri obez grupta beklendiği gibi yüksek çıkarken, plazma adiponektin düzeyleri düşük olarak saptanmıştır. Kontrol grubunda ise plazma adiponektin düzeyleri daha yüksek çıkarken, plazma leptin, TNF-α, IL-6 ve IL-1β düzeyleri daha düşük düzeyde bulunmuştur. Obez grupta saptanan ortalama Hertel ölçüm değeri kontrol grubuna göre daha yüksek saptanmıştır. Obezitede düşük adiponektin düzeyleri ile yüksek leptin, TNFα, IL-6 ve IL-1β düzeylerinin obezitede inflamatuar bir durumun olduğunu göstermektedir. Bu inflamatuar durum sonucunda orbital preadipositler matür adipositlere dönüşerek orbital kavitede GAG birikimine yol açarak propitozise yol açıyor olabilir. Bugüne kadar obezite ve ekzoftalmi ilişkisini inceleyen yeterli sayıda çalışma yoktur. Smolders ve arkadaşları, 25 19 kişilik obez hasta grubuna Hertel ekzoftalmometrisi, Goldmann aplanasyon tonometrisi ve medial rectus kası ekografisi uygulamışlardır. Obez grup ile kontrol grubu arasında anlamlı bir fark bulunmuş ve ekzoftalmometri ile ekografinin bu durumu saptamada kullanılabileceği ön görülmüştür. Ayrıca obez hastaların %33 ünün üst proptozis sınırından daha büyük değerlere sahip olduğu anlaşılmıştır. 25 Ekzoftalmi, lokal olarak enflamatuvar orbitopatiler ile beraber olabilir. En yaygın neden bilateral ya da unilateral olan Graves orbitopatisidir (GO). Graves orbitopatisi ekstraoküler kasların ve adipoz/konnektif doku volümünün artması ile karekterize otoimmün bir hastalıktır. Pek çok çalışma bunun gelişiminde thyrotropin reseptörünün önemli olduğunu göstermiştir. Fibroblastların pro-enflamatuvar sitokinler ve büyüme faktörlerini uyararak içinde bulunduğu dokuyu volüm olarak büyüttüğü düşünülmektedir. Bu fibroblastlar orbital pre-adipositler içinde bol miktarda bulunurlar. IL-1β gibi pro-enflamatuvar bir sitokinle karşılaşıldığında, orbital fibroblastlar birkaç sitokini yüksek düzeyde üretmeye başlarlar. Adipoz dokuda TSH reseptörleri bulunur. TSH, adiponektin salınımını stimüle edebilir. Adiponektin küçük adipositlerden salgılanırken, büyük ve iyi diferansiye olmuş adipositlerden salgılanamaz. Bizim çalışmamızda ve diğer obezite çalışmalarında plazma adiponektin düzeyinin düşük olarak bulunması obezitede iyi diferansiye olmuş büyük adipositlerin hakim olmasından kaynaklanıyor olabilir. Orbital adipogenezisde TSH etkisi göz ardı edilmemeli ve hücre kültürlerinde sonuç olarak leptin varlığının arttığı unutulmamalıdır (Şekil 2). Şekil 2: Graves Oftalmopati de anahtar basamaklar. (VCAM-1: Vascular cell adhesion molecule 1, ICAM-1: Inter cel lu - lar adhesion molecule 1, Hsp 72: Heat shock protein 72, TSI: Thy - roid-stimulating immunoglobulin, VLA- 4: Very late antigen 4, LFA- 1: Leukocyte function associated antigen 1, GAGs: Glyco sa - mi noglycans, MMP-1: Matrix metalloproteinase 1, TIMP-1: Tis - sue inhibitor of metalloproteinase 1, PAI-1: Plasminogen activator inhibitor 1). Sonuç olarak, çalışmamızda erkek obez hastalar sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, klinik olarak (Hertel ölçüm değerlerine göre) anlamlı bir oftalmopati tespit edilmiştir. Plazma leptin, TNF-α, IL-6 ve IL-1β düzeyleri anlamlı olarak yüksek ve 48

plazma adiponektin düzeyleri anlamlı olarak düşük bulunmuştur. Obezitenin düşük-dereceli enflamatuar bir hastalık olduğu düşünülecek olursa, ekzoftalmi gelişiminde bu enflamatuvar olayın etkili gibi olduğu söylenebilir. Artmış leptin ve IL-1β, preadipositlerin adiposite diferansiyasyonuna neden olur. Ayrıca IL-6 ve TNFα başta olmak üzere diğer sitokinlerin üretimini arttırarak orbital kavitede GAG ile beraber hiyalüronan birikerek konnektif doku ve ekstra-oküler kasların hacimsel artışına yol açtığı söylenebilir. Ancak, hem yapılan korelasyon analizinde hem de regresyon analizinde ekzoftalmi derecesi ile diğer değişkenler arasında anlamlı bir ilişki bulunamamıştır. Bu nedenle bu hipotezi savunmak güçleşmektedir. Yapılan regresyon analizinde, sadece VKİ ile leptin ve TNF-α aralarında pozitif korelasyon bulunması obezitenin leptin ve TNF-α düzeyleri ile doğrudan ilişkili olduğunu açıklamaktadır. Obezite ile ekzoftalmi ilişkisini incelemek ve adipokinlerin ekzoftalmi gelişimine olan etkilerini aydınlatmak için, daha geniş ölçekli ve eğer yapılabilirse, preadipositlerin in vitro kültürü ile gerçekleştirilecek çalışmalar planlanabilir. Kaynaklar 1. Berg AH. and Scherer PE. Adipose tissue, inflammation, and cardiovascular disease. Circ Res 2005;96:939-49. 