Arka hipofiz hormonları Arka hipofizden (nörohipofiz) peptid yapılı iki hormon sentezlenir. Bunlardan biri antidiüretik ve vazokonstriktör etkili vazopresin ya da antidiüretik hormon (ADH) ve diğeri de uterus düz kaslarında ve meme bezlerinde vazokonstriktör etkili oksitosin dir. Depolandıkları veziküllerde vazopresin nörofizin II ve oksitosin de nörofizin I adı verilen spesifik proteinlerine bağlı olarak bulunurlar
Arka hipofiz hormonları UYARI: Emzirme, serviksin gerilmesi UYARI: Plazma ozmolalitesinde artma Hipotalamus Hipotalamus Hipofiz Hipofiz Oksitosin Meme bezi ve uterusun cevabı Plazma ozmolalitesinde azalma
Arka hipofiz hormonları ön hipofiz hormonlarının tersine hipotalamik faktörlerin doğrudan kontrolü altında değildirler. Hipotalamusta paraventriküler ve supraoptik çekirdeklerin nöronlarında prehormon şeklinde sentezlendikten sonra, aksonik yolla (hipotalamiko-nörohipofizeal traktus) nörohipofize (arka hipofiz) taşınırlar. Burada kendilerine özgü nörofizin ile bağlanmış olarak depolanırlar.
Vazopresin esas olarak vücut sıvılarının osmolalitesinin homeostazında görev alır. Böbrekteki toplayıcı kanal hücrelerinin suya geçirgenliğini artırarak suyun geri emiliminin artmasına, idrar osmolalitesinin plazma osmolalitesinden daha yüksek olmasına ve idrarın konsantre edilmesine aracılık eder.
Plazma osmolalitesinin yükselmesi veya hipovolemi sonucu dolaşan kan hacminin azalması vazopresin salınımı için oldukça güçlü uyaranlardır. Vazopresin antidiüretik etki için gereken konsantrasyonlarının üzerinde vazokonstriksiyona neden olmaktadır. Kapiller damarlar ve arterioller vazopresinin bu etkisine karşı oldukça duyarlı bulunmuştur.
Benzer şekilde vazopresinin yüksek dozlarının barsak ve uterus gibi diğer düz kaslarda da kasılmalara neden olduğu belirlenmiştir. Ayrıca, vazopresinin hipotalamohipofizer portal damar yolu ile ön hipofize taşındığı ve hipotalamo-hipofizer adrenal aksın regülasyonunda rol oynadığı da bildirilmektedir.
AVP reseptörleri V1 reseptörleri, - Damar düz kaslarında, - Karaciğerde, - Trombositlerde bulunur. Ayrıca böbrek medullası damarlarında, beyin içinde hipokampus, amigdal, hipotalamus ve beyin sapı bölgelerinde de saptanmıştır. Uyarılma ile, - Vazokonstrüksiyon, - Glikojenoliz, - Trombosit agregasyonu olur.
V2 reseptörleri, böbrek distal tübüllerinde ve toplayıcı kanal hücrelerinde bulunur. V2 reseptör geni X kromozomunun kısa kolu (Xq28) üzerinde olup mutasyonlarına bağlı olarak konjenital X e bağlı Nefrojenik Dİ gelişir. V3 reseptörleri, hipofiz ön lobunda ACTH salgılayan hücrelerde bulunur. Bu reseptörlerin vazopressin ile aktivasyonu ACTH salgılanmasını artırır.
Etki Mekanizması: Vazopresin periferik reseptörler üzerine etkir. Bunlardan karaciğerde ve damarlarda bulunan V1 tipi reseptör, vazokonstriksiyon ve glikojenolitik aktiviteden sorumludur Böbreklerde bulunan V2 tipi reseptör antidiüretik aktiviteden sorumludur. Bu reseptör distal nefronda idrardan suyun reabsorpsiyonunu kontrol eden akuaporin- 2 su kanalının aktivitesini regüle eder. Bunun mutasyonu renal Dİ ye yolaçar
Antidiüretik etki ADH toplayıcı tubülüsün kortikal ve medüller bölgelerinde suya geçirgenliği artırır. Toplayıcı kanalın apikal membranındaki su kanallarının inkorporasyonunu ve açılmasını kolaylaştırarak su reabsorbsiyonuna yol açar.
Vazokonstriktör etki Su retansiyonu oluşturabilen dozların daha fazlasıyla, ADH vazokonstriksiyona neden olmaktadır. Vazopresinin plazma konsantrasyonu periferik direnci ve arteriyel basıncı artırmak için yeterlidir..
Hemostaz da rolü: Antidiüretik hormon salgılanmasının aşırı derecede arttığı stres durumlarında trombositer agregan bir etki oluşturmaktadır. Faktör VIII ve von Willebrand faktörünün salgılanmasını artırarak hemofili ve von Willebrand hastalığında olumlu etkiye sahiptir. Bu amaçla en sık kullanılan madde kanama zamanını azaltan desmopresin dir.
Santral Diabetes İnsipidus (Nörojenik Dİ, Hipotalamik Dİ, Vazopressine duyarlı Dİ) Nörohipofiz sisteminin su metabolizmasını kontrol etmek için yeterince AVP salgılayamaması sonucu ortaya çıkar. Hipotonik poliüri ile karakterize olup, sıvı alımı kısıtlansa bile idrar ozmolalitesi 300 mosm/ kg H2O nun altındadır. Serum Na düzeyi ve serum ozmolalitesi artmıştır.
Ciddi santral Dİ supraoptik nükleus veya supraoptik nükleus-hipofiz yolundaki olaylara bağlı olarak AVP sentez ve salgılanmasının bozulması ile gelişir. Hafif vakalar median eminens veya hipofiz sapı lezyonlarına bağlı gelişir. İdiopatik ve ailevi vakalar olabilir. Nadiren susuzluk anomalisine bağlı poliüri olabilir. Buna primer polidipsi denir. Aşırı su içilmesine bağlıdır.
Etyoloji I-Konjenital Ailevi otozomal dominant veya X e bağlı resesif Dİ, DİDMOAD sendromu (Dİ,DM,optik atrofi,sağırlık) SSS defektleri (septaoptik displazi gibi) II-. Kazanılmış SSS tümörleri: Germinom, pinealom, kraniofarenjiom, optik gliom, AML Pre-post operatif,
2. İnfiltratif hastalıklar, Langerhans hücreli histiositoz, Sarkoidoz, 3. Enfeksiyonlar (menenjit, tbc, ensefalit), 4. Otoimmün olaylar, 5. Kafa travmaları, 6. Damar hastalıkları (anevrizma, tromboz) 7. Beyin ölümü, 8. Vazopressin metabolizmasında artma, 9. İdiopatik,
Ailevi Dİ, supraoptik ve paraventriküler hücrelerin sayısının azalması nedeni ile hastalığın ailevi hipotalamus disgenezi veya dejenerasyonu ile geliştiği zannedilmektedir. Primer defektin AVP yi kodlayan gende olduğu gösterilmiştir. Otozomal dominant geçişlidir. Bir yaşından erken başlayabilir. Wolfram (DİDMOAD) sendromu, otozomal resesif geçişli olup Dİ ve sağırlık geç başlar. Mitokondriyal bir bozukluğa bağlı geliştiği zannedilmektedir.
AVP sentezi ve regülasyonunu sağlayan nükleus bilateral yerleşimli olup massif travma, cerrahi veya infiltratif lezyonlar veya konjenital malformasyonlara bağlı olarak hasara uğrayabilir. 3.ventrikül disgerminomu, Dİ e en sık neden olan tümördür. Erkeklerde erken puberte ile birlikte görülür. BOS da tipik tümör hücreleri bulunabilir. Kraniofarenjioması olan vakaların % 10-20 inde şiddetli, % 35 inde ise kısmi Dİ rapor edilmiştir
İntrakraniyal tümöre bağlı gelişen Dİ da tümör teşhisinden aylar yıllar önce poliüri tesbit edilebilir. İntrakraniyal bir lezyona bağlı gelişen Dİ vakalarında sıklıkla önhipofiz hormon yetersizliği de gelişir. Hipotalamus veya hipofiz tümörü olan hastaların % 80 inde GH eksikliği, % 36 sında diğer ön hipofiz hormon eksikliklerinin de geliştiği gösterilmiştir.