2. Fantuzzi G. Adipose tissue adipokines and inflammation. J Al - lergy Clin Immunol 2005;115:911-9. 3. Hegedius L. Brix TH. Vestergaard P. Relationship between cigarette smoking and Graves ophthalmopathy. J Endocrinol Invest 2004;27:265-71. 4. Holm IA. Manson JE. Michels KB. Alexander EK. Willett WC. Utiger RD. Smoking and other lifestyle factors and the risk of Graves' hyperthyroidism. Arch Intern Med 2005;165:1606-11. 5. Curat CA. Miranville A. Sengenes C. et al. From blood monocytes to adipose tissue-resident macrophages: induction of diapedesis by human mature adipocytes. Diabetes 2004;53:1285-92. 6. Weisberg SP. McCann D. Desai M. Rosenbaum M. Leibel RL. Ferrante AW. Jr. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest 2003;112:1796-808. 7. Cousin B. Munoz O. Andre M. et al. A role for preadipocytes as macrophage-like cells. Faseb J 1999;13:305-12. 8. Bruun JM. Helge JW. Richelsen B. Stallknecht B. Diet and exercise reduce low-grade inflammation and macrophage infiltration in adipose tissue but not in skeletal muscle in severely obese subjects. Am J Physiol Endocrinol Metab 2006;290:961-7. 9. Nedvidkova J. Smitka K. Kopsky V. Hainer V. Adiponectin an adipocyte-derived protein. Physiol Res 2005;54:133-40. 10. Ahima RS. and Flier JS. Leptin. Annu Rev Physiol 2000;62:413-37. 11. Fantuzzi G. and Faggioni R. Leptin in the regulation of immunity, inflammation, and hematopoiesis. J Leukoc Biol 2000;68:437-46. 12. La Cava A. Alviggi C. Matarese G. Unraveling the multiple roles of leptin in inflammation and autoimmunity. J Mol Med 2004; 82:4-11. 13. Loffreda S. Yang SQ. Lin HZ. et al. Leptin regulates proinflammatory immune responses. Faseb J 1998;12:57-65. 14. Hukshorn CJ. Lindeman JH. Toet KH. et al. Leptin the proinflammatory state associated with human obesity. J Clin Endoc - rinol Metab 2004;89:1773-8. 15. Arita Y. Kihara S. Ouchi N. et al. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun 1999;257:79-83. 16. Haluzik M. Parizkova J. Haluzik MM. Adiponectin and its role in the obesity-induced insulin resistance and related complications. Physiol Res 2004;53:123-9. 17. Kumada M. Kihara S. Ouchi N. et al. Adiponectin specifically increased tissue inhibitor of metalloproteinase-1 through interleukin-10 expression in human macrophages. Circulation 2004; 109:2046-9. 18. Fernandez-Real JM. Lopez - Bermejo A. Casamitjana R. Ricart W. Novel interactions of adiponectin with the endocrine system and inflammatory parameters. J Clin Endocrinol Metab 2003;88: 2714-8. 19. Kern PA. Di Gregorio GB. Lu T. Rassouli N. Ranganathan G. Adiponectin expression from human adipose tissue: relation to obesity, insulin resistance, and tumor necrosis factor-alpha expression. Diabetes 2003;52:1779-85. 20. Engeli S. Feldpausch M. Gorzelniak K. et al. Association between adiponectin and mediators of inflammation in obese women. Diabetes 2003;52:942-7. 21. Hutley L. and Prins JB. Fat as an endocrine organ: relationship to the metabolic syndrome. Am J Med Sci 2005;330:280-9. 22. Trujillo ME. Sullivan S. Harten I. Schneider SH. Greenberg AS. Fried SK. Interleukin-6 regulates human adipose tissue lipid metabolism and leptin production in vitro. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:5577-82. 23. Juge-Aubry CE. Somm E. Giusti V. et al. Adipose tissue is a major source of interleukin-1 receptor antagonist: upregulation in obesity and inflammation. Diabetes 2003;52:1104-10. 24. Juge-Aubry CE. Somm E. Chicheportiche R. et al. Regulatory effects of interleukin (IL)-1, interferon-beta, and IL-4 on the production of IL-1 receptor antagonist by human adipose tissue. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2652-8. 25. Smolders MH. Graniewski-Wijnands HS. Meinders AE. Fogteloo AJ. Pijl H. de Keizer RJ. Exophthalmos in obesity. Ophthalmic Res 2004;36:78-81. 49