Hipofiz-hipotalamus cerrahisini takiben de akut başlangıçlı geçici veya kalıcı Dİ gelişebilir. Cerrahiyi takiben üç fazlı bir durum gözlenir: 1. Cerrahiden hemen sonra Dİ gelişir ve birkaç gün sürebilir. 2. Bunu ani bir antidiürez atağı izler. Bu 2-14 gün sürebilir. Hasarlı arka hipofizden depo AVP salınmasına bağlıdır. Dikkat edilmezse hiponatremiye yol açar. 3. Nörohipofizdeki kalıcı hasara bağlı kalıcı Dİ gelişir.
Klinik Bulgular Yaşa, etyolojiye, diyete, susuzluk duyusu ve önhipofiz fonksiyonlarının korunmuş olmasına göre değişir. Konjenital olanlarda belirtiler genellikle ilk birkaç hafta içinde ortaya çıkar. Anne sütü aldığı sürece belirtiler gecikir. Genellikle ilk belirti açıklanamayan ateşdir. Kusma, kabızlık ve dehidratasyon görülür. Gelişme bozulur, huzursuzluk gözlenir. Daha büyük çocuklarda poliüri ve polidipsi ilk ve önemli bulgulardır.
Daha önce tuvalet kontrolu başlamış olan bir çocukta noktüri ve enürezis önemlidir. Çocuklar aşırı protein ve tuzlu yemekten kaçınırlar. Büyüme geriliği gözlenir. Poliüri mesane distansiyonu ve hidronefroza yol açabilir.
Dİ ile birlikte baş ağrısı ve görme alanı defektleri, optik atrofi, strabismus ve nistagmus var ise akla intrakraniyal lezyonlar gelmelidir. Diğer hipofiz hormonlarının eksikliklerine ait bulgular da bulunabilir.
Teşhis İyi bir hikaye ve fizik muayene, İdrarda dansite, sodyum, ozmolalite, Serum elektrolitleri, plazma ozmolalitesi, Plazma AVP düzeyi, 24 saatlik idrar miktarı:2000ml/m 2 üstü poliüri Su kısıtlama testi, Desmopressin testi
ADH salınımındaki sorunları tanımlamak için Serum Na: Yükselir İdrar Na: Normal veya azalmış. Serum osmolalite: Yükselir İdrar osmolalite: Düşüktür Serum ADH düzeyi düşük. Sıvı kısıtlama testinde serum osmolalitesi yükselirken idrar konsantrasyonu sağlanamaz.
Hastanın, - serum sodyumu > 145 mmol/l, - idrar sodyumu < 20 mmol/l, - plazma ozmolalitesi > 300 mosm/kg H2O, - idrar ozmolalitesi < 300 mosm/kg H2O, ise Dİ var demektir. Osmolalite:Böbreklerin konsantrasyon yetisinin ölçülmesinde kullanılan bir yöntemdir. Kg sudaki partikül sayısının ölçülmesi osmolalite (partikül/kg H2O); litre solusyondaki partikül sayısının ölçülmesi osmolarite (partikül/l solusyon) olarak ifade edilir. Osmol (Osm) veya miliosmol (mosm) cinsinden ifade edilir.
Desmopressin (DDAVP- AVP analoğu) testi yapılır. Cevap varsa santral Dİ, yoksa nefrojenik Dİ söz konusu demektir. Nefrojenik Dİ da serum AVP düzeyi çok yüksektir. Etyolojiye yönelik hipofiz, hipotalamus MR, BT, hipofiz hormonları vs de bakılmalıdır. Bazal plazma AVP 2pg/ml üstündeyse NDİ düşün
Susuzluk testi Psikojenik poliidipsi ve Dİ ayrımında kullanılır. Süt çocuklarında 6-8 saat, büyük çocuklarda susuzluk 12-16 saat sürdürülür ve %5 tartı kaybı amaçlanır Test sabahı saat 08.00 dan sonra hasta beslenmez Sabah 8 de çocuk tartılır, serum Na ve osmolalite ölçümü için kan alınır, idrar örneğinden osmolalite ve dansite bakılır
6-8 saatlik sürecek susuzluk başlatılır Bir saat aralarla (küçük çocuklarda yapılabildiği kadar) idrar toplanır. Volüm,osmolalite ve dansite bakılır. 6-8 saat sonunda çocuk tartılır ve serum Na ve osmolalitesi tekrarlanır. Hasta küçükse 2 saatte bir tartılmalıdır. Ağırlık %5 den fazla kaybolursa test durdurulur. İdrar konsantrasyonunun artmaması ve plazma değerinin >300 mosm/kg olması Dİ dir
Ayırıcı tanı Psikolojik polidipsi, Organik polidipsi (hipotalamik hast), Medüller kistik hastalık, İlaçlar (Lityum, diüretikler), Ozmotik diürez (DM), Hiperkalsemi, hipokalemi, Postobstrüktif diürezis (pyelonefrit, renal tübüler asidoz, orak hücre hastalığı), Hipertiroidizm.
Tedavi Amaç, noktüri olmaksızın normal sosyal yaşantıya fırsat veren, normal günlük idrar çıkışıyla giden normal su dengesinin sağlanması. Desmopressin (Minirin) (Ampul, Nazal solusyon, Nazal sprey) ADH eksikliğinde: Vazopressin: 2.5-10 U/doz, im veya sc, günde 2-4 defa serum ve idrar osmolaritesine göre. Desmopressin (DDAVP): 0.05-0.4 mg/gün, 2 doza bölerek, po; 5-40 µgr/gün intranasal, 2 doza bölerek.
Nefrojenik Diabetes İnsipidus ADH ye periferik cevapsızlık vardır. Sporadik, ailevi, X e bağlı resessif vakalar görülebilir. Hastaların V2 reseptörlerinin fonksiyonlarında eksiklik vardır. Vazopressine böbrek cevabı için, reseptörün bağlanması, G proteini- reseptör bileşiminin aktivasyonu, su kanalları oluşumu ve fonksiyonu gereklidir. İlgili gen X kromozomunun uzun kolunun distal kısmında q28 bölgesinde bulunmaktadır
ADH nın su dengesi üzerindeki etkisi reseptörlerden biri olan V2 aracılığıyla olur. Ancak V2 reseptörünün böbrek dışında da bulunduğu, pıhtılaşma faktörlerinin salgılanması, plazma renin aktivitesinin artırılması ve vazodilatasyonda rol oynadığı gösterilmiştir. ADH nın böbrek korteksinde toplayıcı kanalların bazolateral membranında bulunan V2 ye bağlanmasıyla G proteini ve adenil siklaz aktive olur, c-amp yapımı artar ve protein kinaz aktifleşir. Veziküller içinde bulunan AQP2 molekülü harekete geçer ve bu protein kortikal tübül hücrelerinin apikal yüzeyine yapışarak su kanalı ouşturur, su bu kanaldan içeri geçer.
Böbreklerin ADH a yanıtı, ADH nın V2 reseptörüne bağlanması, G proteinine bağlı reseptör mekanizmalarının aktivasyonu, su kanallarının yapı ve işlevine bağlıdır. Yüksek ADH düzeyine karşın böbreklerin ADH ya yanıt verme yeteneğinin kaybolması renal Dİ ye yol açar. Genetik ve akkiz nedenlerle ortaya çıkar. Demoklosiklin,lityum,kalsiyum yüksekliği, potasyum düşüklüğü gibi durumlarda c-amp oluşumu, AQO2 sentezi bozulur
Nefrojenik diabetes insipidus (NDİ) hastaların distal nefronunda arginin vazopresin direnci nedeniyle bol miktarda ve dilue idrar çıkarmasıdır. Nefrojenik Dİ orta formu genellikle sıvı kayıplarını alımı artırarak kompanse edebilirler. Bununla birlikte şiddetli vakalarda belirgin dehidratasyon, nörolojik semptomlar ve ensefalopati gelişebilir.
Yetişkin NDİ vakalarında poliüri oluşturan akkiz nedenler arasında Lityum (Li) tedavisi, hiperkalsemi ve daha az görülen tübüler fonksiyonları bozabilen Sjogren gibi sendromlardır. Herediter NDİ çoğunlukla X-bağımlı geçer ve klinisyenlerin yeni doğanları erken tanı ve tedavisi önemlidir çünkü tedavi ile hastalar yetişkin yaşlara ulaştırabilir. Ayrıca kadınlar genellikle taşıyıcı olup gebelik veya diğer stresler araya girinceye kadar semptomsuz veya hafif semptomlarla seyredebilir.
Etyoloji A.Konjenital -X e bağlı (V2 reseptör gen mutasyonu),%90 vaka -Otozomal resesif (AQP2 gen mutasyonu), B. Kazanılmış. -Kronik böbrek hast (Polikistik böbrek hast,kby -Fanconi send, renal tubuler asidoz, orak hücre anemi, amiloidoz -Elektrolit bozukukları (hiperkalsemi, hipokalemi), -Orak hücre anemisi, -İlaçlar (lityum, demeklosiklin, amfoterisin B, kolşisin, ifosfamid, vinblastin, difenilhidantoin, metisilin, rifampin, furosemid, aminoglikozid -Ozmotik diürezis, -Primer polidipsi, -Diyet (kronik az proteinli, az tuzlu)
Klinik Bulguları Klinik bulguları santral Dİ e benzer Erkek infantlarda hayatın ilk haftasında kabızlık, aralıklı ateş, huzursuzluk, polidipsi ve kilo alamama gözlenir. Kusma, kabızlık, dehidratasyon, beslenme bozukluğu, ateş, tekrarlayan hipernatremik dehidratasyona bağlı konvülizyonlar, kalıcı beyin hasarına bağlı mental retardasyon gelişebilir. Çocukluk döneminde asemptomatik mesane distansiyonu gelişebilir. Fazla idrar yapma sonucu hidronefroz, hidroüreter oluşur İleri yaşlarda poliüri, polidipsi en sık gözlenen bulgulardır. Öğrenme güçlükleri olabilir.
Tanı Dİ tanısı almış bir hastada su kısıtlama testinden sonra yapılan desmopressin testine cevap alınamaması hastada nefrojenik Dİ olduğunu doğrular.
Rastgele idrar örneğinde idrar ozmolalitesi ve ve dansitesi daha az güvenilirdir DDAVP testi:bebeklere 5 ug,1 yaş üzerinde 10ug DDAVP nazal yolla verilir, DDAVP sonrası idrar hacminin azalmaması, idrar ozmolalitesinin 200 mosm/kg üzerine çıkmaması NDİ tanısına götürür
Psikojenik polidipsi: Psikojenik polidipsi fizyolojik uyaran olmadan çok fazla su içmeyle karakterize, seyrek görülen klinik bir durumdur. Bu hastalarda aşırı sıvı alımı hiponatremiye neden olmaksızın iyi tolere edilmektedir. Psikojenik polidipsinin tanısında en önemli test su kısıtlama testidir.
Polidipsi ve poliüri vücutta su düzenlenmesinin hücresel kontrolünün bozulması veya susama düzeninin bozukluğu nedeniyle aşırı su alımına bağlı olarak ortaya çıkabilir. Kişinin günlük sıvı alımını fiziksel aktivite, çevre ısısı, sosyal etkileşimler, besin alımı ve alışkanlıklar gibi birçok neden etkileyebilir. Sıvı kaybına veya vücut sıvılarının hipertonisitesine bağlı gelişmeyen aşırı su alımı primer polidipsi olarak tanımlanır.
Sıvı alımının çok aşırı olduğu veya böbrekler tarafından yetersiz atıldığı koşullarda, tehlikeli düzeylerdeki aşırı hidrasyon ağır hiponatremi, su zehirlenmesi, konvülsiyon ve bazen ölümle sonuçlanabilir Polidipsi yakınmasıyla incelenen çocukların büyük bölümünde organik hastalık saptanmamaktadır.
Psikojenik polidipsi tedavisinde amaç su içme davranışının değiştirilmesidir. Plazma osmolalitesinin düşürülmesi susamayı azaltmadığı için; ayrıca su zehirlenmesi ve ağır hiponatremi riski yaratması nedeniyle desmopressin tedavisi kontrendikedir. Yanlış tedavi uygulandığında hayatî komplikasyonlara neden olabilen bu hastalık, psikojenik destek ve sıvı alımının kontrolüyle kolaylıkla tedavi edilebilmektedir. Çocuk psikiyatrisi tarafından izleme alınmalıdır
Uygunsuz AVP Salgılanması Sendromu Arka hipofizden uygunsuz AVP salgılanması söz konusudur. Bu muhtemelen baroreseptörlerden gelen inhibitör uyarımların kaybolmasına bağlıdır. Bu nedenle bir çok lezyon bu yolu etkileyerek inhibitör girişleri azaltır ve nörohipofizden aşırı AVP salınmasına neden olur.
Etyoloji 1.Santral sinir sistemi bozuklukları -Menenjit, -Ensefalit, -Apse, -Travma, -Hipoksik -iskemik durum, -Tümör, -Guillain Barre Sendromu, -Ventrikülo- atriyal şant obstrüksiyonu, -Akut intermittan porfiriya, -Sinüs trombozu, -Kanama (İntraserebral, subaraknoid).
2. Solunum sistemi hastalığı, Pnömoni (bakteriyel, viral, aspergilloz, tbc) Pozitif basınçlı ventilasyon, Pnömotoraks, atelektazi, astma, kistik fibrozis, 3. Malignansiler, Timoma, Lenfoma, Ewing sarkomu, Duedonum, Pankreas, Üreter, Prostat, Mesane ve Bronkojenik karsinomlar, 4. İlaçlar, vinkristin, 5. Miksödem, 6. İdiopatik.
AVP nin aşırı salgılanması, övolemik hiponatremiye yol açar. Bu da anormal susamaya yol açarak aşırı su alınmasına, vücutta suyun birikmesine ve dilüsyonel hiponatremiye neden olur. Neticede, serum Na' u düşmüştür. idrar dansitesi ve ozmolalitesi artmıştır.
Esas bulgular SSS ve nöromusküler sistem ile ilgilidir. Anoreksi, apati, konfüzyon, baş ağrısı, zayıflık, karın ve ekstremite adelelerinde kramplar, bulantı, kusma, karın şişliği ortaya çıkar Nörolojik olarak DTR de yavaşlama, patolojik refleksler, şiddetli vakalarda konvulsiyonlar ve koma görülür.
Tablo: Hiponatremi klinik bulgu ve belirtileri. Serum Na Klinik bulgu-belirtiler 130-135 meq/l Bulgu yok 125-130 meq/l Kusma, iştahsızlık, baş ağrısı, disoryantasyon, abdominal kramplar 115-120 meq/l Ajitasyon, konfüzyon, hallüsinasyonlar, mental yetersizlik, inkontinans < 115 meq/l Koma, konvülziyonlar, ekstansör plantar cevap, reflekslerde depresyon.
TANI -Plazma: Na düşük, hipoosmolalite (< 270 mosml/kg) -İdrar: Normal su ve tuz alımına karşın Na artmış >40mEq/L, seruma göre konsantre idrar İdrar osmolalitesi artmıştır. -Vasküler volüm: Normal veya artmış.
Tedavi Hafif vakalarda su kısıtlanır. Şiddetli hiponatremi varsa yavaşca % 3 lük NaCl verilir. Gelecekte vazopressin antagonistleri faydalı olabilir.
Oksitosin Supraoptik ve paraventriküler nükleuslardaki nöronlardan epizodik olarak salgılanır. Serum düzeyleri erkeklerde ve gebe olmayan kadınlarda düşüktür. Gebeliğin 14. haftasından itibaren fetal hipofizde ölçülebilir düzeylerdedir. Vajinal doğum esnasında serum düzeyleri en yüksek, sezeryanlarda ise düşüktür. Yarılanma süresi 17 dakikadır
Oksitosin reseptörleri meme dokusu myoepiteli, myometrium ve oviduktuslarda plazma membranına bağlı olarak bulunur. Oksitosin yokluğunda süt salgılanmaz. Aşırı salgılanması, yokluğu veya rezistan durumlar klinik olarak belirlenmemiştir. Klinikte oksitosin (Pitocin) doğumu stimule etmek için kullanılmaktıdır. Yan etkileri tonik uterus kasılmaları, kanama, kalpde aritmi, su retansiyonudur.